非酒精性脂肪性肝病防治指南（2024更新版）

非酒精性脂肪性肝病防治指南（2024更新版）一、定义与流行病学更新近年来，随着对疾病病因和发病机制认识的深入，原“非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）”已被国际肝病学会更名为代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD），本指南沿用国内临床通用名称，疾病分为两个进展阶段：①单纯性非酒精性脂肪肝（NAFL）：仅存在肝脂肪变性，无显著肝细胞炎症和纤维化；②非酒精性脂肪性肝炎（NASH，现更名代谢功能障碍相关脂肪性肝炎MASH）：肝脂肪变性合并肝细胞炎症坏死，伴或不伴肝纤维化，可进展为肝硬化、肝细胞癌（HCC）、肝衰竭。最新全国多中心横断面研究显示，2018-2022年我国成人NAFLD患病率已达29.2%，患者总规模约3.1亿，其中15%~20%为NASH，预计2030年我国NASH患者将超过5000万。NAFLD已超过乙型病毒性肝炎成为我国第一大慢性肝病。疾病进展风险分层数据证实：单纯性脂肪肝患者10年肝硬化发生率仅为0.5%~1%，而NASH患者10年肝硬化发生率可达15%~25%；NASH相关肝硬化患者肝细胞癌年发生率为2.4%~5.5%，肝移植术后10年生存率仅为50%左右。此外，NAFLD可使2型糖尿病发病风险升高2倍，心脑血管事件发病风险升高1.5倍，慢性肾病发病风险升高1.2倍，NAFLD患者全因死亡率较普通人群升高33%，心血管疾病和恶性肿瘤为主要死亡原因，其次为肝病相关死亡。二、诊断与分层评估1.筛查人群建议以下高危人群每年筛查NAFLD：①体重超重（BMI≥24kg/m²）或肥胖（BMI≥28kg/m²，中国成人标准），腰围增粗（男性≥90cm，女性≥85cm）；②中心型肥胖即使BMI正常的瘦型人群（我国10%~15%的NAFLD患者为BMI正常的瘦型NAFLD，肝纤维化进展风险更高）；③合并2型糖尿病、高血压、血脂异常、代谢综合征任一代谢异常者；④有NAFLD、肝癌家族史者；⑤长期久坐、高热量饮食等不良生活方式者。2.诊断标准2024版更新诊断标准为：①影像学或组织学存在明确肝脂肪变性证据；②无过量饮酒史，即男性每日酒精摄入量<30g，女性<15g；③排除其他可导致肝脂肪变性的病因：包括慢性乙型/丙型病毒性肝炎、自身免疫性肝病、药物性肝损伤、遗传代谢性肝病（Wilson病、α1-抗胰蛋白酶缺乏症）、全胃肠外营养、库欣综合征等；④合并至少1项代谢功能障碍危险因素：中心型肥胖、胰岛素抵抗、空腹血糖≥5.6mmol/L或确诊2型糖尿病、甘油三酯≥1.7mmol/L、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）男性<1.0mmol/L/女性<1.3mmol/L、高血压≥130/85mmHg或确诊高血压。符合以上四条即可确诊NAFLD。常用诊断方法：肝脏超声为首选筛查方法，对中度以上肝脂肪变性诊断灵敏度达85%~90%，价格低廉易推广。瞬时弹性成像（FibroScan）同时检测受控衰减参数（CAP）和肝脏硬度值（LSM），对肝脂肪变性诊断灵敏度优于超声，同时可无创评估肝纤维化程度，推荐作为高危人群的首选筛查评估方法。血清生化检查中，30%~50%的NAFLD患者转氨酶持续正常，因此不能以ALT正常排除NAFLD诊断。3.分层评估确诊NAFLD后需进行疾病分层，明确NASH和肝纤维化程度，指导治疗方案制定。肝活组织检查是诊断NASH和评估肝纤维化的金标准，推荐用于无创检查提示高概率进展性肝纤维化、需要与其他肝病鉴别、病因不明确的患者，不推荐作为常规筛查项目。无创分层评估流程如下：（1）血清学模型：首选FIB-4指数和APRI指数，FIB-4计算公式为：FIB-4=（年龄×AST）/（血小板计数×√ALT），FIB-4<1.3提示低概率进展性肝纤维化，阴性预测值达90%，可避免不必要的肝活检；FIB-41.3~2.67提示中概率进展性肝纤维化；FIB-4>2.67提示高概率进展性肝纤维化，阳性预测值达80%以上。APRI计算公式为：APRI=（AST/参考值上限×100）/血小板计数（×10^9/L），APRI<0.5提示低概率进展性纤维化，APRI>1.5提示高概率进展性纤维化。（2）影像学评估：瞬时弹性成像检测肝脏硬度值（LSM），LSM<8kPa提示无/轻度纤维化，LSM8~12kPa提示中度纤维化，LSM>12kPa提示进展性纤维化，LSM>17kPa提示肝硬化。对于无创评估提示中高概率进展性纤维化的患者，建议进一步行肝活检明确诊断，指导治疗。（3）肝细胞癌风险分层：对于合并肝硬化的NAFLD患者，需每年2次筛查肝细胞癌，方法为血清甲胎蛋白（AFP）联合肝脏超声检查，必要时行增强CT或磁共振检查。三、生活方式干预（一线基础治疗）NAFLD的防治核心是纠正不良生活方式，逆转肝脂肪变性，改善NASH和纤维化，降低肝硬化、肝细胞癌和心脑血管事件的发生风险，改善长期预后。生活方式干预是所有NAFLD患者的一线基础治疗，贯穿疾病管理全程。1.体重管理大量循证医学证据证实，体重下降幅度与NAFLD组织学改善明确相关：体重下降3%~5%即可逆转肝脂肪变性，改善胰岛素抵抗；体重下降7%~10%可显著改善NASH的肝细胞炎症坏死，逆转轻中度肝纤维化；体重下降超过10%的NASH患者，约70%可获得NASH完全缓解和纤维化逆转。因此，对于超重肥胖的NAFLD患者，推荐减重目标为体重较基线下降至少5%，合并NASH伴肝纤维化的患者，减重目标为7%~10%。瘦型NAFLD患者推荐维持健康体重，重点减少内脏脂肪堆积，实现腰围控制达标。2.饮食干预推荐每日总热量限制，较基线摄入减少300~500kcal，逐步达到目标体重。推荐采用地中海饮食模式，宏量营养素配比推荐：碳水化合物占总热量50%~55%，增加全谷物、杂豆类、新鲜蔬果摄入，减少精制碳水、添加糖摄入，每日添加糖摄入不超过25g，禁止饮用含糖饮料；脂肪占总热量25%~30%，减少饱和脂肪、反式脂肪摄入，增加多不饱和脂肪（橄榄油、深海鱼、坚果）摄入；蛋白质占总热量15%~20%，保证每日充足优质蛋白摄入（1.2~1.5g/kg体重），推荐鸡蛋、瘦肉、鱼虾、豆制品等。不推荐完全素食，完全素食者可因蛋白质摄入不足、碳水化合物摄入过多加重肝脂肪变性。对于合并肥胖的NAFLD患者，可推荐间歇性能量限制（16:8轻断食模式），即每日8小时内进食，其余16小时禁食，该模式减重效果优于持续热量限制，耐受性良好，适合大多数患者。所有NAFLD患者推荐完全戒酒，即使少量饮酒也可加重肝脂肪变性和纤维化进展。3.运动干预推荐每周累计至少150分钟中等强度有氧运动，中等强度定义为运动时心率达到（170-年龄），可分5次进行，每次30分钟，如快走、慢跑、游泳、骑自行车等。也可选择每周累计75分钟高强度有氧运动，疗效相当。推荐联合阻抗训练，每周至少2次，锻炼全身主要肌群，可增加肌肉量，减少内脏脂肪，改善胰岛素抵抗，效果优于单纯有氧运动。日常需避免久坐，每静坐1小时起身活动3~5分钟，每日步数维持在7000~10000步。4.行为与心理干预所有患者需戒烟，避免二手烟暴露，吸烟可使NAFLD进展为NASH和肝硬化的风险升高2倍。保持规律作息，避免熬夜，每日睡眠时间维持在7~8小时，合并睡眠呼吸暂停综合征患者需积极干预，夜间长期低氧可显著加重肝损伤。NAFLD患者合并焦虑抑郁的比例达20%~30%，不良心理状态可降低生活方式依从性，加重疾病进展，因此需常规评估心理状态，必要时给予心理疏导和药物干预。四、药物治疗生活方式干预3~6个月无效，合并NASH伴显著肝纤维化（F≥2），以及合并代谢综合征、2型糖尿病的NAFLD患者，需启动药物治疗。1.针对代谢危险因素的基础用药（1）降糖药物：合并2型糖尿病的NAFLD患者，首选GLP-1受体激动剂（GLP-1RA），如司美格鲁肽、利拉鲁肽。循证研究证实，司美格鲁肽每周1.0mg治疗72周，可使59%的NASH患者获得组织学改善，33%患者实现纤维化逆转，且不加重肝损伤，推荐作为首选。GLP-1RA同时可显著减重，改善代谢危险因素，对于非糖尿病的肥胖NASH患者也可在医生评估后规范使用。SGLT2抑制剂（恩格列净、达格列净）可改善肝脂肪变性，降低肝硬度，减少心血管事件发生风险，推荐合并心血管疾病、慢性肾病的2型糖尿病NAFLD患者首选。二甲双胍可改善胰岛素抵抗，帮助减重，适合合并肥胖、胰岛素抵抗的NAFLD患者辅助治疗，但不能改善NASH肝组织学，因此不推荐作为NASH的特异性抗肝损伤药物。（2）调脂药物：合并高胆固醇血症的NAFLD患者，推荐使用他汀类药物，大量研究证实，NAFLD患者即使转氨酶轻度升高（<3倍正常值上限），他汀类药物安全性良好，不会加重肝损伤，还可降低心血管事件发生风险，无需调整剂量或停药。合并高甘油三酯血症的患者，推荐使用贝特类药物或高纯度鱼油制剂，控制甘油三酯水平。（3）降压药物：合并高血压的NAFLD患者，优先推荐ACEI或ARB类降压药，可改善胰岛素抵抗，不影响糖脂代谢，适合NAFLD患者长期使用。2.针对NASH的特异性新药2024年我国已批准奥贝胆酸（法尼酯X受体FXR激动剂）用于NASH伴进展性肝纤维化（F2-F3）患者的治疗，III期临床研究显示，奥贝胆酸治疗18个月，可使45%的NASH患者获得肝组织学改善，38%患者实现纤维化逆转，疗效明确。目前已有多个新药在国内完成III期临床，即将获批，包括PPARα/δ激动剂培美他尼、GLP-1/GIP双激动剂替尔泊肽，其中替尔泊肽III期临床研究显示，每周10mg治疗48周，NASH改善率达58%，纤维化逆转率达42%，疗效优于现有药物。特异性新药需由肝病科或消化科专科医生评估患者肝纤维化程度后使用，用药期间需定期监测肝功能和肝硬度变化。3.保肝抗炎药物对于转氨酶持续升高（超过3倍正常值上限）的NASH患者，可选用保肝抗炎药物辅助治疗，常用药物包括多烯磷脂酰胆碱、甘草酸制剂、水飞蓟素、双环醇等，可改善肝功能，减轻肝脏炎症，疗程推荐6~12个月，不推荐同时使用2种及以上保肝抗炎药物，避免增加肝脏负担。五、特殊人群管理1.儿童青少年NAFLD我国儿童青少年NAFLD患病率已达12.1%，成为儿童慢性肝病最常见的病因。儿童NAFLD首选生活方式干预，强调家庭共同参与，通过调整饮食、增加运动逐步减重，目标是体重每年下降5%~10%。不推荐18岁以下未成年人使用减重药物和减重手术，仅对于重度肥胖合并严重代谢并发症的患儿，可在多学科评估后谨慎考虑。药物仅推荐二甲双胍用于合并2型糖尿病、胰岛素抵抗的10岁以上患儿，GLP-1RA仅推荐用于12岁以上重度肥胖合并代谢异常的患儿。2.瘦型NAFLD我国NAFLD患者中约13%为BMI<24kg/m²的瘦型患者，这类患者多存在中心型肥胖、胰岛素抵抗，肝纤维化进展风险比肥胖型NAFLD高30%，管理核心是减少内脏脂肪，控制腰围达标，通过饮食运动增加肌肉量，改善胰岛素抵抗，合并代谢异常者尽早启动药物干预。3.合并慢性病毒性肝炎我国慢性乙型肝炎患者中合并NAFLD的比例达27.1%，慢性丙型肝炎患者中达30%以上，所有慢性病毒性肝炎患者都需常规筛查NAFLD，对于抗病毒治疗获得持续病毒学应答后仍有转氨酶升高的患者，需首先考虑NAFLD相关肝损伤，而非病毒耐药。管理核心是同时控制病毒血症和代谢危险因素，生活方式干预基础上，合并NASH肝纤维化者按NAFLD指南规范治疗。4.减重手术治疗对于BMI≥32.5kg/m²，经生活方式和药物治疗无效的NAFLD患者，或BMI≥27.5kg/m²合并至少1项严重代谢并发症（2型糖尿病、高血压、NASH伴进展性肝纤维化），可推荐减重手术治疗。研究显示，减重手术后5年，NASH缓解率达85%，肝纤维化改善率达62%，可显著降低肝硬化和肝细胞癌的发生风险，延长长期生存。减重手术需严格掌握适应症，术前多学科评估，术后长期随访管理营养和代谢状况。5.NASH相关肝硬化和肝细胞癌代偿期NASH肝硬化患者可继续使用NASH特异性药物治疗，改善纤维化，延缓失代偿发生；失代偿期肝硬化患者推荐优先进行肝移植评估，符合指征者行肝移植治疗。所有NASH肝硬化患者每6个月筛查一次肝细胞癌，确诊肝细胞癌后按照恶性肿瘤指南进行手术、介入、靶向等综合治疗。六、随访与一级预防1.随访管理NAFLD患者需长期规律随访，根据疾病分层确定随访间隔：①单纯性NAFL无肝纤维化：每年随访1次，检查项目包括肝功能、血糖、血脂、肝脏超声；②NASH伴轻度肝纤维化（F0-F