乙型肝炎病毒母婴传播和其阻断

乙型肝炎病毒母婴传输及其阻断华西感染性疾病中心乙型肝炎病毒母婴传播和其阻断1/27乙型肝炎主要传染源和传输路径

传染源——主要为无症状慢性携带者（AsC，即HBsAg连续存在6个月以上、无肝病相关症状和体征、血清转氨酶正常慢性HBV感染者)和乙肝患者,其中因AsC数量大、分布广、活动如常人,为主要传染源。传输路径——有母婴传输、日常生活接触传输、胃肠道外传输、性接触传输等。我国40%～50%AsC来自母婴传输。乙型肝炎病毒母婴传播和其阻断2/27母婴传输相关统计学研究据预计美国每年约有1.9～2.2万婴儿生于母亲HBsAg阳性者。研究表明,HBsAg、HBeAg双阳性产妇分娩新生儿HBV感染率为80%～95%,有25%可能死于肝硬化和肝癌。AsC发生取决于HBV感染时间{宫内感染高达100%,新生儿期为90%,<2岁为75%～80%,3～5岁为35%～45%,6～14岁为25%,成人为3%(为免疫抑制病人)}。母婴传输在乙型肝炎流行中有十分主要地位。

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母婴传输方式（3种)产前传输产时传输产后传输乙型肝炎病毒母婴传播和其阻断4/27

产前传输（宫内感染)概念：新生儿出生时从其外周静脉采血测到HBV复制标志物存在,且连续阳性3个月以上,尽管一样采取主被动联合免疫,但近期无免疫效果。过去认为宫内传输发生率较低,仅为5%～15%近年来研究显示宫内感染率血清学诊疗为20%～34.67%,胎肝组织感染率达44.4%～61.25%宫内感染已引发高度关注乙型肝炎病毒母婴传播和其阻断5/27

引发宫内感染路径:血源性———早期研究显示宫内感染为先兆流产、早产等造成胎盘屏障破坏、胎盘裂隙形成,使胎盘血管破损,母血混入胎血而感染。细胞源性———最近有学者对HBsAg阳性母亲不一样孕期胎盘HBVDNA进行检测,发觉HBV感染从胎盘母面到胎儿血管呈渐下降趋势,绒毛毛细血管内皮细胞HBV感染与宫内感染相关,而且HBV在胎盘组织内感染有随孕期延长而增加趋势,从而证实存在HBV经胎盘各层细胞转运至胎儿血循环细胞转运传输。乙型肝炎病毒母婴传播和其阻断6/27宫内传输影响原因母亲孕期外周血HBsAg滴度、HBeAg阳性率及HBVDNA水平——以上指标越高,宫内感染机会越大。孕期——HBV经胎盘感染胎儿时间主要发生在孕中期之后到孕晚期（胎盘滋养层逐步变薄,使HBV更轻易突破胎盘屏障)——越靠近分娩期,感染HBV和母婴传输率越高。乙型肝炎病毒母婴传播和其阻断7/27产时传输概念:产时胎儿经过产道过程中吞咽含乙肝病毒母血、羊水和阴道分泌物等以及分娩过程中因子宫收缩使胎盘绒毛血管破裂,少许母血渗透胎儿血循环中而造成感染。产时传输是母婴传输最主要路径。

乙型肝炎病毒母婴传播和其阻断8/27产后传输即经过接触母亲唾液、母乳喂养和其它生活上亲密接触而传输。母乳在母婴传输中作用还有争议，主要有以下观点:1、HBeAg阳性母亲母乳中DNA含量较高,与其血清中DNA相关;2、初乳中HBVDNA较高,而24h后多数母乳未检测到HBV;3.联合免疫后是否母乳喂养对婴儿HBV感染发生并无显著差异。当前相关教授认为婴儿出生后只要接收免疫,不劝阻AsC母亲哺乳,但对于血清学标志物HBsAg、HBeAg及HBcAg阳性母亲喂奶需慎重考虑。乙型肝炎病毒母婴传播和其阻断9/27小结产时和产后传输被认为是母婴传输主要方式。——经固相放射免疫法对HBV感染母婴配对研究,发觉新生儿胃内容物HBsAg检测率为95%,乳汁为70%,脐血为50%,羊水为33%;用PCR法检测HBVDNA阳性率,脐血为42.9%,母乳为37.5%,母亲唾液为10.7%。所以婴儿分娩过程及产后与母亲亲密接触被认为是高危新生儿感染HBV主要方式,同时也表现在HBV感染有家族聚集性。乙型肝炎病毒母婴传播和其阻断10/27

慢性HBV携带孕妇是否能够

作为剖宫产指征?

既然产时感染是当前母婴传输主要路径,那么从理论上讲剖宫产可降低新生儿经过产道时吞入有传染性母亲分泌物和血液危险。但对剖宫产能否降低母婴传输免疫失败有不一样看法。当前并无确切证据表明剖宫产能深入降低免疫阻断失败率,所以慢性HBV携带孕妇尚不能作为剖宫产指征。

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母婴传输阻断

广泛宣传向HBsAg阳性育龄妇女广泛宣传相关预防HBV母婴传输知识,应将HBV血清学标志物检测列入产前常规检验项目。免疫阻断

当前预防乙肝母婴传输较有效办法是乙肝免疫球蛋白(HBIG)和乙肝疫苗联合免疫。乙型肝炎病毒母婴传播和其阻断12/27联合免疫优势仅使用乙肝疫苗进行免疫,因为抗-HBs产生需要一定时间,普通在完成3针免疫后1～2月才能产生足够保护性抗体,所以在婴儿半岁内,有一段免疫空白时间,增加了乙肝母婴传输机会,降低了保护率。乙肝免疫球蛋白系经乙肝疫苗免疫健康人后采集高效价血浆或血清分离提取制备高效价免疫球蛋白制剂,属被动抗体,它主要激活补体系统,在血液、细胞外液或粘膜表面与侵入体内病毒起中和作用,并能使感染细胞释放出HBV在进入未感染细胞之前被去除,从而预防和降低正常细胞感染及病毒在体内复制。乙型肝炎病毒母婴传播和其阻断13/27详细方案以下:(1)、对于HBsAg(+)、HBeAg(-)孕妇所生婴儿,应用乙肝疫苗预防,每次5μg,按0、第1月、第6月程序接种。(2)、对于HBsAg(+)、HBeAg(+)孕妇所生婴儿,应用联合主动被动免疫即HBIG+乙肝疫苗(HBIG生后或12h内给予,剂量100～200IU,乙肝疫苗24h内、在不一样部位给予,2周后再予HBIG100～200IU),保护率92%～95%;若单用乙肝疫苗,保护率仅为70%。乙型肝炎病毒母婴传播和其阻断14/27

母婴传输阻断失败原因10%～20%儿童阻断失败

阻断失败是指按照国际通用0、1、6个月方案全程接种乙肝疫苗或联合主动被动免疫,婴儿血清中抗HBs一直阴性或其滴度达不到保护水平(抗HBs<10IU/L)。母婴传输阻断失败原因为:1、宫内传输2、机体原因3.病毒变异乙型肝炎病毒母婴传播和其阻断15/27

1.宫内传输

应用乙肝疫苗和(或)HBIG可阻断产时、产后所致母婴传输,但对宫内传输则无能为力。研究证实其机制为免疫耐受——免疫耐受是机体免疫系统在接触某种抗原产生特异性免疫无应答状态,个体发育越早,免疫耐受诱导成功率越高。HBV宫内感染可造成特异性刺激时抗原提呈细胞和Th1.Th2型细胞因子反应均呈低下——Th1型细胞因子低下使机体不能去除病毒、Th2型细胞因子低下与机体对乙肝疫苗无应答、不能产生抗HBs相关。宫内传输是造成婴儿出生后乙肝疫苗接种失败主要原因。

乙型肝炎病毒母婴传播和其阻断16/272.机体原因乙肝疫苗应答表现为主要组织相容性复合体(MHC)依赖显性遗传,研究表明不一样地域无(低)应答者MHC表现型不相同,推测可能与这些MHC表现型机体抗原特异性Th细胞活性缺点相关。另外HIV、HCV、CMV等感染后,使机体免疫功效低下,对乙肝疫苗也可能呈无(低)应答。乙型肝炎病毒母婴传播和其阻断17/27

3.病毒变异

1990年意大利学者Carman首次报道使用乙肝疫苗后出现a决定簇变异逃逸变异株,S基因变异尤其是a决定簇变异引发广泛重视。已发觉多个变异位点,其中最常见是HBV第587位碱基鸟嘌呤(G)被腺嘌呤(A)代替,造成HBsAg第145位甘氨酸被精氨酸替换(位于a决定簇内)——这些变异均可使a决定簇二级或三级结构改变,成为免疫逃逸变异株以抵抗HBV疫苗。乙型肝炎病毒母婴传播和其阻断18/27a决定簇变异主要人群迄今为止,绝大多数报道a决定簇变异均来自HBV感染母亲并进行免疫学预防儿童,其机制可能为:(1)变异株为母亲体内少数株,经垂直传输给婴儿,经免疫选择成为婴儿体内优势株;(2)母亲体内并无这种变异株,在主动免疫、被动免疫压力下,野毒株在婴儿体内发生变异——这些免疫逃逸株不一样程度地改变HBsAg抗原性。S基因变异给乙肝疫苗研制提出新课题。乙型肝炎病毒母婴传播和其阻断19/27

深入降低免疫失败办法－1降低母亲HBV感染，加强婚前HBV标志物检验

性传输——对易感妇女,尤其是配偶HBsAg阳性妇女进行乙肝疫苗接种;孕期和哺乳期妇女并不是乙肝疫苗接种禁忌证——美国妇产科学院(ACOG)和免疫接种顾问委员会(ACIP)都推荐对高危(家庭中有HBV感染者)孕妇和乳母接种乙肝疫苗,以降低婴儿受感染危险。乙型肝炎病毒母婴传播和其阻断20/27深入降低免疫失败办法－2

降低母血中HBV含量当血清HBVDNA含量很高时,即使主、被动联合免疫也不能阻断其母婴传输。许多文章呼吁HBeAg阳性女性应采取避孕办法,待血中病毒含量降低或经治疗后病毒滴度显著下降或HBeAg阴转后再考虑妊娠，这种想法经常难以实现。因为首先慢性携带者HBV复制相对稳定,e抗原自然转换率很低;另首先,现有治疗办法效果并不如人意。（IFNa治疗——费用昂贵,对有转氨酶升高患者HBeAg转换率也只有30%～40%,对转氨酶正常亚洲患者HBeAg转换率更低。拉米夫定——停药后快速反跳)乙型肝炎病毒母婴传播和其阻断21/27新阻断方法之展望——1

朱启等对HBeAg阳性孕妇于妊娠28周开始每4周肌注HBIG200～400IU,研究证实可降低新生儿宫内感染,宫内感染率可下降8%～10%,推测可能与降低母体外周血中HBVDNA滴度相关,而孕妇无不良反应

但该方法还需进行大样本、多中心研究。乙型肝炎病毒母婴传播和其阻断22/27新阻断方法之展望——2有报道HBsAg阳性孕妇自妊娠20周起屡次注射HBIG,新生儿出生时HBsAb阳性率高达91.42%。所以,有些人认为对于乙肝五项检测结果中双阳孕妇,应及早加强被动免疫,应从孕20周即开始每个月注射HBIG200IU,降低孕妇HBsAg滴度,降低传染性,同时使胎儿及早取得被动免疫,增加抗感染能力,可更有效阻断乙肝病毒母婴传输。乙型肝炎病毒母婴传播和其阻断23/27新阻断方法之展望——3在改进乙肝疫苗方面,主要集中在研制结合前S2蛋白乙肝疫苗和HB/DNA疫苗。HB/DNA疫苗是由抗原基因和作为真核细胞表示载体质粒组成,接种后有宿主细胞表示蛋白质抗原,并与MHC结合引发细胞免疫和体液免疫,但因其连续表示、可能产生抗DNA抗体及可能与宿主细胞整合而致细胞转化,故其安全性值得顾虑。前S2蛋白位于HBsAg上游,其抗原性较HBsAg更强,结合前S2乙肝疫苗主要优点为早期抗体应答、能克服现用乙肝疫苗不能保护S基因变异株感染这一缺点,是一个有前景疫苗,但广泛使用尚需一定时间。乙型肝炎病毒母婴传播和其阻断24/27新阻断方法之展望——4国外有应用拉米夫定治疗孕妇乙型肝炎患者取得良好效果报道。多数临床小样本试验研究表明,拉米夫定能够降低宫内传输率,也有利于降低妊娠并发症。也