糖尿病疫苗临床防治应用指南

糖尿病疫苗临床防治应用指南本指南旨在规范已进入临床阶段及获批上市的糖尿病疫苗在临床防治中的应用，为各级医疗机构内分泌科、全科医学科、创面修复科医师提供循证参考，适用于18岁以上成人及高危儿童青少年的糖尿病防治，基于当前全球多中心临床研究数据及国内真实世界研究结果制定，每年更新一次。1术语定义与适用范围1.1术语定义1.1.1预防性糖尿病疫苗：指用于糖尿病高危人群，通过诱导免疫耐受、抑制自身免疫对胰岛β细胞的破坏，降低糖尿病发病风险的疫苗类制剂。1.1.2治疗性糖尿病疫苗：指用于已经确诊的糖尿病患者，通过诱导机体产生针对性抗体或调节免疫功能，控制血糖、保护残余胰岛功能、防治糖尿病并发症的疫苗类制剂。1.1.3糖尿病足治疗性疫苗：指专用于糖尿病足溃疡，通过促进肉芽组织增生、加速创面愈合的疫苗类生物制剂。1.2适用范围本指南覆盖目前已完成Ⅱ/Ⅲ期临床研究及获批上市的糖尿病疫苗，包括1型糖尿病预防性/治疗性疫苗、2型糖尿病治疗性疫苗、糖尿病足溃疡治疗性疫苗三类，不适用于处于Ⅰ期临床研究的试验性疫苗。2不同类型糖尿病疫苗的循证医学证据2.11型糖尿病相关疫苗1型糖尿病是T细胞介导的自身免疫性疾病，全球发病率年增长3.9%，我国1型糖尿病年新增病例约1.3万例，其中70%发生在儿童青少年阶段，一级亲属患病者发病风险是普通人群的10~15倍，携带HLADR3/4-DQ2/8高危基因型者发病风险升高20倍以上。目前临床上应用最广泛的1型糖尿病疫苗为DiaPep277，是来源于人热休克蛋白60的24肽，可诱导免疫耐受，抑制效应T细胞对β细胞的攻击。2020年全球多中心Ⅲ期临床研究纳入1258例新发1型糖尿病患者（病程≤18个月，空腹C肽≥0.2nmol/L），结果显示：干预3年，DiaPep277治疗组残余β细胞功能保留（C肽曲线下面积较基线下降<30%）比例为45.2%，安慰剂组为28.7%，治疗组每日胰岛素用量平均减少0.12U/kg，HbA1c较对照组低0.4%，严重低血糖发生率降低21%，差异均有统计学意义（*P*<0.05）。国内研发的GAD-Ab抗原致敏树突状细胞（DC）治疗性疫苗，2022年发表的Ⅱ期临床研究纳入216例新发1型糖尿病患者，结果显示：干预12个月后，治疗组空腹C肽曲线下面积较基线下降17.8%，安慰剂组下降32.1%，治疗组胰岛素用量减少幅度较安慰剂组高22%，不良反应发生率仅4.6%，均为轻度输注反应，证实其安全性和有效性。对于1型糖尿病高危人群的预防性疫苗，目前口服胰岛素预防性疫苗已完成Ⅲ期临床，2018年《柳叶刀·糖尿病与内分泌学》发表的研究纳入523例携带高危基因型、一级亲属患病的10岁以下儿童，干预5年结果显示，口服胰岛素组1型糖尿病累计发病率为15.2%，安慰剂组为20.8%，发病率降低27%，其中HLADR3/4基因型儿童发病率降低35%，证实其明确预防效果。2.22型糖尿病相关治疗性疫苗我国2型糖尿病患病率为11.2%，现有治疗方案多数需要每日给药，患者长期依从性仅30%~40%，治疗性疫苗可通过多次基础接种诱导长期抗体应答，大幅提高患者依从性，尤其适用于用药依从性差的患者。目前进入临床应用阶段的2型糖尿病疫苗主要为GLP-1治疗性疫苗，GLP-1是葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽，可抑制胰高血糖素分泌、延缓胃排空、减轻体重，但是内源性GLP-1半衰期仅1~2分钟，需要持续给药，GLP-1治疗性疫苗可诱导机体产生抗GLP-1抗体，延长内源性GLP-1半衰期，发挥长期降糖作用。2021年国内完成的Ⅱ期临床研究纳入368例HbA1c7%~10%的2型糖尿病患者，结果显示：完成3剂接种后6个月，72.1%的患者HbA1c降低≥0.5%，41.3%的患者HbA1c降低≥1%，平均体重降低2.7kg，HOMA-IR降低18.6%，不良反应发生率仅4.9%，均为轻度局部红肿，证实其疗效和安全性。另外针对慢性炎症靶点的TNF-α治疗性疫苗，适用于肥胖型2型糖尿病患者，2023年发表的Ⅱ期研究结果显示，干预6个月后，BMI≥28kg/m²的患者HbA1c平均降低0.8%，HOMA-IR降低21%，显著优于安慰剂组的0.2%降低，差异有统计学意义（*P*<0.01）。2.3糖尿病足溃疡治疗性疫苗（Heberprot-P）Heberprot-P是古巴研发的重组人表皮生长因子（rhEGF）治疗性疫苗，是全球首个获批上市用于糖尿病足溃疡的疫苗类制剂，目前已在全球20余个国家获批，国内2019年完成Ⅲ期临床，2021年获批上市。国内Ⅲ期临床研究纳入312例Wagner2~4级糖尿病足溃疡患者，结果显示：规范清创基础上应用Heberprot-P治疗1个疗程后，溃疡完全愈合率为76.4%，对照组（常规换药）为34.5%，大截肢率降低42%，中位愈合时间缩短28天，对于Wagner3级溃疡患者，完全愈合率仍达到68.2%，显著高于对照组的21.7%。真实世界研究显示，Heberprot-P治疗后1年溃疡复发率为12.3%，低于常规治疗的24.6%，安全性良好，全身不良反应发生率不到1%。3临床适应症与禁忌症3.1适应症3.1.11型糖尿病预防性疫苗适应症：①一级或二级亲属确诊1型糖尿病，携带HLADR3/4-DQ2/8高危基因型的健康人群，年龄≥12个月；②谷氨酸脱羧酶抗体（GAD-Ab）、胰岛素自身抗体（IAA）至少一项阳性，糖耐量正常的人群（1型糖尿病前期）。3.1.21型糖尿病治疗性疫苗适应症：新发1型糖尿病，病程≤1年，空腹C肽≥0.2nmol/L，餐后2小时C肽≥0.4nmol/L，无反复酮症发作。3.1.32型糖尿病治疗性疫苗适应症：在饮食运动干预基础上，经二甲双胍单药或联合口服降糖药治疗，HbA1c仍为7.0%~10.0%，不愿意每日注射GLP-1受体激动剂或每日多次口服降糖药的2型糖尿病患者，尤其适用于肥胖型（BMI≥24kg/m²）2型糖尿病患者。3.1.4糖尿病足溃疡治疗性疫苗适应症：Wagner分级2~4级糖尿病足溃疡，踝肱指数（ABI）≥0.4，无严重全身感染，溃疡面积≤100cm²的患者。3.2禁忌症3.2.1绝对禁忌症：对疫苗任何成分（如佐剂、载体蛋白）过敏；急性感染性疾病发作期；糖尿病急性并发症（酮症酸中毒、高渗高血糖综合征、乳酸性酸中毒）；严重肝肾功能不全（谷丙转氨酶/谷草转氨酶>3倍正常上限，eGFR<30ml/min/1.73m²）；妊娠及哺乳期女性；恶性肿瘤活动期；未控制的活动性自身免疫性疾病（除1型糖尿病本身）。3.2.2相对禁忌症：年龄<12个月；eGFR30~60ml/min/1.73m²需要调整剂量；1型糖尿病病程>1年，空腹C肽<0.2nmol/L；糖尿病足溃疡面积>100cm²，ABI<0.4，合并全身脓毒血症。4临床接种方案与疗程4.11型糖尿病预防性疫苗4.1.1DiaPep277接种方案：对于1型糖尿病前期人群，初始接种为0、1、6个月各皮下注射1次，每次剂量1mg，注射部位为上臂外侧三角肌；之后每年加强接种1次，连续加强5年；对于高危健康儿童，从12月龄开始接种，方案同前。4.1.2口服胰岛素预防性疫苗：每周口服1次，每次剂量10mg，空腹服用，连续服用1年；之后每半年口服1次，连续服用4年，总干预周期为5年。4.2新发1型糖尿病治疗性DC疫苗静脉输注1次，输注剂量为1×10^7个DC细胞，输注时间不少于30分钟；干预后每6个月复查空腹及餐后2小时C肽，若C肽曲线下面积较基线下降超过20%，可加强输注1次，总输注次数不超过3次。4.32型糖尿病GLP-1治疗性疫苗接种方案为0、1、3个月各肌肉注射1次，每次剂量0.5mg，注射部位为上臂三角肌；完成基础接种后每6个月复查HbA1c，若HbA1c<7.0%，可延长加强接种间隔至12个月；若HbA1c≥7.0%，每6个月加强接种1次，维持抗体滴度。4.4糖尿病足溃疡Heberprot-P接种方案治疗前首先对溃疡创面进行规范清创，彻底清除坏死组织及异物，控制创面感染；将Heberprot-P注射于溃疡周边正常真皮层内，注射点间距约0.5cm，每次注射总剂量为0.1ml/cm溃疡面积，最大单次剂量不超过1ml；每周注射1次，连续注射6周为1个疗程；若1个疗程后溃疡未完全愈合，休息2周后可进行第2个疗程，总疗程不超过3次；注射后创面加压包扎2小时，避免药物渗出，24小时内避免沾水。5疗效监测与评估5.1监测频率与项目5.1.11型糖尿病高危人群接种预防性疫苗：每6个月检测1次空腹血糖、HbA1c、GAD-Ab、IAA、空腹C肽，每年进行1次口服葡萄糖耐量试验（OGTT），每2年检测1次甲状腺功能及自身抗体，排除其他自身免疫性疾病。5.1.2新发1型糖尿病接种治疗性疫苗：每3个月检测1次空腹C肽、餐后2小时C肽、HbA1c、每日胰岛素用量，每6个月检测1次肝肾功能、血脂。5.1.32型糖尿病接种治疗性疫苗：每1~2个月检测1次空腹血糖、餐后2小时血糖、HbA1c、体重，每6个月检测1次HOMA-IR、肝肾功能、血脂。5.1.4糖尿病足溃疡接种Heberprot-P：每周测量溃疡面积、深度，评估创面渗出及肉芽生长情况，每2周检测1次ABI、空腹血糖、HbA1c，治疗结束后每3个月随访1次，评估溃疡复发情况。5.2疗效评估标准5.2.1预防性疫苗：有效为随访5年未发生1型糖尿病，或发病时间较预期延缓≥3年；无效为随访5年内发生临床1型糖尿病。5.2.21型糖尿病治疗性疫苗：显效为随访1年，C肽曲线下面积较基线下降<10%，胰岛素用量减少≥20%，HbA1c<7.0%；有效为C肽曲线下面积下降10%~30%，胰岛素用量减少10%~20%，HbA1c7.0%~7.5%；无效为C肽曲线下面积下降>30%，胰岛素用量无减少甚至增加，HbA1c>7.5%。5.2.32型糖尿病治疗性疫苗：显效为完成基础接种后3个月，HbA1c降低≥1%，体重降低≥3kg；有效为HbA1c降低0.5%~0.9%，体重降低1~2.9kg；无效为HbA1c降低<0.5%，或无下降甚至升高，需要调整治疗方案。5.2.4糖尿病足溃疡治疗性疫苗：完全愈合为溃疡创面完全上皮化，无渗出，无窦道；部分愈合为溃疡面积缩小≥50%，深度变浅，渗出减少；无效为溃疡面积缩小<50%，或进展加深，感染加重，需要截肢。6不良反应处理与安全管理6.1常见不良反应及处理6.1.1局部不良反应：最常见，发生率约10%~15%，主要表现为接种部位红肿、疼痛、硬结，直径多<2cm，无需特殊处理，多数2~3天自行消退；直径>2cm的红肿硬结，可在接种后24小时内冷敷，每天3~4次，每次15分钟，48小时后改为热敷，一般1周内消退，极少出现局部坏死。6.1.2全身不良反应：轻度低热（体温<38.5℃）最常见，发生率<3%，多饮水、多休息即可，不需要药物退热；体温≥38.5℃，伴乏力、头痛等不适，可给予对乙酰氨基酚或布洛芬退热，24小时内体温可恢复正常；轻度恶心、乏力、肌肉酸痛发生率<1%，对症处理即可。6.1.3过敏反应：罕见，严重过敏反应发生率约0.01%，主要表现为全身皮疹、瘙痒、呼吸困难、过敏性休克；接种后要求常规留观30分钟，发生过敏反应立即停止接种，肌注1:1000肾上腺素0.3~0.5mg，开放静脉通路，给予糖皮质激素、抗组胺药物治疗，必要时气管插管。6.2特殊不良反应及处理6.2.1自身免疫反应激活：极个别1型糖尿病疫苗接种者会出现其他自身抗体滴度升高，如甲状腺过氧化物酶抗体、抗核抗体，若无症状、甲状腺功能正常，无需特殊处理，定期监测即可；若出现甲状腺功能异常，给予对症治疗，暂停后续加强接种。6.2.2低血糖：GLP-1疫苗诱发低血糖的发生率<1%，仅见于联合大剂量磺脲类或胰岛素治疗的患者，发生后立即给予葡萄糖纠正，后续调整联合用药剂量，减少磺脲类或胰岛素用量10%~20%，即可避免再次发生。6.2.3溃疡感染加重：Heberprot-P注射后溃疡感染加重发生率约2.3%，主要见于清创不彻底的患者，发生后立即取创面分泌物做细菌培养及药敏试验，给予敏感抗生素治疗，加强创面换药，感染控制后再决定是否进行后续治疗。6.3安全管理规范接种前详细询问过敏史、既往病史，严格评估禁忌症，对符合适应症者签署知情同意书；接种后要求留观30分钟，建立患者接种档案，记录疫苗批次、接种剂量、接种时间、不良反应发生情况；每年对接种患者进行随访，汇总安全性数据，及时上报不良反应事件。7特殊人群临床应用规范7.1儿童青少年人群年龄≥12个月的1型糖尿病高危儿童可接种预防性疫苗，剂量与成人相同，不良反应发生率与成人无差异，安全性良好；年龄<12个月的婴儿不建议接种，因免疫系统尚未发育完善，缺乏足够的安全性数据；新发1型糖尿病儿童青少年，符合适应症者可接种治疗性疫苗，疗效与成人相当，不影响生长发育。7.2老年人群年龄≥65岁的2型糖尿病患者，若肝肾功能正常，无严重急慢性并发症，可接种治疗性疫苗，剂量不需要调整；年龄≥80岁的衰弱老年患者，若HbA1c控制目标放宽至7.5%~8.5%，符合适应症也可接种，不良反应发生率与中青年无差异；老年糖尿病足患者，只要ABI≥0.4，无全身感染，可应用Heberprot-P，疗效与中青年相当，不增加截肢风险。7.3合并基础疾病人群合并高血压、血脂异常的2型糖尿病患者，血压、血脂控制达标后可接种，不影响疫苗疗效，也不增加不良反应；合并桥本甲状腺炎、甲状腺功能稳定的患者，可接种疫苗，定期监测甲状腺功能即可；合并恶性肿瘤术后稳定超过5年，无复发转移的患者，可接种；恶性肿瘤活动期、放化疗期间不建议接种；eGFR30~60ml/min/1.73m²的慢性肾脏病患者，可接种，剂量减半，密切监测肝肾功能。7.4妊娠哺乳期人群目前所有糖尿病疫苗均无妊娠哺乳期的安全性数据，因此所有妊娠哺乳期女性禁用糖尿病疫苗，若接种后发现妊娠，需要终止后续接种，密切监测血糖及胎儿发育。8临床联合用药与管理规范糖尿病疫苗不能替代现有降糖及基础治疗，临床应用中需遵循以下联合规范：1.血糖控制基础用药：1型糖尿病接种疫苗后，多数患者残余β细胞功能得到保护，胰岛素用量可减少10%~30%，需要根据血糖逐步调整，严禁随意停用胰岛素，避免诱发酮症酸中毒；2型糖尿病接种GLP-1疫苗后，若联合磺脲类药物，需要减少磺脲类剂量20%~30%，联合基础胰岛素者，空腹血糖