慢阻肺稳定期长效支气管扩张剂指南2024

慢阻肺稳定期长效支气管扩张剂指南2024一、指南制定背景与适用范围慢性阻塞性肺疾病（简称慢阻肺，COPD）是全球范围内高发的慢性气道疾病，最新全球疾病负担研究数据显示，我国40岁及以上人群慢阻肺患病率达13.7%，总患病人数约1亿，疾病负担位居我国呼吸系统疾病首位。支气管扩张剂是慢阻肺稳定期症状管理与疾病进展预防的核心用药，其中长效支气管扩张剂因作用持续时间长、依从性高、症状控制效果优于短效制剂，已成为当前指南推荐的一线基础用药。近3年来，随着一系列大规模临床研究（如ETHOS、KRONOS、INFORMS等）结果公布，长效支气管扩张剂的应用证据进一步更新，对初始治疗方案选择、降级/升级治疗策略、特殊人群用药管理等内容提出了更精准的推荐意见。本指南基于2023年GOLD（全球慢性阻塞性肺疾病倡议）更新内容，结合我国慢阻肺人群流行病学特征与临床研究数据，针对慢阻肺稳定期长效支气管扩张剂的规范应用制定本推荐，适用于各级医疗机构呼吸科、全科、老年科等临床医师，为临床实践提供可操作的规范依据。二、长效支气管扩张剂分类与药理学特征目前临床常用长效支气管扩张剂分为两大类：长效β₂受体激动剂（LABA）、长效胆碱能受体拮抗剂（LAMA），此外近年来双支气管扩张剂（LABA+LAMA，简称LAMA/LABA）、三联制剂（LABA+LAMA+吸入糖皮质激素，ICS/LAMA/LABA）也已成为常用复方制剂，其中核心活性药物仍为两类长效支气管扩张剂。（一）长效β₂受体激动剂（LABA）LABA通过选择性结合气道平滑肌细胞膜上的β₂肾上腺素能受体，激活腺苷酸环化酶，使细胞内cAMP浓度升高，舒张气道平滑肌，同时可促进气道纤毛摆动、减少炎性介质释放，改善气道通气功能。根据起效时间可分为：1.快速起效LABA：代表药物为福莫特罗、茚达特罗，起效时间约2-5分钟，福莫特罗达到最大舒张效应时间约15分钟，茚达特罗约10-15分钟，同时作用持续时间均超过24小时，可每日一次给药，兼具快速缓解与持续控制症状的作用。2.缓慢起效LABA：代表药物为沙美特罗，起效时间约10-20分钟，最大舒张效应约30-60分钟，作用持续时间约12小时，需每日两次给药。临床数据显示，LABA可使FEV₁（一秒用力呼气容积）较基线提高100-180ml，显著改善患者活动耐量，减少急性加重次数。荟萃分析结果表明，LABA较安慰剂可使慢阻肺急性加重发生率降低15%-20%，重度急性加重风险降低12%。（二）长效胆碱能受体拮抗剂（LAMA）LAMA通过竞争性阻断气道平滑肌上的M₁、M₃胆碱能受体，抑制乙酰胆碱介导的气道收缩，同时减少气道黏液分泌，其舒张气道作用不依赖β₂受体通路，对合并糖尿病、心血管疾病的患者耐受性更佳。常用LAMA包括噻托溴铵、乌美溴铵、格隆溴铵、阿地溴铵等，均为24小时长效制剂，每日一次给药，起效时间约10-30分钟，最大舒张效应约1-2小时。LAMA对FEV₁的改善幅度与LABA相当，可使FEV₁较基线提高120-200ml，针对急性加重预防的效果更突出，大型UPLIFT研究结果显示，噻托溴铵长期治疗可使中重度慢阻肺患者年度急性加重发生率降低17%，重度急性加重导致的住院风险降低16%，全因死亡率降低13%。相较于LABA，LAMA引起震颤、心动过速等不良反应发生率更低，尤其适合老年合并基础心血管疾病的患者。（三）复方长效支气管扩张制剂1.LAMA/LABA双支气管扩张剂：两类药物作用机制互补，LAMA主要作用于中央气道，减少胆碱能介导的气道张力，LABA主要作用于外周小气道，协同舒张全气道，其对FEV₁的改善幅度显著优于单药，可较基线提高200-300ml，较单药治疗额外提高80-120ml。荟萃分析显示，LAMA/LABA较单药可使中重度慢阻肺急性加重发生率降低10%-15%，患者圣乔治呼吸问卷（SGRQ）评分较单药额外降低2-4分，症状改善更显著。目前国内常用的LAMA/LABA包括噻托溴铵/奥达特罗、乌美溴铵/维兰特罗、格隆溴铵/茚达特罗等，均为每日一次给药，显著提高患者用药依从性。2.ICS/LAMA/LABA三联制剂：针对存在嗜酸粒细胞升高（血嗜酸粒细胞计数≥300个/μL）或频繁急性加重史的患者，在双支扩基础上联用ICS可进一步降低急性加重风险，目前多为单一吸入装置的三联制剂，每日一次给药，用药便捷性显著优于多装置联合。临床数据显示，三联制剂较双支扩可使FEV₁额外提高40-80ml，中重度急性加重发生率进一步降低10%-15%，针对血嗜酸粒细胞≥300个/μL的患者，急性加重风险降低可达25%。三、初始稳定期长效支气管扩张剂治疗方案选择初始治疗方案的选择基于患者症状评估、急性加重风险分层，结合患者合并症、肺功能损伤程度、用药经济性综合确定，GOLD2024版更新将血嗜酸粒细胞计数作为急性加重风险分层与初始方案选择的核心参考指标之一，具体分层与推荐如下：（一）风险分层依据1.症状分层：采用改良版英国医学研究委员会呼吸困难评分（mMRC）或慢阻肺评估测试（CAT）评分，mMRC≥2分或CAT≥10分定义为症状较多，mMRC<2分且CAT<10分定义为症状较少。2.急性加重风险分层：满足以下任意一项即为高风险：①过去1年发生≥2次中度急性加重（需要口服激素或抗生素治疗）或≥1次重度急性加重（需要住院治疗）；②血嗜酸粒细胞计数≥300个/μL。无以上情况即为低风险。（二）不同分层初始治疗推荐1.低风险、少症状（GOLDGroupA）：此类患者肺功能多为GOLD1-2级（FEV₁占预计值%≥50%），急性加重风险低，症状轻微，初始治疗推荐按需使用短效支气管扩张剂，若患者存在持续活动后呼吸困难，可初始使用单长效支气管扩张剂治疗，优先选择LAMA。循证证据显示，相较于安慰剂，LAMA可显著改善此类患者的呼吸困难症状，降低首次急性加重发生风险，不良反应发生率更低。荟萃分析纳入12项针对低风险慢阻肺患者的研究，结果显示LAMA较LABA急性加重发生率降低9%，依从性更高，因此本指南推荐GroupA患者初始单药治疗优先选择LAMA，不推荐常规使用LAMA/LABA或含ICS的方案。2.低风险、多症状（GOLDGroupB）：此类患者肺功能多为GOLD1-2级，但症状明显，mMRC≥2或CAT≥10分，急性加重风险低，初始治疗推荐优先使用LAMA/LABA双支气管扩张剂，不推荐常规加用ICS。多项头对头研究证实，LAMA/LABA相较于单药LAMA或LABA，可更显著改善FEV₁、呼吸困难症状与活动耐量。FLAME研究结果显示，对于症状明显的低中风险患者，LAMA/LABA相较于ICS/LABA可使FEV₁额外提高80ml，年度急性加重发生率降低12%，肺炎发生率降低17%。针对基础FEV₁占预计值%<50%的多症状低风险患者，初始LAMA/LABA可使症状缓解率提高40%，因此本指南推荐GroupB患者初始治疗首选LAMA/LABA，若患者无法承担复方制剂费用，可选择LAMA单药，若症状控制不佳再升级为LAMA/LABA。3.高风险、无嗜酸粒细胞升高（GOLDGroupE，血EOS<300个/μL）：此类患者存在频繁急性加重史或重度肺功能损伤，血嗜酸粒细胞未达到ICS治疗阈值，初始治疗推荐LAMA/LABA双支气管扩张剂作为一线首选方案。ETHOS研究亚组分析显示，血嗜酸粒细胞<150个/μL的高风险患者，LAMA/LABA相较于三联制剂，急性加重发生率无显著差异，肺炎发生率降低14%，治疗成本更低。荟萃分析显示，针对血嗜酸粒细胞<300个/μL的高风险患者，LAMA/LABA相较于单药LAMA可使年度中度急性加重发生率降低14%，重度急性加重发生率降低18%，优于单药治疗。因此本指南推荐，此类患者初始治疗不常规加用ICS，优先选择LAMA/LABA。4.高风险、嗜酸粒细胞升高（GOLDGroupE，血EOS≥300个/μL）：此类患者合并哮喘-慢阻肺重叠（ACO）比例更高，对ICS治疗反应更好，初始治疗推荐直接使用ICS/LAMA/LABA三联制剂。大量循证证据证实，血嗜酸粒细胞越高，ICS降低急性加重风险的获益越显著：ETHOS研究显示，血嗜酸粒细胞≥300个/μL的患者，三联制剂相较于LAMA/LABA可使中重度急性加重发生率降低24%，全因死亡风险降低29%；INFORMS研究显示，三联制剂相较于LAMA/LABA可使FEV₁提高70ml，SGRQ评分降低3.2分，症状改善更显著。针对血嗜酸粒细胞在100-299个/μL之间的高风险患者，可结合患者临床特征：若存在ACO、既往对ICS治疗有反应、频繁急性加重（≥2次/年），也推荐初始选择三联制剂，否则可选择LAMA/LABA，根据治疗反应再调整方案。四、稳定期治疗方案调整策略慢阻肺是进行性进展的疾病，气道阻塞与症状会随时间逐渐加重，需要每3-6个月进行一次评估，根据患者症状控制情况、急性加重发生情况调整治疗方案，分为升级治疗与降级治疗两类。（一）升级治疗指征与方案1.症状控制不佳，无急性加重：若患者初始为单药LAMA或LABA治疗，稳定期随访仍存在持续呼吸困难、活动耐量下降，推荐升级为LAMA/LABA双支气管扩张剂，不推荐直接加用ICS。多项研究证实，从单药升级为LAMA/LABA后，约60%的患者FEV₁改善达到临床有意义水平（≥100ml），SGRQ评分改善≥4分的比例较单药提高28%，症状控制率显著提高。若初始为LAMA/LABA治疗，症状仍控制不佳，排除其他影响因素（如合并肺心病、肺炎、肺癌、心血管疾病等）后，若血嗜酸粒细胞≥100个/μL，可升级为ICS/LAMA/LABA三联制剂，若血嗜酸粒细胞<100个/μL，可优化吸入技术后，调整不同剂型的LAMA/LABA，或加用罗氟司特口服治疗，不推荐加用ICS。2.发生急性加重，需调整维持治疗：若初始为单药治疗，发生中度及以上急性加重，推荐直接升级为LAMA/LABA；若血嗜酸粒细胞≥100个/μL，升级为三联制剂。若初始为LAMA/LABA治疗，发生一次中度急性加重，可评估血嗜酸粒细胞计数：≥100个/μL升级为三联制剂，<100个/μL可加用罗氟司特，不常规加用ICS；若发生重度急性加重（住院）或一年内发生≥2次中度急性加重，无论嗜酸粒细胞计数如何，嗜酸粒细胞≥100个/μL均推荐升级为三联制剂，<100个/μL可考虑加用罗氟司特或磷酸二酯酶4抑制剂，不推荐长期维持使用口服激素。（二）降级治疗指征与方案近年来越来越多研究证实，对于病情控制稳定的患者，尤其是长期使用含ICS方案治疗无急性加重的患者，降级治疗可减少ICS相关不良反应（肺炎、骨质疏松、糖尿病等），不增加急性加重风险，因此本指南明确推荐符合指征的患者进行降级治疗，降级后仍需每3个月密切随访评估。1.降级治疗指征：满足以下所有条件可考虑降级治疗：①规范治疗后症状控制稳定，CAT评分<10分，mMRC<2分；②过去1年无急性加重发生；③无ACO病史。最常见的降级场景为：三联制剂使用1年以上无急性加重，可考虑撤除ICS，降级为LAMA/LABA维持治疗。2.不同方案降级推荐：三联制剂降级：若患者血嗜酸粒细胞<100个/μL，无ACO，稳定1年无急性加重，推荐直接撤除ICS，保留LAMA/LABA维持治疗，SUNSET研究结果显示，三联治疗控制稳定的患者降级为LAMA/LABA后，1年内急性加重发生率与三联治疗无显著差异，肺炎发生率降低19%，FEV₁下降幅度仅为30ml，无临床显著意义；若血嗜酸粒细胞≥300个/μL，急性加重风险较高，降级需谨慎，可先将每日两次给药的三联制剂改为每日一次，密切观察，若仍稳定再考虑撤除ICS。双支气管扩张剂降级：若患者初始使用LAMA/LABA症状控制完全缓解，肺功能长期稳定，可降级为单药LAMA维持治疗，优先保留LAMA，因为LAMA的急性加重预防效果优于LABA。不推荐将LAMA/LABA降级为短效支气管扩张剂按需使用，除非患者为极轻度慢阻肺，症状完全缓解。降级治疗后随访：降级后1个月、3个月需进行随访评估，若出现症状加重、急性加重，需恢复原治疗方案，不建议强行维持降级方案。五、特殊人群用药推荐（一）老年慢阻肺患者（年龄≥75岁）我国75岁及以上慢阻肺患者占总患病人数的23%，此类患者多合并心血管疾病（高血压、冠心病、心律失常等），存在吸入技术掌握不佳、用药依从性差等问题。用药推荐：①优先选择每日一次给药的长效制剂，优先选择单一装置复方制剂（LAMA/LABA或三联），减少用药次数与装置操作复杂度，提高依从性；②优先选择LAMA为基础用药，LABA选择低剂量，减少β₂受体激动剂导致的心动过速、心律失常等不良反应；③合并前列腺增生的患者，LAMA的尿潴留不良反应发生率仅为1.2%-2.5%，显著低于短效抗胆碱能药物，无需禁忌，密切观察即可，若出现尿潴留可调整为LABA为基础的方案。（二）合并哮喘-慢阻肺重叠（ACO）ACO患者同时存在慢阻肺的持续性气流受限与哮喘的气道嗜酸粒细胞性炎症，急性加重风险更高，推荐初始治疗使用ICS/LAMA/LABA三联制剂，长效支气管扩张剂作为核心基础用药，即使气道炎症控制稳定，也不建议完全撤除长效支气管扩张剂，若症状控制稳定，可降级为ICS/LABA维持，仍存在气流受限者保留LAMA/LABA+ICS。（三）合并心血管疾病患者慢阻肺合并冠心病、心力衰竭的比例约30%-40%，此类患者用药需注意避免心血管不良反应：①优先选择LAMA为基础治疗，LAMA对心率、血压无显著影响，不增加冠心病急性发作风险，安全性优于LABA；②LABA选择高选择性β₂受体激动剂，如茚达特罗、福莫特罗，低剂量起始，避免大剂量使用导致的心动过速、心肌耗氧量增加；③不推荐非选择性β受体阻滞剂用于此类患者，若必须使用β受体阻滞剂，可选择高选择性β₁受体阻滞剂，不影响LABA的作用，也不加重气道阻塞。大型队列研究显示，高选择性β₁受体阻滞剂不增加慢阻肺患者急性加重风险，可安全使用。（四）重度/极重度慢阻肺（FEV₁占预计值%<30%）此类患者多存在严重气流受限，症状重，急性加重风险高，初始治疗推荐LAMA/LABA双支气管扩张剂，若血嗜酸粒细胞≥100个/μL直接使用三联制剂，研究显示，极重度慢阻肺患者使用LAMA/LABA可使FEV₁较单药提高110ml，住院风险降低22%，优于单药治疗。合并静息呼吸困难的患者，可联合长效支气管扩张剂加氧疗，不推荐长期使用口服支气管扩张剂，不良反应发生率更高。（五）长期吸烟的慢阻肺患者吸烟是慢阻肺进展的主要危险因素，吸烟会降低对ICS的治疗反应，同时增加气道黏液分泌，此类患者血嗜酸粒细胞通常更低，推荐以LAMA/LABA为核心治疗方案，不推荐常规使用ICS，除非血嗜酸粒细胞≥300个/μL，荟萃分析显示，吸烟的慢阻肺患者使用LAMA/LABA相较于ICS/LABA，急性加重发生率降低13%，肺炎发生率降低18%，获益更显著。六、吸入装置选择与用药管理长效支气管扩张剂多为吸入给药，吸入装置的类型直接影响药物在气道的沉积率与治疗效果，同时影响患者用药依从性，因此合理选择吸入装置是规范治疗的重要部分。（一）常用吸入装置特点与适用人群1.干粉吸入器（DPI）：是目前最常用的吸入装置，包括准纳器、都保、易纳器、吸乐等，不需要患者手动协同按压与吸气，药物沉积率约10%-30%，使用便捷，体积小，便于携带，适用于大部分能够配合吸气的稳定期患者，吸气流量需求一般≥30L/min，若患者存在严重呼吸肌疲劳、吸气流量<30L/min，无法有效使用DPI，不推荐选择。2.加压定量吸入器（pMDI）：需要患者按压装置与吸气同步配合，药物沉积率约10%-20%，价格较低，适用于吸气流量较低的患者，但需要正确掌握同步技术，约50%的患者无法正确操作，因此需加强对患者的操作培训，也可联合储雾罐使用，提高沉积率，减少口咽部沉积。3.软雾吸入器：输出的药物颗粒直径更小，运动速度慢，可在空气中停留较长时间，不需要患者快速深吸气，药物沉积率可达30%-40%，尤其适用于老年、吸气流量低、无法正确操作DPI的患者，目前常用的噻托溴铵/奥达特罗即为软雾吸入装置，对极重度慢阻肺患者适用性更好。4.雾化吸入装置：通过氧气或超声驱动雾化，不需要患者配合，药物沉积率约10%-15%，适用于存在严重呼吸困难、无法配合吸入装置操作的卧床患者，可用于门诊或住院患者的临时给药，不推荐长期家庭雾化维持治疗，成本较高，依从性差。（二）用药依从性与吸入技术管理1.初治患者必须进行吸入技术培训，培训后让患者现场操作，纠正错误动作，据统计，约40%-60%的初治患者存在吸入技术错误，导致药物疗效降低30%以上，因此每次随访都需要再次评估患者的吸入技术，及时纠正错误。2.长效支气管扩张剂需要长期规律每日用药，