胰淀素类似物在糖尿病与肥胖症中的研究进展总结2026

胰淀素类似物在糖尿病与肥胖症中的研究进展总结2026糖尿病和肥胖症是典型的慢性代谢性疾病

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1］

，在超重与肥胖症人群中糖尿病患病率分别为13.8%和20.1%

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2］

，呈现高患病率、高共患率的特点。因此，减重是糖尿病和肥胖症的重要治疗手段，其可以改善血糖、血压、血脂等心血管代谢危险因素，体重减轻达到基线体重的3%~7%可降低血糖，甚至达到糖尿病缓解，减重越多缓解率越高

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。近年来，基于肠道激素和胰高糖素（glucagon，GCG）等靶点研发的如胰高糖素样肽-1受体（glucagon-likepeptide1receptor，GLP-1R）激动剂和胰高糖素样肽-1（glucagon-likepeptide1，GLP-1）/GCG双受体激动剂等药物，成为糖尿病和肥胖症患者减重、降糖的理想选择。但GLP-1类药物在临床应用中存在胃肠道反应大、减重同时肌肉丢失

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及个体疗效差异等局限性。胰淀素作为胰岛β细胞分泌的另一种降糖激素，在降糖的同时可发挥减轻体重、调节脂肪代谢等作用。基于胰淀素的生理作用，胰淀素类似物应运而生，目前已有药物获批糖尿病适应证。本文总结了胰淀素生物学特征及胰淀素类似物的研发及在糖尿病或肥胖症中的研究进展。胰淀素生物学特征胰淀素又称胰岛淀粉样多肽，于1987年从糖尿病患者的胰腺淀粉样蛋白沉积中提取来并命名

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。主要由胰腺β细胞生成和分泌，由37个氨基酸组成，相对分子质量为3850，分子式为C54H95N19O19S2，与降钙素基因相关肽有约50%同源性，并且结构上与降钙素类似。正常加工成熟的胰淀素是可溶性的，没有细胞毒性，与胰岛素一起贮存于胰岛β细胞的分泌颗粒中，在葡萄糖刺激下，与胰岛素按1∶100的比例呈现高频脉冲式协同分泌，是机体内除胰岛素外的另一种降糖激素

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。而在2型糖尿病早期，胰淀素合成增加导致加工异常，形成不溶性的淀粉样蛋白沉积，诱发氧化应激致使胰腺β细胞损伤和功能障碍

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。生理状态下，胰淀素主要发挥以下作用

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：通过对胰岛α细胞直接和间接作用，抑制餐后胰高糖素分泌，阻止进食后肝糖原动员；延缓胃排空，抑制胰酶分泌，抑制营养物质的转运和吸收，从而降低餐后血糖峰值；调节胰岛素分泌；提高瘦素及胰岛素敏感性；通过激活中枢调节厌食和饱腹的神经元，抑制食欲，增加饱腹感，减少摄食量；在骨骼肌中，抑制胰岛素刺激的葡萄糖摄取和糖原合成，并增加脂肪分解和β-氧化。胰淀素的作用由胰淀素受体（activatingamylinreceptor，AMYR）介导。AMYR是由降钙素受体（calcitoninreceptor，CTR）与受体活性修饰蛋白（receptoractivity-modifyingprotein，RAMP）组成。根据结合的RAMP亚型不同（RAMP1~3），可形成3种受体亚型（AMYR1~3），各具独特的信号转导特性，其中胰淀素对AMYR1和AMYR3受体的亲和力最高

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。这些受体广泛分布于后海马区、孤束核、下丘脑等中枢神经系统及肺、肝、胃肠道等外周组织，共同调节食欲、胃动力和能量代谢

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。胰淀素类似物的开发及其在糖尿病与肥胖症中的临床研究基于胰淀素的重要代谢作用，相关药物开发成为医药研究关注的热点。由于胰淀素是一种天然无序蛋白，缺乏稳定的二级结构，受浓度、酸碱度等因素影响会产生聚集倾向，从而形成寡聚体中间体和淀粉样纤维

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。所以在胰淀素的改造重点在于：延长半衰期、提升生理pH下稳定性并降低纤维化倾向程度、保持受体活性。目前主要开发方向包括短效、长效和超长效胰淀素类似物，以及长效AMYR激动剂、双受体激动剂等（

表1

）

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13-37］

。按药代动力学改进顺序分类的药物1.短效胰淀素类似物：普兰林肽（Pramlintide）是首个获美国食品和药品监督管理局批准（2005年）用于治疗糖尿病的短效胰淀素类似物

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。其通过将人胰淀素的第25位丙氨酸、28位和29位丝氨酸替换为脯氨酸发挥作用，蛋白质一级结构改变之后，空间构象发生变化，充分保留胰淀素的生理作用，同时改变人胰淀素不可溶性及易于聚集的物理性质，避免淀粉样沉积，且不会诱导β细胞凋亡

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。一项为期52周在2型糖尿病患者中进行的临床试验显示，联合胰岛素治疗可显著改善糖化血红蛋白（glycatedhemoglobinA

1c，HbA

1c），并且每日餐前胰岛素使用量减少，同时还有减重效果

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。但由于普兰林肽半衰期短，需每日皮下注射3次，且需要在酸性pH条件下储存，与需要中性pH环境的胰岛素不同，须分开注射，加之存在恶心和呕吐等不良反应，从而患者依从性差，临床应用受限

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。2.长效胰淀素类似物：包括卡格林肽和Petrelintide。（1）卡格林肽（Cagrilintide，AM833）：卡格林肽是结构经大量修饰改造而形成的长效胰淀素类似物，与人胰淀素存在84%同源性氨基酸。除了在第25、28和29位进行与普兰林肽类似的脯氨酸替换外，其第14位的天冬酰胺替换为谷氨酸、第17位的缬氨酸替换为精氨酸、第37位的脯氨酸替换为酪氨酸。第37位的氨基酸替换伴随C末端的酰胺化，使卡格林肽具有降钙素类肽的结构特征，可同时激活CTR和AMYR

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。这样的结构修饰不仅可以防止胰淀素蛋白聚集产生细胞毒性，且作用效力并未发生改变。受长效GLP-1受体激动剂司美格鲁肽的启发，在卡格林肽的N-末端添加C20脂肪酸可促进药物与血清白蛋白的共价和非共价结合，降低药物肾脏清除率，延长药物半衰期

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。在临床前研究中，卡格林肽单药干预2周可使肥胖大鼠减重9.5%±0.7%，联合司美格鲁肽可减重达18.4%±0.7%。与司美格鲁肽单药干预组相比，卡格林肽干预组肥胖大鼠脂肪质量降低幅度更大，且肌肉流失率更低，这提示在大鼠中，卡格林肽具有独特的肌肉保护优势

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20-21］

。在2期临床试验中，每周1次卡格林肽呈剂量依赖性减重6%~10.8%，均优于安慰剂（3.0%），高剂量组略优于利拉鲁肽（9%），且安全性与利拉鲁肽相当，主要不良反应为胃肠道反应

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。（2）Petrelintide（ZP8396）：Petrelintide

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是另一种长效胰淀素类似物，在中性pH值下具有化学和物理稳定性，其第2位D和第7位K的内酰胺桥替代原本稳定性较低的二硫桥，同时引入24位和26位的甲基化，降低纤维化倾向，并允许与其他肽类共同配方，适合每周给药1次。在为期16周的多剂量递增试验中，接受高剂量Petrelintide治疗的受试者平均体重下降8.6%，而安慰剂组仅下降1.7%

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24］

。与卡格林肽、多个GLP-1R激动剂产品在不同临床试验中第16周时减重数据进行间接交叉比较，Petrelintide表现出同类最优的潜质。安全性方面，各剂量组均被认为安全且耐受性良好，胃肠道不良事件多为轻度，仅个别受试者因中度恶心、呕吐停药，其余未报告呕吐或仅有轻度腹泻，无因不良事件终止治疗情况。此外已启动了一项2b期随机剂量探索性肥胖和2型糖尿病+肥胖临床试验，将评估Petrelintide在更大人群中的疗效和安全性

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。除了单药疗法，Petrelintide可与GLP-1/GIP双受体激动剂联合使用以增强减重效果。此外，由于GLP-1类药物减重同时常伴有胃肠道不良反应，Petrelintide联合GLP-1类药物有望通过降低GLP-1类药物剂量减少胃肠道不良反应，改善患者治疗体验。3.超长效胰淀素类似物：MET-233i

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是一款超长效胰淀素类似物，其分子结构被脂肪酸修饰，半衰期长达19d，支持每月给药1次。在每周1.2mg给药5周后，减去安慰剂效应后的平均减重最高达8.4%，个别受试者减重达10.2%，减重效果呈剂量依赖性。在单次给药递增剂量临床试验中，给药4周后MET-233i仍能维持显著的减重效果，这与其超长药代动力学特性有关。在多次给药递增剂量临床试验中，胃肠道不良事件均为轻度、呈剂量依赖性，主要发生于给药的第1周内，尽管在5周内暴露量累积了3倍，药物耐受性仍能迅速建立。（二）基于协同效应的联合疗法药物CagriSema是卡格林肽与司美格鲁肽的固定剂量复方制剂。两者受体在大脑中表达模式相似，可协同发挥作用。在2型糖尿病的2期临床试验中，CagriSema组32周内平均减重15.6%，超半数患者减重≥15%，平均HbA

1c降低2.18%，89%达到HbA

1c目标，均优于司美格鲁肽单药治疗

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27］

。在为期68周的3期试验REDEFINE-1（非糖尿病超重或肥胖人群）中，CagriSema组平均减重22.7%，远高于安慰剂组的2.3%，并且CagriSema组中有40.4%（安慰剂组仅有0.9%）受试者减重达到或超过25%

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28］

。REDEFINE-2（2型糖尿病合并超重或肥胖人群）研究结果显示，CagriSema组受试者平均减重13.7%，同时伴有HbA

1c显著下降

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29］

。安全性方面，CagriSema总体不良事件发生率与司美格鲁肽相当，但部分胃肠道事件发生率更高。因卡格林肽需要在pH=4的条件下保存，而司美格鲁肽的最佳pH为7.4，因此复方制剂CagriSema的使用需要复杂的双腔注射笔

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28-29］

。三、AMYR激动剂（一）长效AMYR激动剂1.Eloralintide（LY3841136）：Eloralintide是一种皮下注射的选择性长效AMYR激动剂，存在C20脂肪酸修饰，可特异性结合并激活胰淀素受体，显著降低对CTR的结合力及激动活性。Eloralintide对AMY1R选择性高（激活强度比CTR高12倍，比AMY3R高11倍）；在大鼠中其对AMY1R与AMY3R的激活均强于CTR。在饮食诱导的肥胖大鼠中，每3天给药1次可剂量依赖性减重（最高12.3%），在摄食和脂肪含量下降相匹配的情况下，Eloralintide组瘦体重丢失较少，主要以降低脂肪含量为主

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30］

。多次给药递增剂量的Ⅰ期临床试验结果显示，在肥胖或超重患者中Eloralintide的PK特征呈剂量比例递增，半衰期适合每周1次皮下注射，减重效应呈剂量和时间依赖性，12周时减重最高达11%，并且耐受性良好。在药物不良反应方面，Eloralintide恶心、呕吐、腹泻等常见减重药不良反应发生率低于10%，远低于GLP-1类药物（不良反应发生率常>30%）

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31］

。肥胖或超重且伴至少一种体重相关合并症，且无糖尿病的2期临床试验数据显示，最高剂量组在治疗48周时可实现平均减重20.1%，效果呈剂量依赖性且总体耐受性良好

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。目前正在进行Eloralintide在肥胖及2型糖尿病患者中的3期临床试验

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，以及与替尔泊肽联合制剂的Ⅰ期临床试验

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34］

。2.AZD6234：AZD6234

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是一种新型长效选择性AMYR激动剂，优先激动AMY1和AMY3受体，每周1次皮下注射，对CTR活性低，可用于肠促胰素不耐受肥胖患者的替代治疗。在Ⅰ期剂量递增研究中，单次2.7mg给药后全球队列与日本人群队列分别减重1.7%和3.8%。为了扩大应用范围和疗效，目前正开展其与AZD9550（GLP-1/GCG双受体激动剂）联合治疗肥胖或超重的Ⅱb期临床试验，旨在通过三重机制协同增效，并降低胃肠道不良反应风险。（二）双受体激动剂Amycretin是一种新型单分子双受体激动剂（AMYR和GLP-1R），兼有CTR激活作用。临床前研究显示，饮食诱导肥胖大鼠连续给药21d后，总能量摄入减少47%，减重18%，且能量消耗未降低；胰岛素敏感性显著提高；肝脂肪变性改善

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。Amycretin有皮下注射和口服两种剂型，注射剂型在Ⅰb/Ⅱa期试验中，肥胖或超重受试者接受最高剂量（60mg/周）治疗36周实现了减重24.3%

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。口服剂型在Ⅰ期临床试验中，最高剂量组（100mg/d）治疗12周平均减重达13.1%。两种剂型主要不良事件均为轻中度胃肠道反应，多为可逆。目前该药已进入糖尿病和肥胖症Ⅱ期临床试验阶段

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。四、总结与展望糖尿病和肥胖症已成为全球性公共健康问题，降糖、减重药物一直以来都是医药研究领域重点。胰淀素作为胰岛β细胞产生的另一种降糖激素，已成为治疗糖尿病的新靶点。胰淀素类似物是基于胰淀素研发的药物。相较于GLP-1类药物，胰淀素类似物的差异化价值在于减重效果中脂肪占比高达91%（传统GLP-1药物仅60%~80%）、显著提升肌肉保留率、胃肠道耐受性更优，并通过增强饱腹感而非诱导食物厌恶实现更符合生理调节机制的体重控制，是GLP-1单靶点或多靶点疗法的完美互补。虽然当前胰淀素类药物研发焦点集中在糖尿病和肥胖症领域，但其治疗潜力远不止于此。有研究