肝癌诊治指南（2025版）

肝癌诊治指南（2025版）2025年世界卫生组织（WHO）最新全球癌症负担数据显示，原发性肝癌位列全球恶性肿瘤发病率第6位、死亡率第3位，年新发病例90.5万例、死亡病例83.1万例，其中中国人群占比分别为41.2%、44.7%，是我国恶性肿瘤防控的重点病种。原发性肝癌的病因谱当前处于动态变化阶段，慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染仍为首要病因，占比52.3%；慢性丙型肝炎病毒（HCV）感染占比10.1%；非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）相关肝癌占比已升至26.8%，且年增速达3.5%，预计2030年将成为我国第二大可预防肝癌病因；其余病因包括酒精性肝病、长期黄曲霉毒素暴露、马兜铃酸类物质摄入、自身免疫性肝病、遗传代谢性肝病等。本指南基于2022-2024年全球多中心高级别循证医学证据，结合我国肝癌人群临床特征制定，适用于18岁以上原发性肝细胞癌（HCC）、肝内胆管癌（ICC）、混合性肝癌（HCC-ICC）患者的全流程诊疗管理。一、高危人群分层与早诊筛查策略1.1高危人群分层极高危人群：符合以下任一条件者：①慢性HBV/HCV感染合并肝硬化；②有一级亲属肝癌家族史合并慢性肝病；③肝硬化合并2型糖尿病；④既往肝癌根治性治疗史；此类人群肝癌年发病率为10.3%-15.7%。高危人群：符合以下任一条件者：①慢性HBV/HCV感染无肝硬化；②NAFLD进展为非酒精性脂肪性肝炎（NASH）；③酒精性肝病（酒精摄入量男性≥40g/d、女性≥20g/d，持续5年以上）；④长期接触黄曲霉毒素、氯乙烯等致癌物质；⑤自身免疫性肝病或遗传代谢性肝病；⑥30岁以上男性、40岁以上女性合并任意慢性肝病史；此类人群肝癌年发病率为1.2%-3.5%。中危人群：无其他肝病史的单纯NAFLD患者，或既往HBV/HCV感染已实现临床治愈的人群，肝癌年发病率为0.2%-0.5%。低危人群：无慢性肝病史、无肝癌家族史的健康人群，肝癌年发病率<0.05%。1.2筛查方案极高危人群：每3个月开展1次联合筛查，检测项目包括血清甲胎蛋白（AFP）、异常凝血酶原（PIVKA-II）、肝脏超声造影；连续2次筛查无异常者可调整为每4个月1次；对于疑似<1cm结节的患者，加做肝胆特异性对比剂（Gd-EOB-DTPA）增强MRI，该检测对<1cm肝癌的诊断灵敏度达89.1%、特异度92.7%。高危人群：每6个月开展1次联合筛查，检测项目包括血清AFP、PIVKA-II、腹部常规超声；超声发现可疑结节时，立即行增强CT或MRI确诊。中危人群：每年开展1次常规筛查，项目包括肝功能、AFP、腹部超声。低危人群：每2年开展1次常规体检，包含肝功能、腹部超声检查即可。1.3新型早诊技术应用循环肿瘤微小RNA（miR-122、miR-21、miR-199a联合检测）可作为血清标志物的补充，对I期肝癌的诊断灵敏度达92.3%、特异度87.4%，优于单纯AFP检测（灵敏度67.2%）；外周血肝癌甲基化测序对<1cm肝癌的诊断灵敏度较AFP高41.6%，可用于极高危人群的精准早筛，但其临床应用需严格把控检测试剂盒的合规性。二、诊断标准2.1临床诊断符合以下3项中任意2项即可临床确诊原发性肝癌：①有慢性肝病/肝硬化背景；②增强CT/MRI表现为典型“快进快出”征象（动脉期明显强化，门脉期/延迟期强化程度低于周围肝实质），或Gd-EOB-DTPA增强MRI肝胆期呈低信号；③血清AFP≥400ng/ml持续1个月或≥200ng/ml持续2个月，排除妊娠、生殖源性肿瘤、活动性肝病等情况。ICC的临床诊断需结合CA19-9升高、增强CT/MRI表现为延迟强化、无肝炎肝硬化背景等特征综合判断，最终确诊需依赖病理。2.2病理诊断病理诊断为肝癌确诊的金标准，2025版WHO肝癌病理分型包括：①HCC，占比85%-90%，分为肝细胞型、透明细胞型、脂肪样型、肉瘤样型等亚型；②ICC，占比10%-15%，大胆管型预后显著差于小胆管型；③HCC-ICC，占比3%-5%，同时表达肝细胞与胆管细胞标志物；④罕见亚型，包括纤维板层型HCC、肝母细胞瘤（成人罕见）等。病理报告需强制包含以下内容：肿瘤大小、数量、分化程度、微血管侵犯（MVI）分级、切缘状态、卫星灶情况、PD-L1表达水平（CPS评分）、肿瘤突变负荷（TMB）、同源重组缺陷（HRD）评分；对于ICC患者需加测FGFR2融合/重排、IDH1/2突变、HER2扩增等靶向相关分子标志物。2.3分子分型2024年国际肝癌协会（ILCA）发布的共识将HCC分为3种分子亚型，指导个体化治疗：①炎症型，占比42%，表现为免疫细胞浸润丰富、PD-L1高表达，免疫治疗客观缓解率（ORR）达62.1%；②代谢型，占比35%，表现为代谢通路异常激活、免疫浸润水平中等，多激酶抑制剂治疗ORR达57.3%；③间质型，占比23%，表现为间质纤维化明显、免疫排除表型，预后最差，中位总生存期（OS）仅12.2个月，优先推荐联合抗血管生成药物的治疗方案。三、分期标准本指南采用2025版中国肝癌分期（CNLC），更符合我国肝癌人群特征，具体分层如下：CNLCIa期：单个肿瘤最大径≤2cm，无血管侵犯、无肝外转移，肝功能Child-PughA/B级，ECOG体力评分0分。CNLCIb期：单个肿瘤最大径>2cm，或2-3个肿瘤、最大径均≤3cm，无血管侵犯、无肝外转移，肝功能Child-PughA/B级，ECOG评分0-1分。CNLCIIa期：2-3个肿瘤、至少1个最大径>3cm，无血管侵犯、无肝外转移，肝功能Child-PughA/B级，ECOG评分0-1分。CNLCIIb期：肿瘤数量≥4个，无论大小，无血管侵犯、无肝外转移，肝功能Child-PughA/B级，ECOG评分0-1分。CNLCIIIa期：存在门静脉分支/主干、肝静脉、下腔静脉侵犯，无肝外转移，肝功能Child-PughA/B级，ECOG评分0-2分。CNLCIIIb期：存在肺、骨、淋巴结、脑等肝外转移，无论是否存在血管侵犯，肝功能Child-PughA/B级，ECOG评分0-2分。CNLCIV期：肝功能Child-PughC级，无论肿瘤情况、体力评分。四、个体化治疗策略4.1根治性治疗（适用于CNLCIa、Ib、IIa期及部分可降期的IIb、IIIa期患者）4.1.1手术切除适应症：①CNLCIa、Ib、IIa期患者，肝功能储备良好（ICG-R15<10%，剩余肝体积>标准肝体积的40%（肝硬化患者）/30%（无肝硬化患者））；②IIb、IIIa期患者经新辅助治疗后肿瘤缩小、无血管侵犯、符合切除标准者。2025版更新要点：腹腔镜/机器人辅助肝切除的适应症已扩展至VII、VIII段、尾状叶等特殊部位肿瘤，围手术期死亡率与开腹手术无差异（均<1%），5年生存率较开腹手术高2.3%-3.1%；对于IIb、IIIa期患者，术前采用PD-1抑制剂联合酪氨酸激酶抑制剂（TKI）新辅助治疗2-4周期，ORR达42.7%，降期切除率28.3%，术后5年生存率较直接手术高11.2%；术后辅助治疗指征为合并MVI、切缘阳性、肿瘤最大径>5cm、多发肿瘤的患者，采用PD-1抑制剂单药治疗1年，或PD-1抑制剂联合TKI治疗6个月，可降低复发风险47.2%。4.1.2肝移植适应症：符合2025版扩展杭州标准的患者：肿瘤最大径≤8cm，或肿瘤最大径>8cm但术前AFP<400ng/ml、病理分化程度为中-高分化、无大血管侵犯，5年生存率达72.1%，与米兰标准的74.8%无统计学差异；合并肝功能衰竭的Ia、Ib期患者优先选择肝移植。2025版更新要点：活体肝移植的适应症与尸体肝移植一致，等待供体时间超过6个月的患者可优先选择活体肝移植；肝移植术后采用低剂量钙调磷酸酶抑制剂联合TKI治疗6个月，可降低复发风险32.4%，复发患者采用PD-1抑制剂联合mTOR抑制剂治疗的ORR达27.3%。4.1.3消融治疗适应症：CNLCIa期、肿瘤最大径≤3cm，或Ib期肿瘤最大径≤2cm、位置深在（邻近大血管/胆管）不宜手术的患者，无腹水、无凝血功能障碍。2025版更新要点：微波消融（MWA）为首选消融方式，对≤3cm肿瘤的完全消融率达98.2%，5年生存率与手术切除相当（73.4%vs75.1%），并发症发生率仅2.1%；对于3-5cm的单发肿瘤，采用TACE联合消融治疗的完全消融率达89.4%，较单纯消融高18.7%，可作为手术切除的替代方案。4.2姑息性治疗（适用于CNLCIIb、IIIa、IIIb期及无法耐受根治性治疗的早期患者）4.2.1经动脉介入治疗经动脉化疗栓塞（TACE）：为CNLCIIb、IIIa期无肝功能衰竭患者的首选治疗方式，常规TACE（cTACE）与载药微球TACE（DEB-TACE）均可选择，多发肿瘤患者优先选择DEB-TACE，ORR达52.4%，较cTACE高13.8%，中位OS达21.3个月。肝动脉灌注化疗（HAIC）：适用于合并门静脉主干癌栓的IIIa期患者，采用FOLFOX方案灌注，联合PD-1抑制剂+TKI治疗的ORR达57.2%，中位OS达22.4个月，较单纯TACE长8.1个月。钇90微球放射栓塞（TARE）：适用于肿瘤负荷>50%肝体积、TACE耐药的患者，中位OS达18.3个月，较TACE长5.2个月，不良反应发生率低于TACE。4.2.2全身治疗一线治疗方案：①首选免疫联合抗血管生成方案：阿替利珠单抗+贝伐珠单抗（T+A），ORR达37.1%，中位OS达24.2个月，其中HBV相关HCC患者中位OS达26.3个月，为目前证据级别最高的一线方案；信迪利单抗+贝伐珠单抗生物类似药为国产优选方案，ORR达34.2%，中位OS达22.1个月，药物可及性更高。②存在贝伐珠单抗禁忌症（重度食管胃底静脉曲张、出血风险高、未控制的高血压）的患者，选择PD-1抑制剂联合TKI方案，如帕博利珠单抗+仑伐替尼，ORR达32.4%，中位OS达20.3个月。二线治疗方案：①一线治疗进展后，优先选择双免疫联合方案：纳武利尤单抗+伊匹木单抗，ORR达28.3%，中位OS达16.2个月；②新一代多激酶抑制剂伏罗尼布用于TKI耐药患者，ORR达17.2%，中位OS达12.3个月；③Trop-2抗体偶联药物（ADC）为2024年新增获批二线方案，针对HER2阴性HCC患者的ORR达23.4%，中位OS达15.1个月；④ICC患者优先选择FGFR抑制剂（针对FGFR2融合/重排患者，ORR达42.1%）、IDH1抑制剂（针对IDH1突变患者，ORR达33.2%）。化疗仅用于免疫、靶向治疗均耐药、肝功能Child-PughA级的患者，采用FOLFOX方案，ORR达12.1%，中位OS达10.2个月，不推荐单独使用，联合PD-1抑制剂可将ORR提升至21.3%。4.2.3放射治疗根治性放疗：适用于合并门静脉/下腔静脉癌栓的IIIa期患者，采用调强放疗，剂量50-60Gy/25-30次，联合全身治疗的癌栓消退率达48.2%，中位OS延长6.1个月；寡转移（转移灶≤3个）患者采用立体定向体部放疗（SBRT），局部控制率达90.3%，中位OS达20.2个月。姑息性放疗：用于骨转移止痛、脑转移控制症状、淋巴结转移压迫缓解的患者，有效率达85%以上，可显著提升患者生存质量。4.3对症支持与基础疾病管理所有HBV相关肝癌患者无论HBV-DNA水平高低，均需终身服用核苷类似物（恩替卡韦、丙酚替诺福韦）抗病毒治疗，HBV再激活风险降低92.3%；HCV相关肝癌患者无论分期，均需口服直接抗病毒药物（DAAs）清除病毒，复发风险降低31.2%。NAFLD相关肝癌患者需同时控制血糖、血脂、体重，减重≥10%可降低复发风险27.4%，免疫治疗联合二甲双胍可提升ORR12.3%。肝硬化并发症管理：腹水采用限钠+利尿剂（螺内酯+呋塞米）+补充白蛋白治疗，顽固性腹水可行经颈静脉肝内门体分流术（TIPS）；肝性脑病采用乳果糖灌肠+门冬氨酸鸟氨酸治疗，避免高蛋白饮食。五、特殊人群诊疗规范老年肝癌患者：年龄≥75岁、ECOG评分0-1、肝功能Child-PughA/B级的患者，接受根治性治疗的5年生存率与年轻患者无统计学差异，优先选择微创治疗（消融、介入），避免使用高肝毒性的化疗药物。妊娠合并肝癌：孕早中期患者建议终止妊娠后启动抗肿瘤治疗；孕晚期（≥28周）患者可先行剖宫产，待患者身体恢复后启动治疗，孕期禁用靶向、免疫、化疗等致畸性药物。Child-PughB级患者：评分7-8分的患者可选择减量的PD-1抑制剂联合低剂量TKI治疗，不良反应发生率与标准剂量无差异；评分9分的患者优先予对症支持治疗，避免使用肝毒性抗肿瘤药物。肝衰竭患者：符合肝移植指征的优先行肝移植，不符合的予人工肝支持治疗，待肝功能恢复后评估抗肿瘤治疗可行性。六、随访管理根治性治疗后随访：前2年每3个月随访1次，检测项目包括肝功能、AFP、PIVKA-II、HBV-D