蔡卫东-血管活性药物的临床应用

血管活性药物的临床应用山东省千佛山医院急诊科蔡卫东前言血管活性药物多通过α和β受体发挥作用，抢救危重症中不可替代，应用是否得当直接影响患者疗效和转归不合理应用相当常见，美国ICU、CCU：60%血管活性药物应用不合理，80%联合用药不合理主要原因：疾病病理生理和药物作用机理的理解不足合理应用：理解调控心脏、血管和平滑肌张力的肾上腺素能受体(AR)的分类、分布和生理功能血管活性药物的种类种常用分类正性肌力药缩血管药物扩血管药物临床常用药物多巴胺、多巴酚丁胺、肾上腺素;地高辛、西地兰;米力农;左西孟旦多巴胺、肾上腺素、去甲肾上腺素、苯肾上腺素、间羟胺、甲氧胺、麻黄碱硝普钠、硝酸甘油;乌拉地尔肾上腺素受体分布和作用β1α2α1β2β3皮肤、粘膜血管、瞳孔开大肌、心脏和肝血管收缩外周阻力升高血压升高瞳孔扩大突触前、后抑制内源性去甲肾上腺素释放、胰岛素释放和脂肪分解心脏和肾脏正性肌力正性频率正性传导肾素分泌气道、骨骼肌血管、平滑肌支气管舒张骨骼肌血管扩张冠状动脉扩张脂肪细胞脂肪分解和代谢调节强心不宜过大,以免耗竭代偿和心肌缺血损害改善肾、肠道等血流灌注不增加组织氧债不引起心律失常纠正组织缺氧心电稳定性迅速提高血压,改善心、脑灌注对动脉扩张大于静脉"理想”的肾上腺素能血管活性药物肾上腺素受体激动剂的比较小剂量中剂量大剂量激动肾、脑、冠脉和肠系膜血管壁DA2-5ug/kg/min直接激动心肌β1受体，强心扩冠5-10ug/kg/min激动α受体，表现为增加外周阻力，升压

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10ug/kg/min多巴胺因此治疗心源性休克,多巴胺剂量一般不宜过大。即不超过10ug/kg·min临床应用各种类型休克：常用于心源性休克（伴心肌收缩力减弱，尿量减少的休克患者)、感染性休克、出血性休克等。用药前应注意补足血容量和纠正酸中毒。心肺复苏：仅限于症状性心动过缓和自主循环恢复后伴发的低血压。心力衰竭：多巴胺中等剂量使用时有正性肌力作用，同时无明显心率和血压的变化，可增加心排量，降低肺和体动脉阻力，改善心功能。尚可用于心脏手术后低排高阻型心功能不全。

多巴酚丁胺可提高收缩压或轻度降低血压，降低PCWP和LVEDP正性肌力作用比正性频率作用明显，较少引起心动过速改善心脏泵功能，同时不增加心肌氧耗，改善左室功能优于多巴胺适用心肌梗死合并心衰患者主要作用于β1受体，对β2.α作用弱2.5-10

ug/kg/min持续72h出现耐药正在应用β-受体阻滞剂的病人不宜应用多巴胺和多巴酚丁胺临床应用充血性心力衰竭:尤适用于慢性失代偿性心衰和严重心衰，用药后血流动力学改善，表现为心排量增加，肺动脉压和肺小动脉契嵌压下降，尿量增加。心脏手术后低排高阻型心功能不全。急性心梗并低心排量，即心源性休克患者，常和多巴胺联合应用。感染性休克，细菌毒素、炎性介质等致心肌受损，心功能下降，在血容量补充后血压仍不能维持时，用多巴酚丁胺加去甲肾上腺素。去甲肾上腺素药理作用临床效应常规剂量应用指征0.1-1ug/kg/min主要作用于α1.β1，对α1作用强于肾上腺素应用于各类难治性休克,感染性休克首选β1正性频率、正性肌力、正性传导;α1血管收缩，反射性减慢心率，故对心率影响为中性上消化道出血的辅助治疗应用进展--早期给予NE的好处低血压的程度和持续时间是增加死亡率的一个独立因素，早期给予NE可增加心输出量，改善微循环以及避免液体过负荷；平均动脉压（MAP)目标值最低为65mmHg；有利于恢复感染性休克患者的器官灌注；NE难以控制的休克建议联用血管加压素；根据感染性休克的病理生理学机制，血管张力下降导致的低血压不太可能通过单纯输液而得以纠正。

去甲肾上腺素抗休克的优势纠正血管异常扩张增加冠脉血流改善肠系膜血管低灌注改善肾脏灌注NE改善心肌抑制去甲肾上腺素作为感染性休克首选药物以肾上腺素为优先替代选择可使用血管加压素多巴胺仅限于心律失常风险极低、心输出量低下或心动过缓的患者ThemeGalleryisaDesignDigitalContent&ContentsmalldevelopedbyGuildDesignInc.2012年SSC感染性休克指南避免应用小剂量多巴胺进行肾脏保护（ⅠA)心源性休克时血管活性药物选择周围循环CO血容量聚焦三者平衡药物选用依据共患疾病和相关因素、医生偏好而定伴左室功能不全的心源性休克患者，依据收缩压指导血管活性药物应用：SBP70-100mmHg,

尚无明显休克征象多巴酚丁胺2-20ug/kg/minSBP70-100mmHg，低灌注征象多巴胺5-15ug/kg/minSBP﹤70mmHg

去甲肾上腺素0.1-1ug/kg/min123肾上腺素内源性儿茶酚胺。兼具α和β受体兴奋作用,其作用呈剂量依赖性0.1-0.5ug/kg.min激动β1，正力/正时/正传导;激动β2，扩冠及阻力血管，降低后负荷0.05-0.1ug/kg.min0.01-0.05ug/kg.min激动α1受体,静脉血管收缩,回心血量增加,提高心排量激动α1受体,收缩压/舒张压均升高,改善冠脉血流量

心脏骤停，心肺复苏

过敏性休克（首选）

支气管哮喘急性发作局部止血低血糖临床应用肾上腺素特别提醒:肾上腺素皮下注射吸收较慢，6~15分钟后起效。国外皮下注射法早已寿终正寝，希望国内再也见不到这一用法。

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其他血管升压药--血管加压素1、激活平滑肌受体（V1）发挥血管收缩作用（主要作用于皮肤、骨骼肌、内脏）。在健康人中不会造成血压升高，但在由外周血管舒张导致的低血压患者（如感染性休克、过敏性休克、全麻患者）中有明显的升血压作用。2.激活V2受体增加肾小管远端对水的重吸收，激活V3受体促进垂体前叶ACTH的释放，但在推荐剂量下该作用不明显。

临床应用肺出血，胃底-食管静脉曲张破裂出血心肺复苏抢救——除肾上腺素以外的另一种备选药物;感染性休克中单用去甲肾上腺素或联用多巴胺仍无法维持血压者正性肌力药物的分类.MebazaaA,etal.IntensiveCareMed2011;37:290–301ALARM-HF注册研究传统正性肌力药物增加心衰患者死亡率住院死亡率%肾上腺素去甲肾上腺素多巴胺多巴酚丁胺利尿剂左西孟旦ALARM-HF注册研究在大规模AHF队列人群（9个国家的4953例AHF患者)中评估静注正性肌力药和短期（30天)死亡率的关系

尤其对于老年、女性、ACS导致的AHF患者洋地黄类--研究进展地高辛可改善HFrEF患者症状并降低住院率,但不减少死亡率,因而不主张早期应用。

23正性肌力药—米力农、氨力农1、

通过减少cAMP降解而增加心肌细胞内cAMP，发挥正性肌力作用。2、扩张外周动脉，降低外周血管阻力和左心室后负荷3、扩张肺动脉，降低右心室后负荷。4.心肌收缩力增强的同时，心肌氧耗一般是不增加或降低，一般不引起心率加快，不兴奋β受体，使用β受体阻滞剂患者可正常发挥正性肌力作用。

该效应呈剂量依赖性；基础血流动力学状况越差，改善越明显。使用方法：米力农首剂25-75µg/kg静脉注射（>10min)，继以0.375-0.75µg/kg/min滴注。

OPTIME-CHF研究左西孟旦的作用机制EuropeanHeartJournal(2006)27,1908–1920

双重机制

显著改善心衰患者血流动力学和缓解临床症状不影响细胞内Ca2+浓不影响心脏舒张功能不激活交感神经系统不增加心肌耗氧量开放平滑肌细胞膜ATP敏感性K通道而扩张血管,减轻心脏的前后负荷,扩张微血管,降低冠脉循环阻力,增加冠脉血流量开放线粒体膜ATP敏感性K通道保护心肌Ca2+浓度依赖性结合TnC

增强心肌收缩激活ATP敏感性K+通道

扩张血管、保护心肌LIDO研究：左西孟旦与多巴酚丁胺对比研究

左西孟旦降低6个月死亡率31%FollathF,etal.Lancet2002;360:196–202203例严重低排心衰患者（LVEF≤0.35，心指数<2.5L/min/m2，肺楔压>15mmHg)随机分为左西孟旦组（n=103)和多巴酚丁胺组（n=100)RUSSLAN研究:左西孟旦

降低急性心梗伴心衰患者14天和180天死亡率

540例患者急性心肌梗死5日内伴有左室功能不全的患者随机分为左西孟旦组402例（4种不同剂量左西孟旦0.1-0.4μg/kg/min)，安慰组102例，一级终点：低血压或心肌缺血事件MoiseyevVS,etal.EurHeartJ,2002;23:1422–1432左西孟旦:指南推荐级别最高的正性肌力药物

适应症和作用机制适用于低心排血流综合症，如伴有症状性低血压（≤85mmHg)或心搏量降低伴循环淤血患者，可缓解组织低灌注所致的症状，保证重要脏器血液供应中国心力衰竭诊断和治疗指南2014正在使用β受体阻滞剂的患者不推荐应用多巴酚丁胺和多巴胺2016欧洲心衰指南对左西孟旦的推荐逆转β受体阻滞剂相关的低灌注,左西孟旦优于多巴酚丁胺2016ESC急性心衰指南药物治疗推荐2017中国急性心衰急诊临床实践指南发布中国严重脓毒症/脓毒性休克治疗指南（2014)对正性肌力药物的推荐急性心衰的发病率和死亡率逐年增高，过去这一年药物治疗进展缓慢左西孟旦因其独特的作用机制优于传统的正性肌力药物，改善患者症状，并有可能改善预后如何在“最佳时间”将“最佳治疗”给予“最适合的患者”，将是未来心衰治疗领域最大的研究命题负荷量12µg/kg静脉注射（>10min)，继以0.1-0.2µg/kg/min滴注，维持用药24h。

小结34血管扩张剂根据药物血流动力学效应分:扩张小动脉为主:乌拉地尔、酚妥拉明、肼苯哒嗪等扩张静脉为主:硝酸甘油，亚硝酸酯等均衡扩张小动脉和静脉:硝普钠，哌咪嗪其他:奈西立肽常用血管扩张剂分类临床上危重病患者多合并各种原因导致的心功能不全和休克,病情发展到一定阶段,一些常规治疗往往难以奏效。近年来,病理生理学研究的不断深入和血流动力学监测技术的不断完善,为血管扩张剂应用于临床救治这些危重病症提供了理论依据和安全保障。血管扩张剂用于救治心功能不全、休克尤其是感染性休克等危重病症,是临床治疗学的一大飞跃。

药物治疗:血管扩张剂-推荐意见建议建议级别证据级别血管扩张剂通过降低静脉张力（优化前负荷）和动脉张力（降低后负荷），治疗伴有高血压的AHF特别有效IIaBSBP<90mmHg或有症状性低血压的病人应避免使用血管扩张剂IIaB血管扩张剂通常选择静脉用药，应谨慎控制剂量以免过度降压，过度降压与预后不良相关IIaB有明显二尖瓣或主动脉瓣狭窄的病人，血管扩张剂应慎用IIaC血管扩张剂-推荐意见血管扩张剂硝酸甘油与硝酸异山梨酯应在病情稳定后逐步减量至停用，突然终止用药可能会出现反跳现象。硝酸酯类药物长期应用均可能产生耐药，连续用不要超过24小时。收缩压<90mmHg或较基础血压降低>30%、严重心动过缓（<40次/min)或心动过速（>120次/min)病人不宜使用硝酸酯类药物。

血管扩张剂1、重组人BNP2、扩张静脉、动脉和冠脉，降低前、后负荷，增加心排量。3、增加钠盐排泄、抑制RAAS和交感神经系统、无直接正性肌力作用

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4.给药方式：1.5-2µg/kg负荷剂量缓慢静脉注射，继以0.01µg/kg/min持续静脉滴注；也可不用负荷剂量而直接静脉滴注，给药时间在3天以内。

奈西立肽新活素500ug/支+NS50ml=10ug/ml首次剂量：1.5~2ug/kg1.5x60=90ug=9mliv;2x60=120ug=12mliv维持剂量：0.0075~0.01ug/kg/min0.0075x60/kgx60/min=27ug=2.7ml/泵入用法血管扩张剂---硝普钠机制：直接与血管平滑肌细胞膜受体结合，对动、静脉作用接近；对心血管中枢、交感末梢、心肌无直接作用优势：起效快，作用时间短、降压作用明确缺点：有窃血副作用（低氧、心绞痛)不良反应：氰化物蓄积，通过释放一氧化氮以及羟自由基和过氧亚硝酸根产生所导致的脂类过氧化而产生细胞毒性；用法：50mg+5%GS50ml，泵入0.6ml/h（10ug/min起始)，最大可用到200-300ug/min。反射性心率增快不能静推!39血管扩张剂—乌拉地尔一种快速而缓和的新型降压药。药理作用:扩张外周血管和中枢性降压的双重作用。特点:口服和静脉给药均有效

降压同时，心率不增快，不增加颅内压，对肾功能无影响

对肺血管床的舒张作用大于体循环。临床应用:充血性心衰、防治围手术期高血压、妊高症、先兆子痫。

乌拉地尔:中枢-外周双重作用机制BuchJ.AdvTher.2010Jul;27(7):426-43vanZwietenPA,etal.Drugs.1990;40Suppl4:1-8中枢作用脑干外周作用刺激中枢5-羟色胺(HT)1A受体心脏肾脏NA消除