新型降糖药物心血管获益应用指南

新型降糖药物心血管获益应用指南一、新型降糖药物心血管获益循证证据概述2型糖尿病（T2DM）患者的心血管疾病（CVD）风险较非糖尿病人群升高2~4倍，心血管死亡占T2DM全因死亡的50%以上，传统降糖药物仅以降低血糖为目标，未能显著降低大血管事件风险。2008年美国食品药品监督管理局（FDA）发布降糖药物心血管安全性评价指南，要求所有新型降糖药物需开展心血管结局试验（CVOT），证实不存在心血管安全性风险后方可上市。截至2024年，共21种新型降糖药物完成CVOT，其中胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）和钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）两类药物在大量高质量研究中被证实具有独立于降糖作用之外的心血管获益，已成为T2DM合并心血管高危因素或确诊CVD患者的基础治疗药物。目前已完成的CVOT数据显示：在合并动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的T2DM患者中，GLP-1RA可降低主要不良心血管事件（MACE，即心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中的复合终点）风险12%~16%，降低心血管死亡风险10%~22%，降低全因死亡风险12%~18%；SGLT2i可降低MACE风险11%~14%，降低心血管死亡风险13%~17%，降低心力衰竭住院风险30%~35%，降低终末期肾病风险30%~40%。两类药物的获益在不同年龄、性别、血糖控制水平、基线心血管风险的人群中均保持一致，且不依赖于糖化血红蛋白（HbA1c）的降幅，其获益机制涉及抗炎、改善内皮功能、调节能量代谢、降低心脏前后负荷等多途径。二、GLP-1RA类药物临床应用规范（一）药物分类及作用特点GLP-1RA通过激活GLP-1受体，以葡萄糖浓度依赖的方式促进胰岛素分泌、抑制胰高糖素分泌，同时延缓胃排空、抑制中枢食欲，兼具降糖、减重、降压、改善血脂谱的作用。根据药物分子结构可分为人源GLP-1RA（利拉鲁肽、司美格鲁肽、度拉糖肽、聚乙二醇洛塞那肽）和非人源GLP-1RA（艾塞那肽、利司那肽）；根据作用时长可分为短效制剂（艾塞那肽每日2次、利司那肽每日1次）和长效制剂（利拉鲁肽每日1次、司美格鲁肽每周1次、度拉糖肽每周1次、洛塞那肽每周1次）。不同GLP-1RA的心血管获益证据存在差异：1.利拉鲁肽（LEADER研究）：纳入9340例合并ASCVD或心血管高危因素的T2DM患者，中位随访3.8年，MACE风险降低13%（HR=0.87，95%CI0.78~0.97，P=0.01），心血管死亡风险降低22%（HR=0.78，95%CI0.66~0.93，P=0.007），全因死亡风险降低15%（HR=0.85，95%CI0.74~0.97，P=0.02），获益在合并ASCVD的亚组中更为显著。2.司美格鲁肽（SUSTAIN-6研究）：纳入3297例合并ASCVD或心血管高危因素的T2DM患者，中位随访2.1年，MACE风险降低26%（HR=0.74，95%CI0.58~0.95，P=0.02），非致死性卒中风险降低39%（HR=0.61，95%CI0.38~0.99，P=0.04），是目前GLP-1RA中卒中获益证据最充分的药物。3.度拉糖肽（REWIND研究）：纳入9901例T2DM患者，其中31%合并确诊ASCVD，69%合并心血管高危因素，中位随访5.4年，MACE风险降低12%（HR=0.88，95%CI0.79~0.99，P=0.026），非致死性卒中风险降低24%（HR=0.76，95%CI0.59~0.99，P=0.04），是首个在心血管高危一级预防人群中证实获益的GLP-1RA。4.艾塞那肽周制剂（EXSCEL研究）：纳入14752例合并ASCVD或心血管高危的T2DM患者，中位随访3.2年，MACE风险呈降低趋势但未达统计学差异（HR=0.91，95%CI0.83~1.00，P=0.06），无心血管安全性风险。5.利司那肽（ELIXA研究）、艾塞那肽日制剂（EXAMINE研究）仅证实心血管安全性，未观察到显著心血管获益。（二）适用人群1.优先推荐人群：合并确诊ASCVD（包括冠心病、缺血性卒中、外周动脉疾病）的T2DM患者，无论HbA1c是否达标，均应在二甲双胍基础上联合具有明确心血管获益的GLP-1RA；合并多重ASCVD危险因素（年龄≥55岁、高血压、血脂异常、吸烟、肥胖或超重、早发心血管病家族史）的T2DM患者，无论是否合并确诊ASCVD，均应将GLP-1RA作为一线治疗选择之一；合并肥胖（BMI≥28kg/m²）的T2DM患者，优先选择兼具减重作用的长效GLP-1RA，可同时改善糖代谢、体重控制及心血管危险因素。2.不适用人群：有甲状腺髓样癌（MTC）病史或家族史的患者，2型多发性内分泌腺瘤病（MEN2）患者；对GLP-1RA类药物活性成分或辅料过敏者；妊娠及哺乳期女性，1型糖尿病、糖尿病酮症酸中毒患者。3.慎用人群：严重胃肠道疾病（如活动性炎症性肠病、严重胃轻瘫）患者；急性胰腺炎病史患者，用药过程中若出现持续性严重腹痛，伴或不伴呕吐，需立即停药并排查胰腺炎。（三）用法用量及不良反应管理所有GLP-1RA均需从小剂量起始，逐步滴定至目标剂量，以降低胃肠道不良反应发生率：利拉鲁肽：起始0.6mg每日1次皮下注射，每周递增0.6mg，直至目标剂量1.2~1.8mg每日1次；司美格鲁肽（周制剂）：起始0.25mg每周1次皮下注射，每4周递增0.25mg，直至目标剂量1.0mg每周1次，若需进一步减重可滴定至2.0mg每周1次；度拉糖肽：起始0.75mg每周1次皮下注射，可直接滴定至目标剂量1.5mg每周1次；洛塞那肽：起始0.1mg每周1次皮下注射，4周后递增至0.2mg每周1次。常见不良反应及处理：1.胃肠道反应：恶心、呕吐、腹泻最为常见，发生率约10%~30%，多出现于用药初期，持续1~4周后可自行缓解。处理措施：小剂量起始、缓慢滴定，避免高脂、高糖饮食，若反应严重可暂时减量，症状缓解后再逐步加量；2.注射部位反应：表现为注射部位红斑、瘙痒、硬结，发生率约5%，更换注射部位（腹部、大腿外侧、上臂外侧轮换）可缓解，无需停药；3.低血糖：单独使用GLP-1RA极少发生低血糖，与磺脲类、胰岛素联用时低血糖风险升高，需适当减少磺脲类或胰岛素剂量。三、SGLT2i类药物临床应用规范（一）药物分类及作用特点SGLT2i通过抑制肾小管近端SGLT2转运体，减少葡萄糖重吸收，促进尿糖排泄，从而降低血糖，同时兼具排钠利尿、降低血容量、改善心肌能量代谢、抑制心室重构的作用。目前国内上市的SGLT2i包括达格列净、恩格列净、卡格列净、艾托格列净，均已完成CVOT，证实明确的心血管及肾脏获益。不同SGLT2i的心血管获益证据：1.恩格列净（EMPA-REGOUTCOME研究）：纳入7020例合并ASCVD的T2DM患者，中位随访3.1年，MACE风险降低14%（HR=0.86，95%CI0.74~0.99，P=0.04），心血管死亡风险降低38%（HR=0.62，95%CI0.49~0.77，P<0.001），心力衰竭住院风险降低35%（HR=0.65，95%CI0.50~0.85，P=0.002），是首个被证实可降低心血管死亡风险的降糖药物。2.卡格列净（CANVAS研究）：纳入10142例合并ASCVD或心血管高危的T2DM患者，中位随访6.1年，MACE风险降低14%（HR=0.86，95%CI0.75~0.97，P=0.02），心力衰竭住院风险降低33%（HR=0.67，95%CI0.52~0.87，P=0.002），肾脏复合终点（终末期肾病、肌酐倍增、肾脏/心血管死亡）风险降低40%（HR=0.60，95%CI0.47~0.77，P<0.001）。3.达格列净（DECLARE-TIMI58研究）：纳入17160例T2DM患者，其中40.6%合并确诊ASCVD，59.4%合并心血管高危因素，中位随访4.2年，心血管死亡或心力衰竭住院复合终点风险降低17%（HR=0.83，95%CI0.73~0.95，P=0.005），其中心力衰竭住院风险降低27%（HR=0.73，95%CI0.61~0.88，P=0.001），获益在合并心力衰竭或左心室射血分数降低的亚组中更为显著，是首个在广泛心血管高危人群中证实心力衰竭获益的SGLT2i。后续DAPA-HF、DELIVER研究进一步证实，无论是否合并糖尿病，达格列净均可降低射血分数降低及射血分数保留的心力衰竭患者的心血管死亡及心力衰竭住院风险。4.艾托格列净（VERTISCV研究）：纳入8246例合并ASCVD的T2DM患者，中位随访5.0年，心血管死亡或心力衰竭住院复合终点风险降低14%（HR=0.86，95%CI0.73~1.01，P=0.06），心力衰竭住院风险降低30%（HR=0.70，95%CI0.54~0.90，P=0.006），心血管安全性良好。（二）适用人群1.优先推荐人群：合并确诊ASCVD的T2DM患者，无论HbA1c是否达标，均应在二甲双胍基础上联合SGLT2i；合并任何类型心力衰竭（射血分数降低、中间范围、射血分数保留）的T2DM患者，无论是否合并ASCVD，均应将SGLT2i作为一线治疗；合并慢性肾脏病（CKD，eGFR≥20ml/min/1.73m²，尿白蛋白/肌酐比值≥30mg/g）的T2DM患者，无论是否合并ASCVD或心力衰竭，均应优先选择SGLT2i，以延缓肾脏病进展、降低心血管事件风险；合并高血压的T2DM患者，SGLT2i可降低收缩压3~5mmHg，同时减少利尿剂使用剂量。2.不适用人群：对SGLT2i类药物活性成分或辅料过敏者；严重肾功能不全（eGFR<20ml/min/1.73m²，部分药物要求eGFR<30ml/min/1.73m²禁用，需参考具体说明书）、终末期肾病或透析患者；妊娠及哺乳期女性，1型糖尿病、糖尿病酮症酸中毒患者。3.慎用人群：反复发作的泌尿生殖道感染患者，低血容量、低血压患者；近期行下肢截肢手术、严重外周动脉疾病患者（卡格列净需谨慎，其余SGLT2i无相关风险提示）。（三）用法用量及不良反应管理SGLT2i常规每日1次口服，不受进食影响，建议晨起服用：达格列净：常规剂量10mg每日1次，eGFR≥45ml/min/1.73m²无需调整剂量，20~45ml/min/1.73m²仍可使用5mg每日1次用于心血管及肾脏获益；恩格列净：常规剂量10mg每日1次，可增至25mg每日1次，eGFR≥30ml/min/1.73m²无需调整剂量；卡格列净：常规剂量100mg每日1次，可增至300mg每日1次，eGFR≥60ml/min/1.73m²无需调整剂量，30~60ml/min/1.73m²推荐剂量100mg每日1次；艾托格列净：常规剂量5mg每日1次，可增至15mg每日1次，eGFR≥45ml/min/1.73m²无需调整剂量。常见不良反应及处理：1.泌尿生殖道感染：发生率约6%~10%，女性及既往有泌尿生殖道感染史者风险更高，多为轻中度细菌感染，常规抗感染治疗可治愈。处理措施：用药期间注意外阴清洁，多饮水、勤排尿，若出现反复发作的感染可考虑暂停用药；2.酮症酸中毒（DKA）：发生率较低（<0.5%），可为正常血糖性DKA，诱因包括手术、严重感染、长时间禁食、大量饮酒、胰岛素剂量骤减等。处理措施：用药前排查诱因，围手术期、严重疾病期间可暂时停药，若出现腹痛、恶心、呕吐、乏力、呼吸深快等症状，需立即检测血酮体及血气，确诊DKA后立即停药并按DKA常规处理；3.低血容量及低血压：发生率约2%~3%，多见于老年、合并高血压使用利尿剂、基线血容量不足的患者。处理措施：用药前评估血容量状态，纠正低血容量后再用药，用药期间监测血压，若出现低血压症状可适当减少利尿剂或降压药物剂量；4.下肢截肢风险：仅在卡格列净研究中观察到风险升高（HR=1.59，95%CI1.19~2.11），其余SGLT2i无相关风险，用药期间需注意足部护理，若出现足部溃疡、感染需及时评估是否停药。四、两类药物联合应用及治疗路径对于同时合并ASCVD、心力衰竭或CKD的T2DM患者，GLP-1RA与SGLT2i的联合应用可实现心血管及代谢获益的互补：GLP-1RA主要作用于动脉粥样硬化进程，降低ASCVD事件风险，同时减重、改善血脂血压；SGLT2i主要作用于心力衰竭及肾脏保护，降低心力衰竭住院及肾脏病进展风险。多项真实世界研究显示，两类药物联合使用可进一步降低MACE风险20%~25%，降低全因死亡风险30%以上，且不增加不良反应发生率。（一）联合治疗适用人群1.合并ASCVD+心力衰竭/CKD的T2DM患者，无论HbA1c水平如何，均推荐GLP-1RA与SGLT2i联合作为基础治疗；2.单药使用GLP-1RA或SGLT2i后HbA1c未达标的患者，优先选择另一类药物联合，避免增加磺脲类或胰岛素的使用剂量；3.合并肥胖的T2DM患者，两类药物联合可额外减重3~5kg，进一步改善代谢危险因素。（二）临床治疗路径1.所有新诊断T2DM患者，首诊时均需评估心血管风险：询问ASCVD、心力衰竭、CKD病史，检查血压、血脂、心电图、尿白蛋白/肌酐比值、eGFR、颈动脉超声等；2.合并ASCVD、心力衰竭、CKD或多重心血管危险因素的患者，无需考虑HbA1c水平，立即启动GLP-1RA或SGLT2i治疗，根据患者合并症类型选择优先药物：以ASCVD为主优先选择GLP-1RA，以心力衰竭/CKD为主优先选择SGLT2i；3.已使用传统降糖药物（二甲双胍、磺脲类、胰岛素等）治疗的患者，若合并上述心血管高危或确诊疾病，无需调整现有治疗，直接加用GLP-1RA或SGLT2i，之后根据血糖控制情况逐步减少磺脲类或胰岛素剂量，避免低血糖；4.单药治疗3个月后HbA1c仍未达标（<7.0%，个体化目标可调整），且无禁忌证的情况下，联合另一类新型降糖药物；5.两类药物联合治疗后HbA1c仍未达标，可加用二甲双胍、DPP-4抑制剂或基础胰岛素，避免使用可能增加体重、升高心力衰竭风险的噻唑烷二酮类、磺脲类药物。五、特殊人群用药注意事项（一）老年患者年龄≥65岁的T2DM患者，使用GLP-1RA及SGLT2i的获益与年轻人群一致，且安全性良好：1.GLP-1RA：老年患者胃肠道反应发生率与年轻人群无显著差异，无需调整起始剂量，滴定速度可适当放缓，优先选择每周1次的长效制剂提高用药依从性；2.SGLT2i：老年患者用药前需评估eGFR及血容量状态，eGFR≥30ml/min/1.73m²可正常使用，用药期间监测肾功能及血压，避免出现体位性低血压，无需调整剂量。（二）慢性肾脏病患者1.GLP-1RA：利拉鲁肽eGFR≥15ml/min/1.73m²无需调整剂量，司美格鲁肽eGFR≥15ml/min/1.73m²无需调整剂量，度拉糖肽eGFR≥15ml/min/1.73m²无需调整剂量，均可用于CKD1~4期患者，且可降低尿白蛋白水平，延缓CKD进展；2.SGLT2i：目前指南推荐eGFR≥20ml/min/1.73m²即可启动SGLT2i治疗用于心血管及肾脏获益，即使eGFR低于30ml/min/1.73m²时降糖作用减弱，其心血管及肾脏获益仍存在，无需停药，直至进入透析阶段后停用。（三）围手术期患者1.GLP-1RA：择期手术前，短效