中国多发性骨髓瘤诊治指南（2024年修订）

中国多发性骨髓瘤诊治指南（2024年修订）一、概述多发性骨髓瘤（multiplemyeloma，MM）是一种克隆性浆细胞恶性增殖性疾病，肿瘤细胞来源于骨髓中的浆细胞，异常浆细胞克隆性增殖并分泌大量单克隆免疫球蛋白，导致高钙血症、贫血、肾功能损伤、骨病等终末器官损伤。近年来，随着新药研发、检测技术进步及分层治疗理念推广，我国MM患者的中位生存期已从既往的3~5年延长至7~10年，5年相对生存率从2003-2005年的24.8%提升至2012-2015年的38.4%。本次指南修订基于近年国内外循证医学证据，结合我国临床实践特点，对MM的诊断、分期、分层、治疗及随访管理进行更新，以进一步规范我国MM的临床诊治。二、诊断与鉴别诊断（一）定义与分型1.冒烟型多发性骨髓瘤（smolderingmultiplemyeloma，SMM）：符合MM的骨髓克隆性浆细胞增殖（骨髓克隆性浆细胞占比10%~60%）和（或）血清M蛋白升高（IgG≥30g/L、IgA≥20g/L或尿本周蛋白≥1g/24h），无MM相关终末器官损伤（CRAB症状：高钙血症、肾功能损伤、贫血、骨病）。2.活动性多发性骨髓瘤（activemultiplemyeloma，AMM）：存在克隆性浆细胞增殖伴MM相关终末器官损伤，需启动治疗。3.分型：根据分泌M蛋白类型分为IgG型、IgA型、轻链型、IgD型、IgM型、IgE型、双克隆型、不分泌型，其中IgG型最常见约占50%~60%，轻链型约占15%~20%，不分泌型约占1%~3%。（二）诊断标准1.活动性MM诊断标准（必须满足第1条+第2条中至少1项）（1）骨髓穿刺/活检发现克隆性浆细胞浸润≥10%，或经活检证实存在骨/髓外浆细胞瘤。（2）存在至少1项MM相关终末器官损伤（CRAB/SLiM）：①高钙血症：血清校正钙>2.75mmol/L（11mg/dl）；②肾功能损伤：肌酐清除率<40ml/min或血清肌酐>177μmol/L（2mg/dl）；③贫血：血红蛋白<100g/L；④骨病：影像学检查发现至少1处溶骨性病变、病理性骨折或脊柱压缩性骨折；⑤SLiM指标：骨髓克隆性浆细胞浸润≥60%；血清游离轻链（sFLC）比值≥100（异常/正常）；MRI发现>1处5mm以上的骨髓局灶性病变，满足其中任意1项即使无CRAB症状也可诊断活动性MM。2.冒烟型MM诊断标准血清M蛋白IgG≥30g/L或IgA≥20g/L，或尿本周蛋白≥1g/24h，骨髓克隆性浆细胞占10%~59%，无CRAB/SLiM终末器官损伤。（三）辅助检查1.常规检查：血常规、肝肾功能电解质（白蛋白、球蛋白、肌酐、血钙）、β₂-微球蛋白（β₂-MG）、乳酸脱氢酶（LDH）、C反应蛋白（CRP）、血清蛋白电泳、血清免疫固定电泳、24小时尿蛋白电泳、免疫固定电泳、sFLC检测。sFLC检测对于轻链型、不分泌型MM的诊断敏感性可达98%以上，为必须检查项目。2.骨髓检查：常规骨髓穿刺涂片行浆细胞比例计数、骨髓活检行病理组织学检查，同时进行流式细胞术检测浆细胞免疫表型（CD38、CD138、CD45、CD19、CD56等）判断克隆性，推荐行荧光原位杂交（FISH）检测，检测位点包括1q21扩增、13q14缺失、17p13缺失、t(4;14)、t(11;14)、t(14;16)，上述细胞遗传学异常是分层治疗的核心依据，我国FISH检测异常率约70%，其中1q21扩增占40%~50%，17p缺失占10%~15%，t(4;14)占10%~15%。有条件单位可开展全基因组测序进一步评估预后。3.影像学检查：（1）怀疑骨病时首选全身低剂量CT（WLD-CT），对溶骨性病变的敏感性高于X线，可发现直径≥5mm的病变，辐射剂量低于常规CT。（2）对于怀疑骨髓浸润或髓外病变者，推荐全身MRI（WB-MRI），分辨率更高，可早期发现骨髓病变。（3）¹⁸F-FDGPET-CT可同时评估骨髓病变、髓外病变及病灶代谢活性，对于评估治疗后缓解深度、鉴别复发灶价值明确，有条件单位推荐使用。（4）常规X线平片敏感性较低，仅在无法开展上述检查时使用。（四）鉴别诊断1.意义未明的单克隆丙种球蛋白血症（MGUS）：骨髓克隆性浆细胞<10%，血清M蛋白<30g/L，无终末器官损伤，年进展为MM的风险约1%。2.孤立性浆细胞瘤：单发骨病灶或髓外病灶，骨髓无克隆性浆细胞增殖，无全身终末器官损伤。3.AL型淀粉样变性：克隆性浆细胞分泌的轻链沉积于器官导致损伤，多表现为肾病综合征、心力衰竭、周围神经病变等，M蛋白多低于MM，需行器官活检明确淀粉样变性诊断。4.转移性骨肿瘤：骨破坏伴M蛋白升高时需鉴别，转移性骨肿瘤可找到原发灶，骨髓中无克隆性浆细胞增殖。三、分期与危险分层（一）临床分期目前临床推荐使用修订版国际分期系统（R-ISS）：分期标准中位生存期（年）I期β₂-MG<3.5mg/L，白蛋白≥35g/L，无高危细胞遗传学异常，LDH正常>10II期不满足I期和III期~7III期β₂-MG≥5.5mg/L合并高危细胞遗传学异常，或LDH高于正常上限约3~4（二）危险分层基于细胞遗传学异常及临床特征，我国推荐分为：1.标危组：无高危细胞遗传学异常，R-ISSI~II期，占MM患者的60%~70%；2.高危组：满足任意1项高危细胞遗传学异常（17p缺失、t(4;14)、t(14;16)、1q21扩增≥4个拷贝）、R-ISSIII期、浆细胞白血病，占MM患者的20%~30%；3.超高危组：满足任意2项及以上高危细胞遗传学异常，或TP53双等位基因失活，占MM患者的5%~10%，中位生存期不足2年。四、治疗（一）治疗原则1.冒烟型MM：无症状SMM不推荐立即启动治疗，需每3个月随访评估；对于高危SMM（2项及以上进展危险因素：M蛋白≥30g/L、骨髓浆细胞≥20%、sFLC比值≥25、异常细胞遗传学），可根据患者意愿进入临床研究，或采用Rd（来那度胺+地塞米松）方案早期干预，可延缓进展时间，延长总生存。2.活动性MM：所有活动性MM均需启动治疗，根据患者年龄、体能状态、合并症及是否适合自体造血干细胞移植（ASCT）分层制定治疗方案：年龄≤65岁、体能状态好、无严重合并症推荐行ASCT作为一线巩固治疗；年龄>65岁，或年轻但合并严重脏器功能不全不适合ASCT者，采用持续药物治疗。（二）初治适合移植患者的治疗1.诱导治疗诱导治疗目标是快速获得深度缓解，为ASCT奠定基础，推荐以蛋白酶体抑制剂（PI）联合免疫调节剂（IMiD）及地塞米松的三药联合方案，优先推荐：（1）VRd方案：硼替佐米+来那度胺+地塞米松，4个疗程诱导，有效率>90%，≥非常好的部分缓解（VGPR）率约60%~70%，不良反应可控，是我国一线诱导首选方案。硼替佐米推荐皮下注射，可降低周围神经病变发生率，周围神经病变发生率约15%，其中3级以上不足5%。（2）KRd方案：卡非佐米+来那度胺+地塞米松，疗效优于VRd，≥VGPR率约70%~80%，但心脏毒性略高于VRd，适合无基础心血管疾病的患者，有条件可选用。（3）IRd方案：伊沙佐米+来那度胺+地塞米松，全口服方案，适合门诊治疗，周围神经病变发生率低于硼替佐米，适合合并周围神经病变或不方便静脉/皮下给药的患者。对于合并高危细胞遗传学患者，推荐在三药基础上联合抗CD38单抗（达雷妥尤单抗），即D-VRd方案，可进一步提高深度缓解率，改善预后，≥完全缓解（CR）率较VRd提高约20%。不推荐双药方案作为一线诱导，对于体能状态极差不能耐受三药的患者，可采用PI+地塞米松或IMiD+地塞米松双药方案。2.自体造血干细胞移植ASCT是适合移植患者一线治疗的标准组成部分，大剂量马法兰（200mg/m²）预处理方案为标准方案，对于年龄>65岁或肾功能不全的患者，可调整马法兰剂量为140mg/m²。一线ASCT可提高患者总生存率，延长无进展生存期，即使诱导治疗后达到CR，仍推荐行ASCT巩固。双次ASCT不常规推荐，对于第一次ASCT后未达到VGPR的患者可考虑二次ASCT。3.巩固与维持治疗（1）巩固治疗：ASCT后达到部分缓解以上的患者，可不常规巩固，对于未达到VGPR的患者，可采用原诱导方案巩固2~4个疗程；高危患者可在ASCT后采用1~2个疗程的含达雷妥尤单抗方案巩固。（2）维持治疗：ASCT后维持治疗可延长无进展生存和总生存，推荐：①标危患者：来那度胺10mg/天，第1~21天每28天1周期，持续维持至疾病进展，来那度胺维持可使标危患者5年总生存率提高约10%；②高危/超高危患者：推荐来那度胺联合蛋白酶体抑制剂维持，或达雷妥尤单抗单药维持，伊沙佐米口服方便，可作为PI维持选择，推荐伊沙佐米4mg第1、8、15天每28天1周期联合来那度胺维持；维持治疗期间需监测不良反应，来那度胺主要不良反应为骨髓抑制、深静脉血栓，对于高血栓风险患者可联合阿司匹林预防血栓。（三）初治不适合移植患者的治疗年龄>65岁、体能状态差不适合ASCT的患者，治疗目标是延长生存、改善生活质量，优先推荐持续治疗，一线方案选择：1.标危患者：推荐全口服IRd方案，或VRd方案治疗9~12个疗程后，来那度胺维持治疗；也可采用Rd方案持续治疗，中位无进展生存期约3年，总生存期约5年。2.高危患者：推荐含达雷妥尤单抗的三药联合方案，D-VRd、D-Rd均可，治疗获得缓解后持续维持治疗，D-Rd方案较Rd方案可降低30%的死亡风险，中位总生存期超过7年。3.体能状态极差、年龄>80岁或合并严重脏器功能不全者：推荐低剂量双药方案，如减低剂量的Rd方案，或伊沙佐米联合地塞米松，避免过度治疗降低生活质量。（四）复发难治性多发性骨髓瘤（RRMM）的治疗RRMM指一线治疗获得缓解后疾病复发或对一线治疗耐药，治疗需根据复发类型、线数、既往治疗方案、缓解持续时间、高危细胞遗传学、患者体能状态制定方案：1.首次复发患者：（1）一线治疗后缓解持续时间>3年的晚期复发患者，可沿用原一线有效方案再次诱导；（2）缓解持续时间<3年的早期复发，或高危复发患者，推荐换用作用机制不同的新药联合方案，如果既往未使用过达雷妥尤单抗，优先推荐含达雷妥尤单抗的联合方案：达雷妥尤单抗+来那度胺+地塞米松（DRd），或达雷妥尤单抗+硼替佐米+地塞米松（DVd），总有效率约70%~80%，中位无进展生存期约15~20个月；（3）对于对来那度胺耐药的患者，可选用达雷妥尤单抗+卡非佐米+地塞米松（DKd）方案，中位无进展生存期约20个月，优于DVd方案；（4）高危复发患者，符合移植条件推荐行挽救性ASCT，年轻高危患者可考虑异基因造血干细胞移植（Allo-HSCT），Allo-HSCT是唯一可能治愈RRMM的手段，但移植相关死亡率约15%~20%，仅推荐给体能状态好、无严重合并症的高危年轻患者。2.多线复发难治患者：指经过至少2线治疗后复发的患者，推荐采用新机制药物联合方案：（1）BCMA靶向治疗：目前国内获批的BCMA靶向药物包括：①卡瑞利珠单抗（anti-PD-1）联合地塞米松及卡非佐米不推荐优先，BCMACAR-T细胞治疗：西达基奥仑赛（Cilta-cel）用于经过至少3线治疗的RRMM，总有效率约97%，中位无进展生存期约22个月；伊基仑赛是国内自研的BCMACAR-T，总有效率约90%以上，适合复发难治高危患者；②抗体药物偶联物（ADC）：BelantamabMafodotin（贝兰他单抗）国内获批用于RRMM，总有效率约30%~40%，主要不良反应为角膜上皮病变，需眼科监测；③BCMA/CD3双特异性抗体：埃万妥单抗国内获批，静脉给药，总有效率约60%左右，主要不良反应为细胞因子释放综合征，多为1~2级。（2）对于不适合BCMA靶向治疗的患者，可选用泊马度胺联合硼替佐米/卡非佐米+地塞米松方案，泊马度胺对来那度胺耐药的患者有效，联合方案总有效率约50%~60%。3.特殊类型复发的治疗：（1）髓外复发：预后差，推荐含达雷妥尤单抗的联合方案联合局部放疗，符合条件推荐BCMACAR-T治疗；（2）浆细胞白血病：优先推荐含达雷妥尤单抗的联合方案，获得缓解后尽快行Allo-HSCT；（3）原发性难治MM：即一线治疗从未获得缓解的患者，预后差，优先推荐进入临床研究，或采用BCMACAR-T治疗。（五）支持治疗支持治疗是MM整体治疗的重要组成部分，可显著改善患者生活质量，降低早期死亡率：1.骨病的治疗：所有确诊MM伴骨病的患者，均推荐长期使用双膦酸盐治疗，唑来膦酸4mg每月1次静脉滴注，或帕米膦酸二钠90mg每月1次静脉滴注，可降低骨相关事件发生率约30%；对于椎体压缩性骨折伴疼痛或不稳定者，可采用经皮椎体成形术治疗；对于存在承重骨骨折风险、脊髓压迫者，推荐外科手术减压联合放疗；低剂量放疗（10~30Gy）可用于骨痛缓解、脊髓压迫减症；不推荐常规大剂量放疗，会影响后续造血干细胞采集。目前地舒单抗（RANKL抑制剂）可用于MM骨病，尤其适合合并肾功能不全的患者，120mg每4周皮下注射1次，疗效不劣于唑来膦酸，肾脏毒性更低。2.高钙血症：MM患者高钙血症多为肿瘤骨破坏导致，治疗首选水化利尿（每日2000~3000ml补液）联合双膦酸盐，严重高钙血症可加用糖皮质激素或降钙素，必要时血液透析治疗。3.肾功能损伤：约20%~40%初治MM患者合并肾功能损伤，部分为可逆性，治疗首选水化碱化尿液，避免使用非甾体类抗炎药、造影剂等肾毒性药物，对于轻链沉积导致的肾功能损伤，尽快启动抗MM治疗，获得缓解后部分患者肾功能可恢复；达到透析指征者及时透析，约30%~50%合并急性肾损伤的患者经治疗可脱离透析。4.贫血：MM贫血多为骨髓浸润导致，治疗原发病获得缓解后多可改善，慢性贫血患者可使用促红细胞生成素（EPO）治疗，血红蛋白<80g/L可输注红细胞支持。5.感染预防：MM患者由于正常免疫球蛋白受抑，感染风险显著升高，年感染发生率约40%，是早期死亡的首要原因，推荐：所有接受化疗的患者，每周口服复方磺胺甲恶唑预防卡氏肺孢子虫肺炎；接受含CD38单抗方案治疗的患者，推荐预防性使用阿昔洛韦/伐昔洛韦预防带状疱疹；对于反复感染、低丙种球蛋白血症患者，可定期静脉输注丙种球蛋白；建议患者接种新冠、流感、肺炎球菌等疫苗，不推荐接种活疫苗。6.血栓预防：使用免疫调节剂（来那度胺、泊马度胺）治疗的患者，静脉血栓栓塞风险约5%~10%，推荐所有接受IMiD治疗的患者，根据血栓风险分层预防：低风险患者（<2个危险因素）口服阿司匹林75~100mg/天；高风险患者（≥2个危险因素，危险因素包括年龄>60岁、既往血栓史、中心静脉置管、合并糖尿病、高血压、同时使用糖皮质激素）推荐低分子肝素抗凝预防。五、疗效评估MM疗效评估基于血清/尿M蛋白、骨髓浆细胞、影像学检查，目前采用国际骨髓瘤工作组（IMWG）2020年疗效标准：1.严格意义的完全缓解（sCR）：CR基础上，血清游离轻链比值正常，骨髓无克隆性浆细胞；2.完全缓解（CR）：血清和尿免疫固定电泳阴性，骨髓克隆性浆细胞<5%，无髓外病变；3.非常好的部分缓解（VGPR）：血清M蛋白降低≥90%，24小时尿M蛋白<100mg；4.部分缓解（PR）：血清M蛋白降低≥5