肿瘤治疗方案及个体化治疗原理

肿瘤治疗方案及个体化治疗原理

---非小细胞肺癌医学健康部个体化诊疗肺癌临床基础NSCLC化疗NSCLC靶向治疗肺癌是什么?原发性支气管肺癌：原发于肺部的恶性肿瘤，90％从支气管上皮化生而来,又叫支气管肺癌，简称肺癌(Lungcancer)。

肺癌是什么?肺癌是什么?肺癌非小细胞肺癌~85%鳞状上皮细胞癌腺癌大细胞未分化癌小细胞肺癌~15%鳞状细胞癌(~30%)最常见于男性与吸烟密切相关(剂量依赖性)倾向于局部播散更容易从痰中检出编码解毒蛋白质/抗氧化剂效应蛋白质的基因高表达腺癌(30-50%)是妇女和非吸烟者最常见的肺癌类型常常为周围型病变全世界范围内的发病率在增加编码小气道相关和免疫相关蛋白质的基因高表达经常报告K-ras基因突变支气管肺泡癌是腺癌的一种亚型大细胞癌(10-25%)很原始的未分化细胞通常为周围型病变有高度转移倾向肺癌是什么?临床诊断手段胸部X检查胸部CT磁共振（MRI）正电子发射断层扫描（PET）痰脱落细胞检查纤维支气管镜检查穿刺活检纵隔镜检查胸水细胞学检查剖胸探查生物标志物检测肺癌诊疗流程肺癌最新TNM分期Tumor肺癌最新TNM分期NodeMetastasis肺癌最新TNM分期功能状态评分KPS描述KPS评分ECOGPS(ZUBROD)ECOG评分描述SWOG评分SWOG评分描述一切正常,无不适病症1000活动能力完全正常0活动完全正常能进行正常行为活动,有轻微症状勉强正常生活,有一些症状90801能自由走动及轻体力活动1可从事轻体力活动生活自理但不能积极工作生活偶需帮助70602生活自理但丧失工作能力2日间不少于一半时间可以起床活动需要医疗护理失去生活能力严重失去生活能力病重需住院危重死亡5040302010034生活部分自理,日间一半时间卧床卧床不起,生活不能自理死亡345仅能部分生活自理完全丧失活动能力死亡ECOG5个临床试验（N=1950)

中位生存期：PS0：9.4个月PS1：6.4个月PS2：3.3个月SWOG14个试验（N=2531)

中位生存期：PS0-1：6.4月PS>=2：3.3月

一年生存率：PS0-1：20％PS>=2：9％PS0－1：以铂类为基础的双药或三药联合化疗PS2：1.最佳支持治疗（BSC）2.单药化疗3.双药联合化疗PS3.4：最佳支持治疗功能状态评分PS对生存期的影响PS对治疗的影响肿瘤治疗常用术语肺癌的病理分型临床分期驱动基因突变状态体重下降PS性别化疗毒性反应程度上述基线因素与治疗的选择密切相关。肺癌治疗相关因素适合手术的肺癌患者比例非小细胞肺癌Ⅰ~ⅢA期如无手术禁忌，以手术为首选疗法手术也参与一些中晚期肺癌的综合治疗小细胞肺癌除了很少部分Ⅰ期外，均应先行化疗，然后根据情况决定是否手术适合手术的肺癌患者患者的一般状况，PS评分，病理类型。其他:患者的意愿，费用等等延长生存获得更好的生活质量一线治疗维持治疗二线/三线治疗分析战略战术晚期NSCLC患者的治疗策略小结1、NSCLC分类：

腺癌、鳞癌、大细胞癌、小细胞癌2、NSCLC检测手段：

胸部X检查、胸部CT、MRI、PET-CT、痰脱落细胞检查、支气

管镜、纵隔镜检查、胸水细胞学检查、穿刺活检、剖胸探查、生

物标志物检测3、说出5种肿瘤治疗术语：OS、PFS、OR、CR、PR、SD.PD4、晚期NSCLC治疗策略:PS评分，病理类型；延长生存；一二三线治疗，维持治疗肺癌临床基础NSCLC化疗NSCLC靶向治疗化药的机制细胞对抗癌药吸收减少或排出增加。靶酶增加或改变靶酶对药物的亲和力,如甲氨蝶呤使药物的活性减弱,如巯嘌呤和氟尿嘧啶加速药物的灭活,如阿糖胞苷加快DNA修复,如烷化剂增加嘌呤和嘧啶生物合成抢救通道,如抗代谢药肿瘤细胞的抗药性机制化疗药物的分类按细胞周期分细胞周期特异性药细胞周期非特异性药按来源和药理学分烷化剂抗肿瘤抗生素抗代谢药植物碱类其它（铂类、激素等）对生物大分子的作用靶点分化药的分类确定治疗目标根治性化疗还是姑息性化疗，术后化疗（辅助化疗)还是术前化疗（新辅

助化疗)等。要根据病人的病理诊断和分期

根据各项检查结果进行临床分期，针对不同类型、不同分期肿瘤的临床及生物

学特点和发展趋势，制定具体的化疗方案。根据患者的身体情况选择化疗药物在化疗药物中加入适当的化疗增敏药物和预防化疗副作用的药物化疗方案的选择同时需考虑病人的经济情况

制定化疗方案的原则

选用有协同、增强作用药物,而非任意组合

单药有效

不同作用机制药物联合

不同毒性药物合用

依据病期、机体状态及脏器功能合理用药联合化疗的原则EGFR-TKI（易瑞沙、特罗凯)含铂两药方案GPTPDPNP培美曲塞+铂类MP一线化疗方案+/-靶向治疗（安维汀\爱必妥\恩度)白蛋白紫杉醇（nab-紫杉醇)晚期NSCLC一线治疗选择26非小细胞肺癌含铂的两药联合方案TP方案紫杉醇+顺铂DP方案多西紫杉醇+顺铂GP方案吉西他滨+顺铂NP方案长春瑞滨+顺铂MP方案培美曲塞+顺铂IP方案依立替康+顺铂EP方案依托泊苷+顺铂GemcitabinePaclitaxelDocetaxelNavelbineEtoposideIrinotecan

Pemetrexeddisodium同癌种病人使用同种化疗方案，疗效差异较大研究表明，化疗药物的疗效（药物敏感性和毒副作用)跟患者的基因多态性（SNP)有直接的相关性。

AA疗效好Aa无疗效aa毒副作用大基因多态性化药个体化用药原理化药疗效评估化药个体化用药原理顺铂、卡铂、奥沙利铂、奈达铂、洛铂、赛特铂DNA复制铂类插入DNA损伤DNA损伤修复系统ERCC1基因铂类药物机制铂类药物机制ERCC1基因第118位密码子WildtypegeneMutationtypegeneGCAACTGATAATTGTGCAATAGATAATTGT基因序列-密码子-氨基酸-蛋白质顺铂、卡铂、奥沙利铂、奈达铂、洛铂、赛特铂伊立替康机制伊立替康（Irinotecan)是DNA拓扑异构酶I抑制剂，使断裂的DNA单链不能重新结合，阻滞DNA复制和RNA合成，进而造成细胞死亡。---Lancet,2000,355(9209):1041—1047研究发现，UGT1A1启动子区域的多态性与伊立替康的毒副作用有相关性。如果盲目用药可造成中性粒细胞减少及腹泻的副作用。---JClinOncol,2004,22(8):1382—1388伊立替康:药物剂量选择强细胞毒性无毒性编码转化酶伊立替康机制在使用伊立替康时UGT1A1为野生型，毒副作用较低;但为突变型时，毒副作用明显提高。Cancer,2008;112:1932-2940因此,美国FDA要求在伊立替康药品标签上加入警示,建议患者在使用伊立替康前需检测患者是否带有UGT1A1多态性。

伊立替康机制Group （TA重复) Group （TA重复) Group （TA重复) Group （TA重复) Group （TA重复) Group （TA重复) Group （TA重复) Group （TA重复) Group （TA重复) Group （TA重复) Group （TA重复) Group （TA重复) UGT1A1基因型分布与毒副作用发生率的关系伊立替康机制Group （TA重复) Group （TA重复) Group （TA重复) Group （TA重复) Group （TA重复) Group （TA重复) Group （TA重复) Group （TA重复) UGT1A1不同基因型与伊立替康剂量调整伊立替康机制36一线治疗后肿瘤缩小选择原方案中一种低毒、方便的药物继续治疗;稳定则换药治疗。继续维持的药物：安维汀、爱必妥、培美曲塞换药维持的药物：培美曲塞、特罗凯、易瑞沙非鳞癌患者：

培美曲塞对于非选择性NSCLC，有症状的：多西他赛NSCLC维持治疗延缓进展时间确诊CR/PR/SDPDPD维持治疗新模式确诊CR/PR/SD一线治疗含铂两药化疗

(4–6周期)‘观察并等待’PD二线或后续治疗PDNSCLC维持治疗厄洛替尼——特罗凯多西紫杉醇培美曲塞含铂两药联合方案吉非替尼——易瑞沙2晚期NSCLC二线治疗选择推荐单药：多西他赛（多西紫杉醇)或

培美曲塞对于EGFR突变晚期NSCLC一线选择特罗凯进展后也可选择含铂两药联合方案特罗凯或易瑞沙单药是2线治疗的标准方案TKI小分子制剂厄洛替尼作为不能耐受化疗或不适合化疗患者的二线治疗，并可作为所有二线化疗失败后患者的三线治疗晚期NSCLC二线治疗选择小结1、化药机制：

化疗药物的疗效（药物敏感性和毒副作用）跟患者的基

因多态性（SNP）有直接的相关性2、NSCLC一线方案：

含铂两药4P、培美曲塞+铂类、一线化疗方案+/-靶向治

疗、白蛋白紫杉醇、EGFR-TKI

细数4P方案：GP-吉西他滨+顺铂、TP-紫杉醇+顺铂、DP-多西紫杉醇+顺

铂、NP-长春瑞滨+顺铂3、NSCLC二线方案：

多西紫杉醇、培美曲塞、含铂两药、EGFR-TKI4.铂类药物个体化检测原理？肺癌临床基础NSCLC化疗NSCLC靶向治疗

一般根据药物的作用靶点或药物性质进行分类，目前临床上常用的抗肿瘤靶向治疗药物主要有以下几类：1、小分子酪氨酸激酶抑制剂2、抗肿瘤血管生成3、单克隆抗体4.多靶点抗肿瘤药靶向药物的分类对肿瘤细胞的选择性杀伤作用对肿瘤相关分子靶点的特异性作用与化疗药物存在疗效互补对耐药性细胞的杀伤作用相对较低毒性治疗指数提高靶向药物的优点以化疗的非选择性杀伤作用来杀灭缺乏特异靶点的肿瘤细胞以靶药杀灭对化疗药物不敏感或耐药的细胞清除微小残留靶向药物与化药的协同作用1.PaoandGirard,LancetOncol2011;12:175–802.Krisetal.,ASCO2011;Abs#75063.Sivachenkoetal.,IASLC2011;Abs#PRS.1LungCancerMutationConsortium(腺癌)2TheCancerGenomeAtlasproject(鳞癌)3Frequencyofamplificationormutation一线标准化疗方案疗效出现瓶颈!NSCLC靶向治疗46突变-给一线患者生存带来质的飞跃EGFR属受体络氨酸激酶家族,通过激活络氨酸激酶,将信号传导至胞内。EGFR在调节肿瘤细胞生长、修复和转移中起重要作用。EGFR是肿瘤靶向药物作用的重要对象。EGFREGFR检测位点EGFR络氨酸激酶突变是吉非替尼、厄洛替尼靶向用药的前提检测靶标检测结果临床意义EGFR-Exon18,19,20,21不突变EGFR基因正常，肿瘤细胞信号正常转导，降低药物疗效突变EGFR基因突变，阻断肿瘤细胞信号转导，提高药物疗效EGFR耐药性因素K-ras基因属Ras基因家族，正常时能调控细胞生长路径;异常时，导致细胞持续生长。K-ras蛋白是EGFR信号传导中关键下游调节因子。研究发现，K-ras基因突变使结直肠癌患者对西妥昔单抗治疗产生耐药性。K-ras信号通路KRASK-ras常发生密码子12、13.61的突变，其中以12号密码子GGT→GTT最常见。NCCN2010年临床指南中推荐：在接受西妥昔单抗治疗前，

进行KRAS基因突变检测，可确定患者是否适合接受靶向治疗。检测靶标检测结果临床意义K-ras（第12、13、61位突变）不突变K-ras基因正常，未引起原发性耐药，药物疗效较好突变K-ras基因突变，引起原发性耐药，降低药物疗效KRAS配体ALK受体细胞外细胞内正常ALK信号细胞外永久扩增和凋亡抑制细胞外克唑替尼抑制EML4-ALK融合蛋白病理性

ALK信号克唑替尼

作用模式

配体与ALK结合后,扩增和存活由于与EML4融合,ALK激酶区异常激活Pleiotrophin?

Midkine?ALK

克唑替尼(n=173)化疗(n=174)事件,n(%)100(58)127(73)中位数,个月7.73.0HR(95%CI)0.49(0.37-0.64)P<0.0001Shawetal.,ESMO2012;AbstractLBA1_PR无进展生存期的概率(%)100806040200 0 5 10 15 20 25时间(月) 173 93 38 11 2 0 174 49 15 4 1 0有风险的患者人数克唑替尼化疗ALKALK抑制剂耐药机制ALK检测流程57EGFR=表皮生长因子受体；NOS=未确定组织学类型；PS=体能状态评分aSeePrinciplesofPathologicReview(NSCL-A).bInpatientswithsquamouscellcarcinoma,theobservedincidenceis2.7%withaconfidencethatthetrueincidenceofmutationsis<3.6%inpatientswithsquamouscellcarcinoma.ThisfrequencyofEGFRmutationsdoesnotjustifyroutinetestingofalltumorspecimens.Forbesetal.CurrProtocHumGenet2008;chapter10:unit10.11.cMaemondoetal.NEnglJMed2010;362(25):2380-2388.Mitsudomietal.LancetOncol2010;11(2):121-128.dForPS0-4.eInareasoftheworldwheregefitinibisavailable,itmaybeusedinplaceoferlotinib.fJanneetal.JClinOncol2010;28(Suppl15):abstract7503.gCappuzzoetal.LancetOncol2010;11(6):521-529.Note:Allrecommendationsarecategory2Aunlessotherwiseindicated.ClinicalTrials:NCCNbelievesthatthebestmanagementofanycancerpatientisinaclinicaltrial.Participationinclinicaltrialsisespeciallyencouraged.Adaptedfrom:NCCN./professionals/physician_gls/f_guidelines.asp.复发或转移后治疗一线治疗确定组织分型a腺癌大细胞非小细胞肺癌NOS鳞癌不建议常规进行EGFR突变检测bEGFR突变检测a

(1类)ALK检测aEGFR突变、或

ALK阴性、或未知EGFR突变阳性ALK阳性一线化疗前发现EGFR突变一线化疗中发现EGFR突变厄洛替尼c,d,e克唑替尼

进展切换维持:厄洛替尼

、或加入厄洛替尼f,g

到当前化疗

(2B类)

进展

进展参见

一线治疗(NSCL-14)参见一线治疗(NSCL-15)参见二线治疗(NSCL-16)参见二线治