ISO 10993-232021 医疗器械生物学评价第23部分刺激性试验标准立项发展报告

医疗器械生物学评价第23部分：刺激性试验标准立项发展报告StandardizationDevelopmentReport:BiologicalEvaluationofMedicalDevices—Part23:TestsforIrritation摘要关键词：医疗器械；生物学评价；刺激性试验；ISO10993-23；生物相容性；体外替代方法；标准化Keywords:MedicalDevices;BiologicalEvaluation;IrritationTests;ISO10993-23;Biocompatibility;*InVitro*AlternativeMethods;Standardization1引言1.1研究背景医疗器械的安全有效性评价是保障公众健康的重要屏障。在医疗器械上市前评价体系中，生物学评价是衡量器械与人体生物环境相互作用安全性的关键环节，而刺激性试验作为生物学评价的核心组成部分，用于评估医疗器械材料及其可浸出物在与人体皮肤、黏膜及眼组织接触后引起局部炎症反应的风险。随着新型医疗器械产品的不断涌现，以及纳米技术、生物材料、可降解材料等新技术的广泛应用，对刺激性试验方法的科学性、准确性和可重复性提出了更高要求。传统的刺激性试验主要采用动物体内试验方法（如家兔皮肤刺激试验和皮内反应试验），但随着国际社会对动物福利关注度的不断提升以及体外替代技术的发展成熟，开发标准化、国际公认的体外刺激性试验方法已成为各国监管机构和标准化组织共同努力的方向。1.2标准立项的必要性与意义ISO10993-23:2021标准的立项和发布具有多方面的重要意义。首先，该标准将刺激性试验从原先的ISO10993-10（致敏与刺激试验）中分离出来，形成了独立的标准部分，使刺激性试验的方法学体系更加清晰和完整，便于检测机构和监管部门的实际操作。其次，该标准率先将重组人表皮模型（RhE）等体外替代方法纳入规范性附录，标志着医疗器械刺激性评价正式进入体外替代试验的新阶段。第三，该标准的实施将有效促进全球范围内医疗器械刺激性试验方法和评价标准的一致性，有利于降低企业重复检测成本，加速医疗器械产品的国际化注册和市场准入进程。1.3国际标准化背景国际标准化组织ISO下设的ISO/TC194（医疗器械生物学评价技术委员会）负责医疗器械生物学评价领域国际标准的制修订工作。ISO/TC194自成立以来，已发布了一系列关于医疗器械生物学评价的标准，形成了以ISO10993系列标准为核心的完善标准体系。ISO10993-23:2021由ISO/TC194/WG8（刺激与致敏工作组）负责制定，于2021年1月20日正式发布。2标准概述2.1标准基本信息|项目|内容||------|------||标准编号|ISO10993-23:2021||标准全称|医疗器械生物学评价第23部分：刺激性试验||英文名称|Biologicalevaluationofmedicaldevices—Part23:Testsforirritation||标准状态|现行||发布机构|国际标准化组织（ISO）||发布日期|2021-01-20||国别|国际组织||语种|英语|2.2标准定位与适用范围ISO10993-23:2021规定了医疗器械及其组成材料引起刺激性反应的评价方法和试验程序，适用于与皮肤、黏膜、眼等组织接触的医疗器械的生物学评价。该标准涵盖了体内试验方法和体外替代试验方法，为不同接触类型和接触时间的医疗器械提供了系统的刺激性评价策略和试验选择指南。2.3标准体系关系ISO10993-23:2021是ISO10993系列标准中重要的组成部分。该标准的发布取代了原ISO10993-10:2010中有关刺激性试验的部分内容（现ISO10993-10专注皮肤致敏试验），形成了刺激性试验独立的标准化体系。在ISO10993系列标准框架下，ISO10993-23与ISO10993-1（风险管理过程中的评价与试验）、ISO10993-2（动物福利要求）等标准共同构成了完整的生物学评价标准体系。3标准主要技术内容3.1标准框架结构ISO10993-23:2021标准的技术框架主要包括以下几个关键章节：标准适用范围和规范性引用文件、术语和定义、刺激性评价的通用原则、体外刺激性试验方法、体内刺激性试验方法（包括皮肤刺激试验和黏膜刺激试验）、试验结果评价与报告要求。标准的主要规范性附录包括：体外RhE模型的刺激性试验方法（附录A）、家兔经皮刺激试验和皮内反应试验的具体操作规程（附录B和附录C）等内容。3.2体外替代试验方法该标准在上述技术框架中，最值得关注的创新性内容在于将体外重组人表皮模型（RhE）试验方法作为首选方法纳入标准体系，这是医疗器械刺激性评价领域的重要技术突破。RhE模型采用人源角质形成细胞体外培养构建具有多层结构的三维表皮模型，通过检测模型组织活力变化来评价受试物引起细胞毒性的潜力，其基本原理是将受试物暴露于RhE模型表面一定时间后，利用MTT法检测模型细胞活力，当细胞活力低于设定的阈值（通常为50%）时判定为具有刺激性。相较于传统的家兔皮肤刺激试验，体外RhE方法具有显著的技术优势：采用人源细胞模型更贴近人体真实反应，避免了种属差异带来的结果偏差；实验周期更短（通常3-5天即可完成），检测效率大幅提升；定量化评价指标增强了结果的客观性和可重复性；完全避免了动物使用，符合3R原则和动物福利的伦理要求。该方法的引入不仅提高了刺激性评价的科学性和准确性，也为全球医疗器械检测技术的升级换代提供了标准支撑。3.3体内试验方法对于尚未建立体外替代方法或体外方法不适用的情况，标准仍保留了经典的体内试验方法。对于皮肤接触类医疗器械，可采用家兔经皮刺激试验，通过观察受试部位皮肤的红斑和水肿反应进行评分评价；对于植入类或进入体内的医疗器械，可采用家兔皮内反应试验，将材料浸提液注射到家兔背部皮内，观察注射部位的炎性反应。体内试验需要关注的关键技术要素包括：试验动物的选择和数量要求、浸提液的制备条件（包括浸提介质、浸提温度和时间等）、受试物和阴性/阳性对照的设置、观察时间点的选择和反应评分标准的统一等。体外和体内试验方法的选择需要依据医疗器械的临床接触性质、接触时间和接触部位来确定，标准以流程图的形式给出了清晰的试验选择和决策路径。3.4结果评价与报告标准对试验结果的评定和报告提出了规范性要求。结果评定应综合考虑试验组与对照组的反应评分差异，按照标准规定的判定标准将结果分类为无刺激、轻微刺激、中度刺激和重度刺激等级别。试验报告应完整记录试验条件、试验系统信息、受试物信息和详细的试验结果数据，确保结果的可追溯性和可重现性。4标准立项与制定过程4.1立项背景分析ISO10993-23:2021的立项源于多方面的需求驱动。从技术发展角度来看，体外替代试验技术经过多年发展已趋于成熟，体外科学协会和国际替代方法验证协调委员会（ICCVAM）等组织已完成了多项体外刺激性试验方法的验证研究，为标准化奠定了基础；从监管需求角度看，欧盟REACH法规和化妆品法规（EC1223/2009）已明确禁止或限制动物试验，推动各行业领域加速采纳替代方法；从产业需求看，医疗器械行业的全球化发展要求在刺激性评价方面建立统一的国际标准，以减少重复检测和贸易壁垒。4.2制定过程ISO10993-23:2021的制定过程遵循ISO/IEC导则的程序要求，经历了提案阶段（NP）、工作组草案阶段（WD）、委员会草案阶段（CD）、国际标准草案阶段（DIS）和最终国际标准草案阶段（FDIS）等若干阶段。在制定过程中，ISO/TC194/WG8工作组广泛征集了来自各成员体的专家意见，经过多轮技术讨论和修订完善，最终于2020年完成了FDIS投票，并于2021年1月正式发布。5主要起草单位介绍5.1国际标准化组织（ISO）国际标准化组织（InternationalOrganizationforStandardization，ISO）成立于1947年，是全球最大的非政府性国际标准化机构，总部位于瑞士日内瓦。截至目前，ISO拥有165个成员体（国家和地区标准化机构），已发布国际标准超过24000项，覆盖工业、农业、服务业、信息技术、健康医疗等广泛领域。在医疗器械标准化领域，ISO下设专门的技术委员会ISO/TC194（医疗器械生物学评价技术委员会），具体负责医疗器械生物学评价相关标准的制修订工作。ISO/TC194的秘书处由德国标准化协会（DIN）承担，主席和秘书团队在医疗器械生物学评价领域具有深厚的专业背景和丰富的标准化工作经验。ISO/TC194下设多个工作组（WG），其中WG8（刺激与致敏工作组）是ISO10993-23:2021标准的具体起草单位，该工作组汇聚了来自全球各国的毒理学、生物学评价、临床医学和监管科学领域的顶尖专家。ISO/TC194/WG8工作组的主要工作范围包括：制定和修订医疗器械刺激性与致敏性评价相关国际标准；跟踪体外替代试验方法的国际验证进展；协调与其他国际组织（如OECD、ICCVAM等）在替代方法领域的合作。工作组定期召开工作会议，讨论标准制修订中的技术问题，审议各成员体提出的修改意见和建议，确保标准内容的科学性、先进性和协调一致性。5.2国内主要转化单位ISO10993-23:2021的国内转化工作主要由全国医疗器械生物学评价标准化技术委员会（SAC/TC248）负责。SAC/TC248对口ISO/TC194，秘书处设于山东省医疗器械和药品包装检验研究院，是国内医疗器械生物学评价领域最权威的标准化技术组织之一。山东省医疗器械和药品包装检验研究院（原山东省医疗器械产品质量检验中心）成立于1987年，是国家药品监督管理局授权的国家级医疗器械检验机构，同时也是全国医疗器械生物学评价标准化技术委员会秘书处承担单位。该研究院建有国家药品监督管理局生物材料生物学评价重点实验室，拥有一支高水平的专业技术团队，其中博士和硕士以上学历人员占比超过60%，在医疗器械生物学评价、化学表征、降解产物分析等方向具有深厚的技术积累和丰富的检验检测经验。在标准转化方面，该研究院主导或参与完成了多项ISO10993系列标准的采标转化工作，包括GB/T16886系列国家标准。在ISO10993-23:2021的国内转化过程中，该研究院组织国内相关领域的专家对标准的技术内容进行了系统研究和充分论证，结合我国医疗器械监管实际和产业需求，起草了相应的国家标准草案，并于近期正式发布了GB/T16886.23-2024《医疗器械生物学评价第23部分：刺激性试验》国家标准。该国家标准的发布实施，将为我国医疗器械行业实施刺激性试验体外替代方法提供标准依据，有力推动我国医疗器械生物学评价技术水平的整体提升。6标准实施与应用展望6.1标准实施意义ISO10993-23:2021的实施对我国医疗器械行业具有深远的影响。在技术层面，该标准的转化实施将推动我国刺激性试验从传统动物试验向体外替代方法的转变，提升评价技术的科学性和先进性；在监管层面，该标准为国家药品监督管理局医疗器械技术审评提供了科学的技术支撑，有助于建立更加科学完善的医疗器械安全评价体系；在产业层面，该标准的实施有助于我国医疗器械企业降低检测成本、缩短研发周期，提升产品的国际竞争力。6.2挑战与应对尽管ISO10993-23:2021在方法学上取得了重要突破，但在实施过程中仍面临一些挑战。体外RhE模型的标准化和验证方面，不同厂商的RhE模型在性能特征上存在差异，需要更多针对医疗器械材料的国际协同验证研究；体外方法在检测某些特殊类型医疗器械（如长期植入器械、可降解器械等）的刺激性时，其适用性和预测能力仍需进一步研究确认；此外，体外替代方法的推广实施还需要实验室能力建设和技术人员的专业培训。6.3未来展望随着科学技术的不断进步和标准化工作的深入推进，医疗器械刺激性试验标准化将朝着更加科学化、精准化和人文化方向发展。未来几年值得关注的趋势包括：更多体外替代方法（如器官芯片技术、微流控平台等）有望逐步纳入标准体系；计算机模拟和人工智能等新技术可能在刺激性预测中发挥作用；ISO10993系列标准与其他国际标准的协调一致性将进一步加强；国际监管机构对体外替代方法在医疗器械审批中的接受度将逐步提高。7结论ISO10993-23:2021《医疗器械生物学评价第23部分：刺激性试验》是国际医疗器械生物学评价标准体系中的一项重要标准，其发布实施标志着刺激性试验标准化进入了体内外方法并存、体外替代方法优先的新阶段。该标准在继承经典家兔体内试验方法的基础上，开创性地将体外RhE模型方法纳入规范性内容，体现了国际标准化组织在推动3R原则和替代方法应用方面的积极努力和技术引领作用。对于我国而言，积极采用并转化实施ISO10993-23:2021标准具有重要的战略意义。一方面，有利于提升我国医疗器械生物学评价的整体技术水平和国际协调性，为监管决策提供更加科学的依据；另一方面，推动体外替代方法在我国的推广和应用，有助于提升我国在相关领域的科研水平和国际话语权。建议相关各方密切跟踪ISO/TC194在刺激性试验领域的最新工作进展，积极参与国际标准化活动，加强技术能力建设和人才培养，共同推动我国医疗器械生物学评价标准化工作迈上新台阶。参考文献[1]ISO10993-23:2021,Biologicalevaluationofmedicaldevices—Part23:Testsforirritation[S].Geneva:InternationalOrganizationforStandardization,2021.[2]I