母胎界面细胞衰老的复发性流产的致病机制与治疗新靶点总结2026

母胎界面细胞衰老的复发性流产的致病机制与治疗新靶点总结2026复发性流产（recurrentspontaneousabortion，RSA）是指育龄期女性与同一配偶连续发生2次或2次以上的自然流产（包括生化妊娠），常发生于妊娠28周前［1］。RSA影响约1%~5%［2］的育龄夫妇，其病因涉及解剖、内分泌、遗传、免疫和血栓形成等多种因素。母胎界面的成功妊娠依赖于蜕膜化、免疫细胞的协调、组织重塑及激素平衡等多个相互关联的方面。细胞衰老作为一种以稳定性细胞周期停滞、应激防御和衰老相关分泌表型（senescence-associatedsecretoryphenotype，SASP）为特征的生物学状态，在正常组织重塑中具有保护作用。但当衰老细胞在母胎界面过度累积、过早出现或清除不足时，可通过慢性低度炎症、免疫失衡和血管功能障碍破坏妊娠稳态。近年来，蜕膜基质细胞（decidualstromalcells，DSCs）、滋养层细胞、免疫细胞和内皮细胞的异常衰老被认为与RSA的发生发展密切相关。本文围绕“细胞衰老-母胎界面稳态-RSA”的逻辑主线，概述细胞衰老的关键分子机制及其在母胎界面不同细胞群中的病理意义，并讨论靶向衰老的潜在干预策略及其临床转化限制。1

细胞衰老的基本特征及其与母胎界面的联系

细胞衰老的触发因素与核心信号网络

细胞衰老可由端粒缩短、DNA损伤、复制应激、癌基因异常激活、线粒体功能障碍、氧化应激、内质网应激及慢性炎症等多种因素诱导［3-4］。在母胎界面，这些一般性衰老诱因常与妊娠相关的局部低氧-复氧变化、炎症因子波动、免疫细胞活化、组织重塑压力及胎盘血管灌注改变相互叠加。细胞衰老并非单纯的年龄相关现象，而是可能参与子宫内膜容受性、蜕膜化和胎盘形成调控的应激反应。分子层面上，DNA损伤应答是细胞衰老的重要启动环节。DNA双链断裂时，感应复合物（MRE11-RAD50-NBS1，MRN）识别并招募ATM激酶；当DNA复制叉受阻或存在广泛单链DNA时，可激活ATR激酶。ATM和ATR激活后，分别磷酸化下游关键激酶CHK2和CHK1，进而稳定p53并激活细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂1A（p21），导致细胞周期G1/S期停滞［5］。另一方面，衰老激活通路是INK4a-ARF基因组去抑制。异常激活该基因座使肿瘤抑制蛋白ARF与细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂2A（p16）上调，替代阅读框蛋白（ARF）通过拮抗MDM2的作用增强p53信号通路，p16则抑制CDK4和CDK6的表达阻止Rb蛋白磷酸化，协同导致细胞周期停滞［6］。DNA损伤应答通路和INK4a-ARF通路既可独立也可协同作用，共同促使细胞衰老。此外，染色质结构改变、LaminB1表达下调、cGAS-STING通路激活及NF-κB信号增强，均可促进炎症性SASP形成。

SASP与母胎界面炎症微环境

SASP是衰老细胞影响组织微环境的关键方式，由Coppé等［7］首次提出。其组成受衰老诱导因素、细胞类型及组织微环境调控。主要包括白细胞介素、趋化因子、生长因子、基质金属蛋白酶（matrixmetalloproteinases，MMPs）、脂质介质、细胞外囊泡及非编码核酸等［8］。细胞衰老触发因素、核心信号通路和衰老相关分泌表型见图1。在生理状态下，适度SASP有助于组织重塑、免疫细胞募集和损伤修复；而在RSA相关病理环境中，过量SASP可放大局部炎症，干扰滋养层侵袭、蜕膜化和血管生成，并形成“衰老细胞-炎症微环境-旁分泌衰老”的正反馈。因此，讨论RSA中的细胞衰老应避免将其理解为单一细胞周期事件，而应将其置于母胎界面细胞互作网络中考察。DSCs、滋养层细胞、子宫自然杀伤细胞（uNK）、巨噬细胞、调节性T细胞（Treg）及血管内皮细胞均可能受到SASP影响，并进一步影响免疫耐受、血管重塑和胚胎着床结局。2

母胎界面细胞衰老与妊娠结局的关系

2.1

DSCs衰老对胚胎着床的影响

成功妊娠依赖于胚胎质量和子宫内膜的容受性。蜕膜化过程在孕激素作用下，使子宫内膜基质细胞（endometrialstromalcells，ESCs）分化为DSCs，为胚胎植入提供营养与免疫保护［9］。蜕膜化异常可导致胚胎着床失败。蜕膜化过程中存在基质细胞衰老，适度衰老有助于蜕膜化和容受性建立，而过度或不足的衰老则可能导致蜕膜化异常和容受性受损。体外实验证实［10］，诱导原代ESCs蜕膜化后，通过衰老相关β-半乳糖苷酶染色观察到衰老的DSC（senescentDSC，snDSC）数量显著增加。分泌期内膜中SA-β-gal阳性的snDSC比例高于增殖期，衰老关键调控蛋白p53和p16的表达也同步上调。单细胞转录组测序发现［11］，snDSC表达氧化应激及衰老相关的基因（如KIAA1199、CLU），而正常DSCs主要表达蜕膜化相关的应激防御基因。随着蜕膜化的进行，snDSC所占比例逐渐上升，表明蜕膜化过程中伴随细胞衰老的发生。最新研究显示，蜕膜化过程中snDSC数量过多或自然杀伤细胞清除率过低，可能导致复发性流产的发生［11］。临床研究发现，RSA患者蜕膜组织中p16阳性细胞增多，衰老评分升高，并伴有p53/p16信号上调及SASP因子积累［12］。单细胞测序也证实RSA患者蜕膜中snDSC标志基因Ⅱ型脱碘酶（type2deiodinase，DIO2）表达升高，而DSCs的标志因子清道夫受体A类成员5（SCARA5）表达降低［11］，提示RSA蜕膜化过程中存在过度衰老的现象。2.2

滋养层细胞衰老与妊娠

胎盘发育依赖滋养层细胞的迁移和侵袭。滋养层细胞的适度衰老有助于胎盘正常发育和免疫耐受，防止母体对胎儿的排斥反应。随着妊娠周数的增加，细胞滋养层可融合形成合胞滋养层，细胞衰老在此过程中起着重要作用，但其具体机制尚需进一步探讨。随着妊娠的进展，健康胎盘中细胞衰老标志物的水平显著增加。在足月胎盘中，滋养层衰老发生于合体滋养层形成过程中，p21和p16的含量显著增多，并表达一系列SASP。在健康胎盘合体滋养层细胞中，检测到衰老标志物p53和SA-β-gal［13］。在胎盘形成及发育过程中，细胞衰老程序是胎盘组织重塑的调节方式，然而需被严密监控以防反应过激，否则可能导致植入失败或胎盘侵袭异常。2.3

免疫细胞衰老对母胎免疫平衡的调节

母胎界面的免疫细胞主要包括uNK、巨噬细胞和Treg，是维持免疫平衡的关键。正常妊娠依赖于适度的母胎免疫耐受，免疫过度激活或炎症反应过强均会导致不良妊娠结局，如RSA［14］。uNK细胞通过分泌细胞因子和趋化因子促进血管重塑与滋养细胞侵袭，并清除衰老DSCs以维持健康妊娠环境。低质量胚胎分泌较少的透明质酸酶2（HYAL2），导致局部高分子量透明质酸（highmolecularweighthyaluronicacid，HMWHA）积聚，抑制uNK细胞杀伤活性，导致衰老细胞累积并引发炎症。成功着床的胚胎可分泌较高水平的HYAL2，降解HMWHA，维持uNK细胞活性［15］。uNK细胞自身衰老时分泌炎性因子（如IFN-γ和TNF-α等），表现出更强的细胞毒性；血管内皮生长因子（VEGF）、胎盘生长因子（PLGF）等血管生成因子分泌降低，影响子宫血管重塑，妊娠失败风险升高。在正常妊娠中，巨噬细胞主要以抗炎和修复功能为主的M2表型存在，通过分泌白细胞介素-10等因子维持免疫耐受。细胞衰老驱动巨噬细胞向促炎性M1表型转变，释放大量白细胞介素-1和白细胞介素-6等炎症因子，破坏局部的耐受环境。Treg细胞是维持母胎免疫耐受的核心。衰老或受SASP影响的Treg细胞功能减退，数量减少，无法有效抑制效应T细胞（如Th1、Th17）的活化，导致胚胎的免疫排斥［16］。2.4

内皮细胞衰老与胎盘血管功能紊乱

内皮细胞是调节血管功能的重要细胞，母胎界面血管内皮细胞负责形成母体-胎儿循环的界面。氧化应激与炎症因子等可诱导内皮细胞衰老，衰老内皮细胞表现为扁平、增大，细胞核呈息肉状，伴随血管生成、增殖与迁移调节的变化。衰老内皮细胞产生一氧化氮（NO）减少，内皮素-1（ET-1）释放增加，炎症和细胞凋亡增加，导致血管舒缩功能异常［17］。衰老内皮细胞通过下调紧密连接蛋白（occludin、claudin-5）和黏附连接蛋白（VE-cadherin）的表达，破坏细胞间连接复合体的完整性，导致血管通透性增加，同时释放肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等促炎因子，诱导组织因子（TF）的表达，激活外源性凝血途径，促进微血栓形成。这种“通透性增加和促凝活性增强”的双重效应，使胎盘绒毛间隙纤维蛋白沉积增多，胎盘微血管血流灌注不足，最终导致胚胎缺血缺氧和妊娠失败［18］。3

靶向细胞衰老：复发性流产的治疗新策略细胞衰老为RSA防治提供了新的机制视角，但必须强调，目前针对母胎界面细胞衰老的干预策略多处于体外实验、动物研究或理论推测阶段，尚未形成可直接用于RSA患者的标准化临床方案。妊娠是高度敏感的生理过程，任何影响细胞周期、凋亡、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）、代谢、免疫或血管生成的药物均可能干扰胚胎发育、胎盘形成和器官发生。因此，治疗策略需将妊娠安全性、给药时机、剂量窗口及长期随访作为未来研究重点。从机制上看，靶向衰老的策略可概括为两类：一是通过衰老细胞清除剂（senolytics）选择性清除衰老细胞；二是通过衰老调节剂（senomorphics）抑制SASP和衰老相关炎症反应。中药复方则更侧重整体调节，可能通过改善氧化应激、免疫微环境、子宫内膜容受性和血管功能间接降低衰老负荷。但这些策略在RSA中的证据等级仍有限，尤其需要在妊娠相关模型中验证有效性和安全性。3.1

西药干预策略3.1.1

Senolytics：选择性清除衰老细胞

Senolytics是能选择性诱导衰老细胞凋亡的小分子药物，其作用基础是抑制衰老细胞赖以存活的抗凋亡通路。达沙替尼与槲皮素组合是较常见的Senolytics方案，其中达沙替尼可抑制多种酪氨酸激酶，槲皮素作为天然黄酮类化合物，可影响Bcl-2、PI3K等通路。在多种非妊娠动物模型中，该组合可减少衰老细胞负荷并改善年龄相关表型。Kusama等［19］在体外培养的ESCs中发现，达沙替尼联合槲皮素可清除衰老ESCs，并在一定程度上改善蜕膜化相关指标。然而，该结果主要来自体外细胞体系，不能直接推论其适用于妊娠期或RSA患者。由于达沙替尼等靶向激酶药物可能影响胚胎细胞增殖、血管形成和胎盘发育，槲皮素等天然产物也存在剂量、纯度、代谢及胚胎暴露不确定性，因此现阶段更适合作为机制研究工具，而非临床治疗建议。未来需在妊娠动物模型、人源化母胎界面模型及胚胎安全性评价体系中系统验证其作用窗口。3.1.2

Senomorphics：抑制SASP的有害效应

Senomorphics并不直接清除衰老细胞，而是通过抑制SASP、炎症反应和代谢异常来减轻衰老细胞对微环境的损伤。雷帕霉素可通过抑制mTOR通路调控SASP［20］；二甲双胍则通过影响NF-κB、SIRT1等多个通路，抑制SASP并延缓细胞衰老，目前已进入以“靶向衰老”为目标的临床试验TAME［21］；低浓度白藜芦醇通过激活SIRT1抑制SASP并抗氧化，高浓度则可能产生促氧化效应，呈剂量依赖性。阿司匹林也可能通过调节氧化应激和内皮功能影响衰老相关过程。需要指出的是，上述药物在RSA中的“抗衰老治疗”证据仍不充分，其在妊娠期的适用性不能仅依据非妊娠人群或体外实验外推。mTOR、AMPK、NF-κB等通路同时参与胚胎发育、胎盘形成、免疫耐受和血管生成，过度干预可能带来潜在风险。因此，未来研究应优先明确疾病亚型、衰老生物标志物、给药时机和最低有效剂量，并设置胚胎-胎儿发育安全性终点。3.2

中药在复发性流产干预中的整体调节作用3.2.1

补肾填精类方药

中医理论认为“肾主生殖”，肾虚是RSA的重要病机之一。寿胎丸（含菟丝子、桑寄生、续断、阿胶）和补肾固冲丸等方药在改善子宫内膜容受性、调节Th1/Th2/Treg免疫平衡方面具有一定研究基础［22-23］。其潜在机制可能涉及减轻氧化应激、调节端粒酶活性、改善卵巢及子宫内膜细胞功能等。单味药如菟丝子、淫羊藿等亦具有抗氧化和抗衰老活性，但其有效成分、剂量-效应关系和妊娠期安全边界仍需规范研究。3.2.2

活血化瘀类方药

“久病入络”“久病必瘀”可用于解释部分RSA患者的血流灌注不足和微循环障碍。少腹逐瘀汤、丹参［24］、三七［25］等活血化瘀类方药或单味药可改善子宫胎盘循环，并可能通过抑制NF-κB等促炎通路降低SASP相关因子表达，从而缓解衰老细胞累积导致的炎症微环境。但此类药物涉及血流动力学和凝血功能调节，妊娠期应用需特别重视出血风险、剂量控制和适应证筛选。3.2.3

益气养血类方药

气血亏虚可导致胎元失养。泰山磐石散［26］及黄芪、当归［25］等药物常用于益气养血、固摄安胎。药理研究提示，此类药物具有免疫调节、促进造血、改善内膜血流和抗氧化作用，可能通过增强细胞应激抵抗力和修复能力降低衰老负荷。然而，复方成分复杂，活性物质基础、药代动力学和妊娠期安全性仍需结合现代质量控制和生殖毒理学评价进一步阐明。4

结语细胞衰老在