侵袭性肺真菌病诊断与治疗指南（2025版）

侵袭性肺真菌病诊断与治疗指南（2025版）一、定义与流行病学1.1定义侵袭性肺真菌病（invasivepulmonaryfungaldisease,IPFD）指致病性真菌侵入支气管、肺组织引起炎症反应、组织坏死的感染性疾病，需与真菌定植、过敏性肺真菌病（如变应性支气管肺曲霉病）区分，本指南仅针对侵袭性病变。1.2流行病学据2020-2024年全国医院感染监测网（NNIS）数据，我国IPFD发病率呈逐年上升趋势，不同人群发病率差异显著：血液系统恶性肿瘤化疗后粒缺患者发病率为12.3%~27.6%，异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）受者为15.2%~31.4%，实体器官移植（SOT）受者为3.2%~14.7%，ICU危重症患者为2.1%~8.9%。我国IPFD病原菌谱仍以曲霉最为常见，占比41.2%，其次为念珠菌（24.5%）、新生隐球菌（18.7%）、毛霉（6.8%），耶氏肺孢子菌占4.2%，少见致病菌包括镰刀霉、赛多孢霉、组织胞浆菌等，合计占比不足5%。近年流行病学呈现两大特征变化：一是非免疫抑制人群IPFD发病率年均上升4.2%，71%的肺隐球菌病发生于HIV阴性人群，慢性肺曲霉病在结构性肺病患者中的检出率升至8.3%；二是三唑类耐药曲霉的分离率从2018年的2.1%升至2024年的5.8%，给临床治疗带来挑战。二、危险因素分层IPFD发病风险与宿主免疫功能状态直接相关，本指南根据发病风险分为3层，指导临床筛查与预防：2.1高危人群（发病风险≥10%）符合以下任一条件即为高危：①急性髓系白血病/骨髓增生异常综合征诱导化疗后粒缺持续>7d；②allo-HSCT术后1年内，或合并Ⅱ~Ⅳ度移植物抗宿主病（GVHD）接受糖皮质激素（泼尼松≥1mg/kg/d）治疗；③肺移植术后1年内，其他SOT术后接受抗排异治疗且激素剂量≥10mg/d（泼尼松当量）持续超过2周；④ICU住院≥10d，接受机械通气，同时合并以下至少2项：近30d应用广谱抗生素、糖皮质激素（泼尼松≥0.3mg/kg/d超过3d）、深静脉留置导管、全肠外营养、近1个月有流感/新型冠状病毒感染史；⑤糖尿病合并酮症酸中毒，近期接受大剂量激素冲击治疗。2.2中危人群（发病风险1%~10%）符合以下任一条件即为中危：①慢性阻塞性肺疾病（COPD）GOLD3~4级、支气管扩张、肺结核空洞、肺纤维化等结构性肺病；②2型糖尿病血糖控制不佳（HbA1c>8%）；③实体肿瘤接受放化疗；④HIV感染CD4+T细胞计数100~200个/μl；⑤长期口服糖皮质激素（泼尼松<10mg/d）持续超过1个月；⑥肝硬化、慢性肾功能不全接受维持透析。2.3低危人群（发病风险<1%）免疫功能正常，仅存在一过性真菌暴露史，无基础肺疾病及免疫受损因素，仅偶发IPFD。三、诊断3.1常用诊断技术3.1.1影像学检查推荐所有怀疑IPFD的患者首选胸部高分辨率CT（HRCT）检查。IPFD常见影像学特征：①侵袭性肺曲霉病（IPA）：粒缺患者发病1周内可见晕征，2周后可出现空气新月征；非粒缺患者多表现为结节影、斑片实变影、空洞，典型征象发生率不足30%；②肺毛霉病：多表现为迅速进展的大片实变，伴坏死空洞，可累及胸膜和纵隔；③肺隐球菌病：多表现为孤立或多发结节影，可伴空洞，好发于胸膜下；④耶氏肺孢子菌肺炎（PJP）：双肺弥漫磨玻璃影，伴间质增厚。怀疑气道受累者需行支气管镜检查，怀疑纵隔淋巴结受累或需区分定植与侵袭性病变者，推荐行¹⁸F-FDGPET-CT，对IPFD诊断的敏感性为87%，特异性为91%，优于常规CT。3.1.2微生物学检查①标本选择：优先推荐支气管肺泡灌洗液（BALF），敏感性优于痰标本，无菌部位标本（血液、胸腔积液、脑脊液）阳性具有确诊价值。②直接镜检：推荐采用荧光染色法，检出敏感性较革兰染色提高30%，可快速识别真菌形态。③培养：传统真菌培养对IPA的敏感性仅为45%~55%，对念珠菌病敏感性为75%~85%，培养阴性不能排除IPFD，阳性需区分定植与感染。④抗原检测：血清半乳甘露聚糖（GM）试验：连续2次检测GM值≥0.5ODI为阳性，对IPA诊断的敏感性为70%~80%，特异性为80%~90%；BALFGM试验：免疫抑制人群cutoff值为0.8ODI，非免疫抑制人群为1.0ODI，敏感性可达90%以上，特异性为92%，诊断价值优于血清GM。1,3-β-D-葡聚糖（G）试验：cutoff值≥80pg/ml为阳性，对除隐球菌、毛霉之外的IPFD均有提示价值，敏感性85%，特异性80%，需注意手术应用纤维素膜、血液透析、输注白蛋白可导致假阳性。隐球菌荚膜多糖抗原（CrAg）试验：血清CrAg对肺隐球菌病的敏感性超过90%，BALFCrAg敏感性可达95%，即使免疫功能正常人群也有较高诊断价值，推荐怀疑隐球菌病者常规检测。⑤宏基因组下一代测序（mNGS）：推荐常规微生物学检查阴性、怀疑少见真菌感染或混合感染、免疫低下患者不明原因肺炎时行BALFmNGS检测，对IPFD诊断的敏感性为92%，特异性为88%，显著优于传统培养；但mNGS检出真菌不能直接区分定植与感染，需结合宿主因素、影像学特征综合解读，不能替代组织病理学及抗原检测。3.1.3组织病理学检查是IPFD确诊的金标准，可通过经支气管镜肺活检、经皮肺穿刺活检获取标本，组织病理学见到真菌侵入组织伴炎症坏死即可确诊，推荐采用六胺银、PAS特殊染色提高检出率，疑难病例可加做组织真菌免疫荧光染色或核酸检测明确菌种。3.2诊断分层沿用分层诊断体系，分为确诊、临床诊断、拟诊3级：①确诊：存在宿主危险因素+符合IPFD临床表现+组织病理学证实真菌侵袭，或无菌部位（血液、胸腔积液）分离出真菌排除污染。②临床诊断：存在宿主危险因素+符合IPFD临床表现+微生物学证据阳性（GM/G/CrAg阳性、mNGS检出致病真菌、下呼吸道合格标本培养出致病真菌），无组织病理学证据。③拟诊：存在宿主危险因素+符合IPFD临床表现，无微生物学及组织病理学证据。3.3特殊类型IPFD诊断要点慢性肺曲霉病（CPA）：好发于结构性肺病患者，病程超过3个月，血清曲霉特异性IgG阳性，影像学存在空洞、结节、纤维化病灶，即可临床诊断，无需常规行组织病理学活检。流感/COVID-19继发IPA：危重症患者病程1周内出现影像学进展，BALFGM阳性即可诊断，无需等待组织病理。四、治疗4.1治疗原则①基础处理：优先纠正危险因素，尽可能减少糖皮质激素、免疫抑制剂剂量，纠正粒细胞缺乏，控制血糖，拔除感染相关性深静脉导管，必要予粒细胞集落刺激因子（G-CSF）支持治疗。②分层治疗：经验性治疗：高危粒缺患者持续发热，广谱抗生素治疗96h无效，尽早启动经验性抗真菌治疗，无需等待确诊；抢先治疗：中高危患者出现影像学异常或微生物学标志物阳性，未达确诊标准时启动抢先治疗，减少过度治疗；目标治疗：确诊/临床诊断后根据病原菌种类及药敏结果选择针对性治疗。4.2常用抗真菌药物特性目前临床常用抗真菌药物包括4类：①多烯类：两性霉素B脂质体（L-AmB），抗菌谱覆盖曲霉、毛霉、念珠菌、隐球菌，肾毒性显著低于脱氧胆酸两性霉素B，是重症IPFD的常用药物；②三唑类：氟康唑，对念珠菌、隐球菌敏感，对曲霉、毛霉无效；伊曲康唑，对曲霉、念珠菌敏感，可用于轻症IPFD及维持治疗；伏立康唑，对曲霉、念珠菌、隐球菌有效，是IPA一线用药，需监测血药浓度，不良反应包括肝酶升高、视觉障碍、神经毒性；泊沙康唑，抗菌谱覆盖曲霉、毛霉、念珠菌，多用于预防及二线治疗；艾沙康唑，抗菌谱覆盖曲霉、毛霉、念珠菌，安全性优于伏立康唑，无需监测血药浓度，肾功能不全无需调整剂量，本版指南将其列为一线用药；③棘白菌素类：包括卡泊芬净、米卡芬净，抗菌谱覆盖曲霉、念珠菌，对隐球菌、毛霉无效，不良反应少，无明显药物相互作用，适合合并用药及不能耐受三唑类的患者；④氟胞嘧啶：抗菌谱窄，多作为联合用药用于隐球菌病、毛霉病。4.3不同病原菌IPFD治疗方案4.3.1侵袭性肺曲霉病（IPA）一线方案：伏立康唑：负荷剂量6mg/kg静脉q12h×2d，维持剂量4mg/kg静脉q12h，口服剂量200mgq12h，稳态谷浓度需维持在2~5μg/ml；或艾沙康唑：负荷剂量200mg静脉/口服q12h×3d，维持剂量200mgqd，无需监测血药浓度，安全性更优，推荐用于危重症、合并肾功能不全患者。备选方案：L-AmB3~5mg/kg/d静脉，或卡泊芬净：负荷剂量70mg静脉qd×1d，维持剂量50mg静脉qd，用于不能耐受三唑类的患者。联合治疗：仅推荐用于广泛肺受累合并呼吸衰竭、严重免疫抑制（allo-HSCT、长期粒缺）、单药治疗无效的患者，方案为三唑类联合棘白菌素，或L-AmB联合棘白菌素，不推荐常规联合治疗。疗程：免疫功能可恢复者疗程为6~12周；免疫功能不能恢复者（持续GVHD、长期免疫抑制）疗程延长至6~12个月，部分需长期维持治疗。慢性肺曲霉病疗程至少12个月，多数需要长期低剂量维持治疗。4.3.2肺毛霉病一线方案：L-AmB5~10mg/kg/d静脉，或艾沙康唑（剂量同IPA），循证医学研究证实艾沙康唑治疗肺毛霉病疗效不劣于L-AmB，安全性更优，可作为一线选择。推荐联合氟胞嘧啶100~150mg/kg/d分4次口服，提高疗效。符合以下条件者尽早行病灶切除术：局限性病灶、药物治疗无效、合并大咯血，围术期需联合抗真菌治疗。疗程：免疫功能可恢复者疗程至少3~6个月，严重免疫抑制者疗程延长至1年以上。4.3.3肺念珠菌病首先需区分定植与侵袭性感染，仅确诊的侵袭性肺念珠菌病需要抗真菌治疗。白念珠菌、热带念珠菌等敏感菌株首选氟康唑：负荷剂量400mg静脉qd×1d，维持剂量200~400mgqd；耐氟康唑的克柔念珠菌、光滑念珠菌首选棘白菌素类，或伏立康唑、艾沙康唑。疗程：念珠菌血症来源的播散性肺念珠菌病，血培养转阴后继续治疗至少14d；原发肺念珠菌病疗程为2~4周。4.3.4肺隐球菌病无症状、病灶局限、免疫功能正常者，可选择密切观察，或口服氟康唑400mgqd，疗程6个月；有症状、病灶多发、免疫抑制患者，无论症状轻重均需治疗：轻中度患者首选氟康唑400~800mgqd，疗程6~12个月；重症患者、合并中枢神经系统感染、血清CrAg滴度≥1:512者，诱导期采用L-AmB0.7~1mg/kg/d联合氟胞嘧啶100mg/kg/d治疗2周，之后序贯氟康唑400~800mgqd，总疗程至少12个月，免疫抑制不能纠正者延长疗程。不能耐受氟康唑者可选择伊曲康唑、伏立康唑。孤立结节不能排除恶性肿瘤者可手术切除，术后仍需完成全疗程抗真菌治疗。4.3.5耶氏肺孢子菌肺炎（PJP）一线方案：复方磺胺甲恶唑（TMP-SMX），TMP剂量15~20mg/kg/d，分3~4次静脉或口服给药，疗程21天；轻中度患者优先口服给药，重度患者静脉给药。不能耐受TMP-SMX者，备选卡泊芬净50mgqd，或克林霉素600mgq6h联合伯氨喹15mgqd。氧分压<70mmHg的中重度患者，推荐加用糖皮质激素：泼尼松40mgbid×5d，40mgqd×5d，20mgqd×11d。CD4+T细胞持续<200个/μl者，疗程结束后需维持治疗。4.3.6少见IPFD镰刀霉病、赛多孢霉病多对两性霉素B耐药，首选伏立康唑或艾沙康唑治疗，疗程至少3~6个月，局限性病灶尽早手术切除。4.4疗效监测与治疗失败处理疗效监测：治疗后每1~2周复查肝肾功能、血常规，评估药物不良反应；伏立康唑、伊曲康唑每2~4周监测血药浓度调整剂量；胸部影像学每2~4周复查1次，影像学改善滞后于临床症状改善，无需频繁复查；血清GM、G、CrAg每1~2周复查1次，标志物滴度进行性下降提示治疗有效，持续升高提示预后不佳。治疗失败处理：初始治疗1~2周后临床症状无改善、影像学进展、标志物持续升高，判定为治疗失败，按以下流程处理：①重新评估诊断：排除非感染性疾病、其他病原体感染；②评估药物剂量与血药浓度：剂量不足者调整剂量，维持有效血药浓度；③调整抗菌方案：三唑类耐药曲霉换用棘白菌素联合L-AmB或艾沙康唑；④处理并发症：合并大咯血、气胸者及时行介入或手术干预。五、特殊人群诊疗管理5.1allo-HSCT受者allo-HSCT受者IPFD死亡率可达40%~60%，推荐从预处理开始启动一级预防，泊沙康唑300mgqd预防至中性粒细胞恢复，GVHD活动期延长预防；怀疑IPFD优先行BALFGM联合mNGS检测，早期诊断；治疗首选艾沙康唑或伏立康唑联合棘白菌素，疗程至少3个月，GVHD活动期需维持治疗至GVHD控制。5.2实体器官移植受者肺移植术后1年内IPFD发病率超过10%，推荐常规预防，采用泊沙康唑或伊曲康唑；肝肾移植仅高危患者预防。治疗需注意药物相互作用：三唑类可显著升高钙调磷酸酶抑制剂（他克莫司、环孢素）血药浓度，启动三唑类治疗时需将他克莫司剂量减至原剂量的1/3~1/2，密切监测血药浓度调整剂量；棘白菌素无明显药物相互作用，安全性更高。5.3危重症继发IPAICU流感/COVI