侵袭性肺真菌病诊断与治疗指南（2025年版）

侵袭性肺真菌病诊断与治疗指南（2025年版）一、前言侵袭性肺真菌病（InvasivePulmonaryMycosis,IPM）是指真菌直接侵入肺组织引起的炎症、坏死、脓肿或肉芽肿性病变，部分病例可经血行播散至全身其他脏器。近年来，随着造血干细胞移植、实体器官移植、肿瘤放化疗、免疫抑制剂及生物制剂的广泛应用，以及糖皮质激素不规范使用、人口老龄化、慢性基础疾病（如糖尿病、慢性阻塞性肺疾病、艾滋病）患病率上升，IPM的发病率逐年升高，病死率达20%~70%，其中免疫功能极度低下患者病死率可超过80%。本指南在《侵袭性肺真菌病诊断和治疗指南（2017年版）》基础上，结合2017-2024年国内外最新循证医学证据、病原学流行病学变迁及新型诊断技术、抗真菌药物研发进展制定，旨在为临床医师提供IPM规范化诊断与治疗的可落地参考依据。本指南证据等级分为高、中、低、极低四级，推荐强度分为强推荐、弱推荐两级。二、流行病学与常见病原学2.1流行病学特征我国多中心回顾性研究（2020-2023年，共纳入12638例IPM确诊患者）显示：IPM占院内获得性肺炎的8.7%，其中血液系统疾病/造血干细胞移植患者占32.6%，实体器官移植患者占14.2%，慢性结构性肺病患者占21.8%，重症监护室（ICU）患者占18.9%，无明确免疫抑制基础的老年患者占12.5%。不同宿主背景的病原谱存在显著差异：血液系统疾病/造血干细胞移植患者中，曲霉属占48.2%，念珠菌属占18.6%，毛霉目占12.1%，肺孢子菌占10.3%；慢性阻塞性肺疾病（COPD）、支气管扩张等结构性肺病患者中，曲霉属占62.5%，非结核分枝杆菌合并真菌感染者占11.7%，毛霉目占7.8%；ICU患者中，念珠菌属占38.2%，曲霉属占31.4%，少见真菌（如镰刀霉、赛多孢霉）占9.7%；HIV阳性患者中，肺孢子菌占52.8%，隐球菌属占23.1%，马尔尼菲篮状菌占12.4%。近年来耐唑类曲霉菌株检出率呈上升趋势，我国2023年全国真菌耐药监测网数据显示：烟曲霉对伏立康唑的耐药率为6.8%，其中血液科病区菌株耐药率达11.3%，主要耐药突变为TR34/L98H、TR46/Y121F/T289A。2.2常见病原学分类1.曲霉属：是IPM最常见病原菌，占所有IPM病原的45%~60%，其中烟曲霉占70%以上，黄曲霉、黑曲霉、土曲霉分别占15%、8%、5%；土曲霉对两性霉素B天然耐药，黄曲霉对唑类药物耐药率高于烟曲霉。2.念珠菌属：占IPM病原的15%~30%，白色念珠菌占比逐年下降至35%左右，非白色念珠菌占比升至65%，其中光滑念珠菌、克柔念珠菌、热带念珠菌、近平滑念珠菌分别占22%、18%、13%、9%；克柔念珠菌对氟康唑天然耐药，光滑念珠菌对氟康唑的剂量依赖性耐药率达40%。3.毛霉目：占IPM病原的5%~12%，常见致病菌为根霉属、毛霉属、横梗霉属、根毛霉属；毛霉目对大多数唑类药物天然耐药，仅泊沙康唑、艾沙康唑具有体外活性。4.肺孢子菌：主要感染CD4⁺T淋巴细胞计数<200个/μL的免疫低下患者，近年来接受CAR-T治疗、长期大剂量糖皮质激素治疗的免疫功能抑制患者中检出率明显升高。5.隐球菌属：以新生隐球菌、格特隐球菌为主，可感染免疫功能低下及免疫功能正常人群，其中格特隐球菌常引起免疫正常人群的重症肺炎及中枢神经系统播散。6.地方流行性真菌：包括马尔尼菲篮状菌、组织胞浆菌、球孢子菌、副球孢子菌等，具有明显地域分布特征，马尔尼菲篮状菌主要流行于我国南方及东南亚地区，组织胞浆菌多见于长江流域及北方农村地区。7.少见/罕见真菌：包括镰刀霉属、赛多孢霉属、尖端赛多孢、多育赛多孢、帚霉属、拟青霉属等，多引起极端免疫抑制患者的难治性感染，病死率超过70%。三、诊断IPM的诊断分为确诊、临床诊断、拟诊三个级别，诊断要素包括宿主因素、临床特征、微生物学证据、组织病理学证据四部分。3.1诊断分级标准3.1.1确诊IPM同时满足以下至少1项组织病理学/微生物学证据，结合相应临床特征即可确诊：1.肺组织活检标本经组织病理学或细胞病理学检查发现真菌菌丝/孢子，并伴有肺组织炎症、坏死等侵袭性病变证据；2.经皮肺穿刺活检、支气管镜活检、开胸肺活检获得的合格肺组织标本，采用无菌方法获取的胸腔积液标本，真菌培养阳性且与临床感染特征相符；3.血液或脑脊液中隐球菌荚膜多糖抗原阳性，同时肺部影像学符合肺隐球菌病表现，排除其他部位隐球菌感染；4.肺组织、胸腔积液、血液标本检出肺孢子菌核酸（实时荧光PCR法）阳性，且G试验同时阳性，符合肺孢子菌肺炎临床特征。3.1.2临床诊断IPM同时满足1项及以上宿主因素、1项及以上临床特征、1项及以上微生物学证据，排除其他病因即可诊断：1.宿主因素：近期接受造血干细胞移植或实体器官移植；存在中性粒细胞缺乏（中性粒细胞计数<0.5×10⁹/L，持续时间≥7d）；近30d内接受过糖皮质激素治疗（相当于泼尼松≥0.5mg/kg/d，持续≥14d）；接受免疫抑制剂或生物制剂（如抗CD20单抗、TNF-α抑制剂、CAR-T细胞治疗）治疗；晚期艾滋病患者（CD4⁺T淋巴细胞计数<200个/μL）；患有慢性肉芽肿病、严重联合免疫缺陷病等原发性免疫缺陷疾病；存在糖尿病酮症酸中毒、慢性肾功能不全（eGFR<30ml/min/1.73m²）、慢性肝功能衰竭（Child-PughC级）、重症胰腺炎等严重基础疾病；长期入住ICU、接受有创机械通气、留置中心静脉导管、肠外营养支持超过7d。2.临床特征：持续发热超过96h，经规范广谱抗菌药物治疗无效；肺部影像学出现以下任意一种表现：①新发浸润影，迅速进展为结节影、实变影，伴或不伴空洞形成；②典型曲霉感染影像学表现：光晕征、新月形空气征、实变病灶内坏死灶；③毛霉感染影像学表现：反晕征、多发结节伴周围渗出、病灶进展速度>1cm/24h；④肺孢子菌肺炎影像学表现：双肺弥漫性磨玻璃影，伴或不伴气囊影、纵隔气肿；⑤肺隐球菌病影像学表现：孤立或多发结节影、团块影，边界清晰，多位于肺野外周，部分伴空洞形成。3.微生物学证据：合格痰标本、支气管肺泡灌洗液（BALF）直接镜检发现真菌菌丝/孢子，排除定植；合格痰标本、BALF真菌培养阳性，且为非定植致病菌；血真菌培养阳性，排除污染；血清1,3-β-D-葡聚糖试验（G试验）连续2次阳性（阈值≥80pg/ml，按照试剂盒说明书判定）；血清或BALF半乳甘露聚糖试验（GM试验）阳性：血清GM指数≥0.5，BALFGM指数≥1.0，其中血液系统疾病患者血清GM指数≥0.7可提高诊断特异性；血清或BALF曲霉侧流层析试验（LFA）阳性，诊断价值与GM试验相当，且检测时间更短；血清隐球菌荚膜多糖抗原阳性（胶体金法或乳胶凝集法）；采用二代测序（mNGS）技术对BALF、血液、肺组织标本进行病原学检测，检出真菌特异性序列数≥20条，且排除污染、定植可能，同时与临床特征相符。3.1.3拟诊IPM同时满足1项及以上宿主因素、1项及以上临床特征，缺乏微生物学证据，且排除其他病因导致的肺部病变。3.2诊断技术应用推荐1.常规微生物学检测：所有疑似IPM患者均应留取合格痰标本、BALF标本行真菌涂片、培养，涂片采用钙荧光白染色提高阳性率，培养时间至少延长至7d，怀疑毛霉、马尔尼菲篮状菌感染时需延长至14d。（强推荐，高证据等级）2.G/GM试验：血液系统疾病、造血干细胞移植患者疑似IPM时，应每周动态监测血清G、GM试验；ICU、结构性肺病患者疑似曲霉感染时，优先行BALFGM检测，其敏感性（85%~90%）高于血清GM（55%~65%）。注意：使用半合成青霉素、白蛋白、免疫球蛋白可导致G试验假阳性，食用乳制品、输注血浆、应用哌拉西林他唑巴坦可导致GM试验假阳性。（强推荐，高证据等级）3.隐球菌抗原检测：疑似肺隐球菌病患者应常规行血清隐球菌荚膜多糖抗原检测，敏感性、特异性均达99%以上，抗原滴度≥1:8支持活动性感染诊断。（强推荐，高证据等级）4.分子生物学检测：常规检测阴性且高度怀疑IPM时，推荐对BALF、肺组织、血液标本行mNGS检测，可显著提高少见真菌、慢生长真菌的检出率；mNGS结果需结合临床特征、定植风险综合判读，仅检出少量念珠菌序列、无相应临床证据时不支持IPM诊断。（强推荐，中证据等级）5.有创检查：临床高度怀疑IPM、非侵入性检查无法明确病原时，若无禁忌证，应尽早行经支气管镜肺活检、经皮肺穿刺活检获取组织标本行病理学及病原学检查，是明确诊断的金标准。（强推荐，中证据等级）四、抗真菌药物选择4.1常用抗真菌药物分类及特点1.多烯类：代表药物为两性霉素B脱氧胆酸盐、两性霉素B脂质体、两性霉素B胆固醇复合体。抗菌谱覆盖曲霉、念珠菌、毛霉、隐球菌、组织胞浆菌等绝大多数真菌，仅土曲霉、部分镰刀霉对其天然耐药；不良反应以肾毒性、输液反应为主，两性霉素B脂质体肾毒性较普通剂型降低60%以上，推荐用于中重度IPM的初始诱导治疗。2.三唑类：氟康唑：抗菌谱覆盖白色念珠菌、新生隐球菌，对曲霉、毛霉无活性，克柔念珠菌天然耐药，光滑念珠菌耐药率高，主要用于非耐药念珠菌、隐球菌感染的序贯治疗。伊曲康唑：抗菌谱覆盖曲霉、组织胞浆菌、马尔尼菲篮状菌，对毛霉无活性，口服生物利用度受胃酸影响大，静脉制剂赋形剂可蓄积于肾功能不全患者，需监测血药浓度，目标谷浓度为0.5~1μg/ml。伏立康唑：是曲霉感染的一线治疗药物，抗菌谱覆盖曲霉、念珠菌、隐球菌、赛多孢霉，对毛霉无活性；口服生物利用度达96%，个体差异大，需常规监测血药谷浓度，目标谷浓度为1~5μg/ml，谷浓度>5μg/ml时肝毒性、神经毒性发生率显著升高。泊沙康唑：抗菌谱覆盖曲霉、毛霉、念珠菌、隐球菌，是目前毛霉感染活性最强的唑类药物；口服混悬剂生物利用度受进食影响大，肠溶片、静脉制剂生物利用度稳定，血药谷浓度目标值≥0.7μg/ml。艾沙康唑：抗菌谱覆盖曲霉、毛霉、念珠菌、隐球菌，药物相互作用少，不良反应发生率低，患者耐受性优于伏立康唑，是曲霉、毛霉感染的一线治疗选择之一，无需常规监测血药浓度，中重度肝功能不全患者需调整剂量。3.棘白菌素类：代表药物为卡泊芬净、米卡芬净、阿尼芬净。抗菌谱覆盖念珠菌属（包括耐唑类菌株）、曲霉属，对隐球菌、毛霉无活性；作用于真菌细胞壁，人源性毒性低，不良反应少，主要用于念珠菌血症、不耐受其他药物的曲霉感染的挽救治疗。4.嘧啶类：代表药物为氟胞嘧啶，抗菌谱覆盖隐球菌、念珠菌，单独使用易产生耐药性，需与两性霉素B、三唑类药物联合使用，肾功能不全患者需调整剂量，需监测血药浓度，目标峰浓度为30~80μg/ml，谷浓度<20μg/ml。4.2药物选择原则1.根据诊断分级选择：确诊IPM：根据药敏试验结果及患者基础情况选择针对性抗真菌药物；临床诊断IPM：根据患者宿主因素、临床特征、微生物学初步结果选择经验性靶向治疗；拟诊IPM：根据当地病原流行病学特征、患者危险因素选择经验性治疗。2.根据感染严重程度选择：轻中度感染、病情稳定患者：选择口服生物利用度高的三唑类药物序贯治疗；重度感染、合并血流感染或脏器播散患者：初始选择静脉给药，待病情稳定后改为口服序贯治疗。3.根据患者器官功能调整：肾功能不全患者：避免使用两性霉素B脱氧胆酸盐，减少氟康唑、伏立康唑静脉制剂的剂量，优先选择经肝脏代谢的泊沙康唑、艾沙康唑、棘白菌素类药物；肝功能不全患者：Child-PughA、B级患者三唑类药物需减量，Child-PughC级患者避免使用伏立康唑，优先选择棘白菌素类、两性霉素B脂质体。五、常见IPM的规范化治疗5.1侵袭性肺曲霉病（IPA）1.初始治疗：首选方案：伏立康唑，第1天6mg/kg静脉滴注q12h，第2天起4mg/kg静脉滴注q12h，或200mg口服q12h（体重≥40kg），疗程至少6~12周，直至肺部病灶基本吸收、空洞闭合；（强推荐，高证据等级）替代方案：艾沙康唑，第1~2天200mg静脉滴注q8h，第3天起200mg静脉滴注/口服qd；或两性霉素B脂质体3~5mg/kg/d静脉滴注；（强推荐，中证据等级）伏立康唑耐药曲霉感染：选择两性霉素B脂质体联合棘白菌素类，或泊沙康唑、艾沙康唑单药治疗；（弱推荐，中证据等级）重症IPA患者：初始可采用伏立康唑联合卡泊芬净（第1天70mg静脉滴注qd，第2天起50mg静脉滴注qd）治疗，可降低15%左右的病死率。（弱推荐，中证据等级）2.挽救治疗：初始治疗1周后病情无改善、临床进展的患者，需根据药敏结果调整方案，可选两性霉素B脂质体、泊沙康唑、艾沙康唑、棘白菌素类单药或联合治疗。3.预防治疗：中性粒细胞缺乏、造血干细胞移植患者给予泊沙康唑肠溶片200mg口服qd或伊曲康唑口服液200mg口服bid预防，可使IPA发生率降低40%以上。（强推荐，高证据等级）5.2肺念珠菌病1.治疗原则：首先区分念珠菌定植与感染，仅合格痰标本培养阳性、无临床感染证据时无需抗真菌治疗；确诊肺念珠菌病患者需根据菌种、药敏结果选择药物。2.初始治疗：白色念珠菌、近平滑念珠菌、热带念珠菌感染：首选氟康唑400~800mg静脉滴注/口服qd，或棘白菌素类；（强推荐，高证据等级）光滑念珠菌感染：首选棘白菌素类，或大剂量氟康唑（600~800mg/d），若药敏显示敏感可继续使用；（强推荐，中证据等级）克柔念珠菌感染：首选棘白菌素类、伏立康唑，避免使用氟康唑；（强推荐，中证据等级）合并念珠菌血症患者：疗程至血培养转阴、症状消失后再用2周。（强推荐，高证据等级）5.3肺毛霉病1.初始治疗：首选方案：两性霉素B脂质体5~10mg/kg/d静脉滴注，或艾沙康唑（负荷量200mgq8h×2d，维持量200mgqd），疗程至少12周，直至病灶完全吸收；（强推荐，高证据等级）替代方案：泊沙康唑300mg静脉滴注/口服q12h×1d，维持量300mgqd；（强推荐，中证据等级）联合治疗：重症患者可采用两性霉素B脂质体联合泊沙康唑/艾沙康唑治疗，合并糖尿病酮症酸中毒、中性粒细胞缺乏患者病死率可降低20%左右；（弱推荐，中证据等级）2.辅助治疗：积极控制基础疾病，纠正酸中毒、中性粒细胞缺乏，病灶局限且药物治疗效果不佳者，若心肺功能允许，可行外科手术切除病变组织。（强推荐，中证据等级）5.4肺孢子菌肺炎（PCP）1.初始治疗：首选方案：复方磺胺甲恶唑（SMZ-TMP），每次SMZ75mg/kg、TMP15mg/kg，分3~4次口服/静脉滴注，疗程21d；（强推荐，高证据等级）替代方案：SMZ-TMP不耐受患者，选择克林霉素600mg静脉滴注q6h联合伯氨喹30mg口服qd，或喷他脒4mg/kg/d静脉滴注；（强推荐，中证据等级）中重度患者（氧分压<70mmHg）：在抗肺孢子菌治疗基础上加用泼尼松40mg口服bid×5d，之后改为40mgqd×5d，再改为20mgqd×11d，可降低呼吸衰竭发生率及病死率。（强推荐，高证据等级）2.预防治疗：CD4⁺T淋巴细胞计数<200个/μL的HIV患者、长期大剂量糖皮质激素治疗患者，给予SMZ-TMP1片口服qd预防，不耐受者给予氨苯砜100mg口服qd。（强推荐，高证据等级）5.5肺隐球菌病1.免疫功能正常患者：无症状、病灶局限患者：可密切观察，或给予氟康唑400mg口服qd，疗程6~12个月；（强推荐，中证据等级）有症状、病灶进展患者：氟康唑400~800mg口服qd，疗程6~12个月，治疗前需常规行腰椎穿刺排除中枢神经系统感染。（强推荐，高证据等级）2.免疫功能低下患者：诱导治疗：两性霉素B脂质体3~5mg/kg/d静脉滴注联合氟胞嘧啶100~150mg/kg/d分4次口服，疗程4~6周；巩固治疗：氟康唑400~800mg口服qd，疗程8周；维持治疗：氟康唑200mg口服qd，疗程至少12个月；合并中枢神经系统感染患者维持治疗至CD4⁺T淋巴细胞计数>100个/μL、病毒载量检测不到至少1年以上。（强推荐，高证据等级）5.6马尔尼菲篮状菌肺炎1.初始诱导治疗：两性霉素B脂质体3~5mg/kg/d静脉滴注，疗程2周；或伊曲康唑200mg静脉滴注q12h×2d，之后200mg静脉滴注qd，疗程2周。（强推荐，中证据等级）2.巩固治疗：伊曲康唑200mg口服bid，疗程12周；HIV阳性患者需长期维持治疗，给予伊曲康唑200mg口服qd，直至CD4⁺T淋巴细胞计数>100个/μL并维持6个月以上。（强