药品包材相容性试验指南(试行)

药品包材相容性试验指南(试行)1范围本指南适用于直接接触药品的药用包装材料与容器（以下简称药品包材）在药品研发、注册及上市后阶段开展的相容性试验，用于评价药品包材与药品的相互作用，保障药品质量与用药安全。本指南不适用于一次性使用无菌医疗器械包装、预充式注射器的医疗器械部分、不直接接触药品的外包装材料的相容性试验。2规范性引用本指南引用以下文件，未注明日期的引用文件其最新版本适用于本指南：《中华人民共和国药典》（现行版）、《药品注册管理办法》（现行版）、ICHQ3A（新原料药中的杂质）、ICHQ3B（新药制剂中的杂质）、ICHQ3D（元素杂质指南）、ICHM7（基因毒性杂质指南）。3术语和定义3.1药品包材相容性试验指通过试验考察药品包材与药品之间的相互作用，确认包材中的成分不会迁移至药品中引发安全性风险，药品不会被包材吸附引发质量风险，且药品不会导致包材性能发生改变影响包装功能的一系列试验。3.2可浸出物指在提取试验的极端条件下，从药品包材中溶出的所有化学物质，包括单体、添加剂、加工助剂、降解产物、低聚物等。3.3浸出物（迁移物）指在药品实际贮藏条件下，从药品包材中迁移至药品中的化学物质。3.4提取试验指采用模拟溶剂、极端条件提取药品包材，获得可浸出物谱，筛选潜在风险物质的试验，为迁移试验提供目标物。3.5迁移试验指将药品按照上市包装形式密封，在实际贮藏条件下放置，定期测定药品中迁移物的种类和含量的试验。3.6吸附试验指考察药品活性成分、功能性辅料被包材吸附导致含量下降的试验。3.7毒理学关注阈值（TTC）指对于缺乏足够毒理学数据的化学物质，终生摄入不增加可接受致癌风险（10-6）的最大日摄入量，通用值为1.5μg/天。3.8每日允许暴露量（PDE）指基于现有毒理学数据，确定的人终生每日摄入某一化学物质不会引发健康风险的最大摄入量。4基本原则4.1风险分级原则：基于药品包材的接触时间、给药途径、材质特性评估风险等级，不同风险等级采用不同程度的试验要求，高风险品种采用更严格的试验要求，低风险品种可适当简化试验。4.2具体问题具体分析原则：结合包材配方、药品性质、给药途径、贮藏条件，针对性设计试验，不强制统一试验方案。4.3逐步递进原则：相容性试验应贯穿药品研发全过程，研发早期开展提取试验初步筛选风险，临床试验阶段开展阶段性相容性研究，注册申报前完成完整的迁移和安全性评价。4.4同步研究原则：采用新型包材、新配方包材时，应在药品研发早期同步开展相容性研究，避免后期研发风险。5风险分级风险分级是试验设计的核心依据，具体分级标准如下：5.1高风险：满足以下任一条件的判定为高风险：①给药途径为静脉注射、椎管内注射、植入给药、吸入给药、眼用制剂、注射用无菌制剂；②包材与药品接触时间大于30天；③包材为含多种添加剂的橡胶、复合塑料、新型可降解材质；④儿童用药、长期用药。高风险品种需开展完整的提取试验、迁移试验、安全性评价。5.2中风险：满足以下全部条件的判定为中风险：①给药途径为口服制剂、透皮吸收制剂、黏膜给药制剂；②接触时间大于24小时且不超过30天；不属于高风险范畴。中风险品种可简化提取试验，需开展目标迁移物测定和针对性安全性评价。5.3低风险：满足以下全部条件的判定为低风险：①接触时间不超过24小时；②给药途径为局部非吸收外用制剂、一次性使用的临时给药包装；不存在高风险因素。低风险品种仅需开展总浸出物检查和已知风险物质的限量检查，可豁免完整的可浸出物结构鉴定和未知物评价。6试验基本要求6.1试验样品要求：试验用药品应为中试及以上规模生产的合格样品，包材应与商业化生产产品的配方、工艺、材质、来源完全一致，试验样品批次要求：药品至少3批，包材至少2批代表性批次。6.2对照组设置：试验需设置阴性对照组，即空白包材（不装填药品）同试验条件放置、同处理，用于扣除包材本底和环境干扰；针对已知目标物测定需设置阳性对照组，验证方法的准确性。6.3方法学要求：所有可浸出物、迁移物的定性定量方法均需按照《中华人民共和国药典》要求开展方法学验证，需确认专属性、线性、范围、准确度、精密度、检出限、定量限符合要求；未知可浸出物的结构鉴定需采用高分辨质谱，必要时结合核磁共振、红外光谱等方法确认结构，结构不确定的需注明并按未知物评价。7核心试验设计7.1提取试验提取试验用于全面获得包材的可浸出物谱，确定迁移试验需要监测的目标物，试验设计要求如下：7.1.1提取溶剂：根据药品的pH、极性选择至少4种不同性质的提取溶剂，覆盖药品的极性范围，常用提取溶剂为：水（模拟中性水性药品）、0.1mol/L盐酸（模拟酸性药品）、pH8.0磷酸盐缓冲液（模拟碱性药品）、50%乙醇水溶液（模拟半极性药品）、正己烷（模拟脂溶性药品），脂溶性药品需增加正己烷提取。7.1.2提取条件：提取条件需采用最坏情况原则，加速提取的等效关系基于Arrhenius方程，温度每升高10℃浸出速率提高1倍，常用加速提取条件的等效关系为：①60℃密闭放置10天，等效于25℃放置160天（约5个月）；②60℃密闭放置30天，等效于25℃放置1年；③121℃提取1小时，等效于25℃放置3年，有效期超过2年的药品可采用该条件提取。提取试验需将包材裁剪为适宜大小，增加接触面积，保证充分提取。7.1.3可浸出物分析：合并提取液，浓缩后采用GC-MS、LC-MS全扫描分析，获得所有可浸出物的保留时间、质谱信息，鉴定结构，对含量超过定量限的可浸出物逐一定量，计算单种可浸出物的最大可能迁移量。7.1.4结果判定：总浸出物量需符合《中华人民共和国药典》对应包材的限度要求；对所有可浸出物进行初步风险排序，确定迁移试验需要监测的目标物清单。7.2迁移试验迁移试验是评价实际贮藏条件下包材迁移风险的核心试验，试验设计要求如下：7.2.1包装与放置条件：采用与上市完全一致的包装形式，按照药品注册批准的贮藏条件放置，试验时间点与药品长期稳定性试验时间点一致，一般为0个月、3个月、6个月、9个月、12个月、18个月、24个月，试验终点为药品的有效期，有效期36个月的需做到36个月。7.2.2测定项目：提取试验中鉴定出的所有含量超过0.01μg/g（相对于包材质量）的可浸出物均需作为目标物在迁移试验中测定；高风险品种需在每个时间点开展全扫描分析，确认是否有提取试验未发现的新增迁移物。7.2.3结果处理：每个时间点测定的迁移物含量扣除药品本底和阴性对照本底后，获得实际迁移量，若迁移量在整个放置周期内未呈现上升趋势，说明迁移已经达到平衡，可不需要继续监测。7.3吸附试验吸附试验用于评价包材对药品活性成分和功能性辅料的吸附影响，以下情况必须开展吸附试验：①活性成分日剂量小于10mg的制剂；②蛋白类、多肽类等生物制品；③气雾剂、粉雾剂、喷雾剂的阀门和密封件；④注射剂用胶塞、铝盖；⑤含有防腐剂、抗氧化剂等功能性辅料的制剂。试验设计：将药品按照上市包装放置，于0、3、6、12个月（至有效期）测定活性成分和功能性辅料的含量，与初始含量比较计算吸附率。结果判定：活性成分含量下降幅度在药品质量标准规定的含量限度范围内，防腐剂含量不低于最低有效浓度，即为合格，否则判定为不符合要求。8不同类型包材的特殊试验要求8.1玻璃包装玻璃包装需额外考察：①耐水性与碱析出：注射剂用玻璃需按照药典要求开展耐水性试验，测定碱析出量；碱性药品（pH>7.0）需额外考察放置过程中的脱片风险，定期检查可见异物，测定硅、钠元素的迁移量；②元素杂质：铅、镉、砷、汞、锑五种元素杂质必须测定，符合ICHQ3D规定的PDE限度：铅5μg/天、镉0.25μg/天、砷15μg/天、汞30μg/天、锑90μg/天。8.2塑料包装塑料包装需额外考察：①添加剂：所有添加的增塑剂、抗氧剂、抗静电剂、开口剂都必须作为目标物测定，常用添加剂的PDE限度：邻苯二甲酸二(2-乙基己基)酯（DEHP）300μg/天，丁基羟基甲苯（BHT）500μg/天，四[β-(3,5-二叔丁基-4-羟基苯基)丙酸]季戊四醇酯（抗氧剂1010）1000μg/天；②低聚物降解产物：新型可降解塑料（PLA、PLGA等）需考察降解产物的迁移量和安全性；③总迁移量符合药典规定限度。8.3橡胶密封制品（胶塞、垫片）橡胶含有大量硫化剂、促进剂、防老剂等添加剂，是相容性试验高风险品种，额外要求：①需充分提取，覆盖所有添加剂，所有未知可浸出物都必须鉴定结构；②注射用胶塞需考察落屑风险，模拟临床使用颠试后检查落屑数量符合要求；③小剂量药物注射剂必须开展吸附试验，考察对活性成分的吸附影响，比如胰岛素、硝酸甘油等小分子、蛋白类药物极易被橡胶吸附，需重点监测。8.4复合包装材料（铝塑复合膜、纸塑复合膜）复合包装需额外考察粘合剂、涂层添加剂的迁移，重点鉴定溶剂残留、粘合剂单体的迁移，符合对应包材的质量标准要求。9安全性评价9.1评价流程：首先计算每个迁移物的每日实际摄入量，公式为：每日摄入量=最大迁移量×药品每日最大给药剂量，之后按照以下层级评价：9.1.1对于已知毒理学数据的迁移物，直接与已公布的PDE比较，每日摄入量≤PDE即为合格，超过PDE需调整包材配方或开展进一步毒理学评价。若该迁移物已获得药用包材或食品接触材料的安全性批准，可直接沿用已有的PDE数据，无需重新开展毒理试验。9.1.2对于缺乏毒理学数据的非基因毒性未知迁移物，采用TTC原则评价：每日摄入量≤1.5μg/天即为合格，不需要进一步评价；每日摄入量>1.5μg/天需开展结构鉴定和毒理学评价。若药品日最大剂量超过10g，可进一步按浓度阈值调整，即迁移物浓度≤0.01μg/g药物即为合格。9.1.3对于基因毒性迁移物，采用TTC原则评价，终生用药的基因毒性迁移物每日摄入量≤1.5μg/天即为合格，短期用药（用药疗程不超过30天）可适当放宽至不超过1.5μg/疗程。9.2特殊人群调整：儿童用药、妊娠期用药需按照目标人群平均体重调整PDE阈值，体重低于50kg的儿童，阈值按体重比例折算，例如10kg婴幼儿的TTC阈值为0.3μg/天，不得直接套用成人阈值。9.3特殊给药途径调整：吸入给药需额外考虑肺局部毒性，眼用制剂需额外考虑眼部刺激性，植入给药需开展局部相容性评价，不能仅依据全身暴露量评价安全性。10注册与上市后要求10.1注册申报要求：注册申报时需提交以下资料：①包材基本信息：材质组成、完整配方清单（所有添加剂名称、用量、CAS号）、生产工艺、质量标准；②相容性试验全套资料：试验方案、原始数据、方法学验证资料、可浸出物定性定量结果、迁移试验全周期数据、吸附试验数据；③安全性评价资料：每个迁移物的评价依据、PDE计算过程、评价结论；④最终相容性评价总结，明确是否存在安全性和质量风险。10.2变更要求：包材发生以下变更需重新开展相容性试验：①配方变更、原材料