药品不良反应监测指南(试行)

药品不良反应监测指南(试行)1适用范围与职责分工1.1适用范围本指南适用于药品上市许可持有人（MAH）、药品生产企业、药品经营企业、医疗机构、各级药品不良反应监测机构开展中国境内上市药品的不良反应（含不良事件，下同）监测、报告、调查、风险处置工作，为各责任主体开展工作提供标准化操作依据。1.2职责分工1.2.1药品上市许可持有人MAH（含境外MAH指定的境内代理人）是药品不良反应监测的责任主体，应当建立覆盖药品全生命周期的不良反应监测工作体系，设立独立的专门监测机构，配备与所持品种数量相匹配的专职监测人员：持有10个及以上获批上市药品品种的MAH，专职监测人员不得少于3人；持有50个及以上品种的MAH，专职监测人员不得少于5人；所有专职监测人员应当每年参加不少于15学时的药品不良反应监测专业培训，考核合格后方可上岗。MAH应当建立多渠道不良反应收集机制，负责信息核实、报告、调查、风险评估和控制，按要求报送年度监测报告。1.2.2药品生产经营企业非MAH的药品生产企业应当配合MAH开展不良反应监测，配备专（兼）职监测人员，收到不良反应信息后第一时间转送MAH，配合开展调查。药品经营企业应当在购销环节留存不良反应反馈渠道，发现不良反应后12小时内告知MAH，按要求上报监测信息，原始记录留存不少于5年。1.2.3医疗机构二级及以上医疗机构应当设立药品不良反应/事件监测管理专门机构，配备至少1名专职监测人员；基层医疗机构（含社区卫生服务中心、乡镇卫生院、门诊部、诊所）应当配备至少1名专（兼）职监测人员，明确监测职责。医疗机构是药品不良反应报告的主要来源，负责临床不良反应的发现、初步核实、上报，配合MAH和监管部门开展调查，落实风险控制措施。1.2.4药品不良反应监测机构国家药品不良反应监测中心负责全国药品不良反应监测信息的汇总、分析、风险预警，指导地方开展工作；省级药品不良反应监测机构负责本辖区监测数据的审核、调查、评价，指导本辖区报告单位开展工作；市县级监测机构负责本辖区报告信息的收集、初审，协助开展事件调查。2监测范围与监测类型2.1监测范围所有经国家药品监督管理局批准上市、在中国境内合法销售使用的药品，包括化学药、生物制品、中药（含中药饮片、中成药、中药注射剂）、放射性药品、诊断药品等，全部纳入不良反应监测范围，遵循“可疑即报”原则，所有可疑与药品相关的不良反应均应当报告。2.2重点监测范围对以下品种应当强化监测力度，增加主动监测频次：（1）处于新药监测期内的药品；（2）首次进口上市5年内的药品；（3）纳入《国家药品重点监测品种目录》的药品；（4）近3年发生过群体性不良反应事件的药品；（5）说明书修订新增严重不良反应警示语的药品；（6）风险获益比存在争议的药品。2.3监测类型2.3.1被动监测即常规自发报告监测，由各责任主体发现不良反应后主动报送至国家药品不良反应监测系统，是我国当前药品不良反应监测的基础模式，覆盖所有上市药品。2.3.2主动监测针对重点监测品种开展系统性主动监测，MAH对本企业所有重点监测品种每年至少开展1次系统性主动监测，最低有效样本量应当满足：新药监测期内的化学药不低于1000例，治疗用生物制品不低于500例，预防性生物制品不低于2000例，中药注射剂不低于2000例，其他中成药不低于800例；如主动监测发现不良反应发生率高于说明书公布数值30%以上的，应当扩大样本量至原标准的2倍重新开展监测。主动监测的类型包括：定点医疗机构集中监测、上市后Ⅳ期临床试验、疫苗接种后不良反应主动监测、特殊人群（儿童、老年人、肝肾功能不全患者）用药专项监测、药物相互作用专项监测等。开展主动监测前应当制定完整的监测方案，报所在地省级药品不良反应监测机构备案，监测过程应当符合药物临床试验质量管理规范要求，不得选择性剔除阳性病例，不得篡改监测数据。3不良反应报告要求与报送流程3.1报告分类与时限要求3.1.1按事件严重程度分类（1）一般不良反应：指停药后可恢复，不危及生命，不造成永久性损害的不良反应，责任报告单位应当在发现或获知之日起30日内完成上报；（2）严重不良反应：指符合以下情形之一的不良反应：导致死亡、危及生命、永久或者严重的残疾/功能丧失、住院或住院时间延长、需要住院治疗导致严重后遗症、先天性异常/出生缺陷、其他需要紧急处理的重要医学事件。严重不良反应应当在发现或获知之日起15日内完成上报，其中死亡病例应当立即上报，最迟不得超过12小时上报至所在地省级药品不良反应监测机构，同时立即启动内部调查。（3）群体性不良反应事件：同一药品在同一行政区域、同一时间段内发生3例及以上相同/相似可疑药品不良反应的，即判定为群体性不良反应事件，责任报告单位应当立即通过电话、传真等方式报告所在地县级药品监督管理部门、卫生健康主管部门和药品不良反应监测机构，最迟不得超过12小时，随后补报书面调查报告。3.1.2按来源分类境外发生的严重不良反应，MAH应当每季度汇总报送国家药品不良反应监测中心；境外发生的群体性不良反应事件，MAH应当在获知后24小时内报送国家药品不良反应监测中心。MAH应当每年1月31日前，向所在地省级药品不良反应监测机构报送上一年度《药品不良反应监测年度报告》，内容包括上一年度不良反应收集汇总情况、关联性评价结果、风险评估结论、已采取的风险控制措施、下一年度监测工作计划。3.2报送流程3.2.1医疗机构报送流程临床医师发现不良反应后，应当填写《药品不良反应/事件报告表》，对严重不良反应应当附完整的病历、检验检查、影像学等原始资料复印件，报送至本单位监测管理机构；本单位监测机构审核信息的真实性完整性后，通过国家药品不良反应监测信息系统在线上报，原始纸质报告留存不少于5年。3.2.2药品生产经营企业报送流程药品生产经营企业获知不良反应后，应当第一时间核实患者基本信息、用药信息、不良反应发生过程，12小时内转送对应的MAH，同时按本指南规定的时限要求上报至国家药品不良反应监测系统，不得瞒报、漏报。3.2.3MAH报送流程MAH应当建立官网、电话、邮箱、公众号等多渠道收集不良反应信息，对来自医疗机构、经营企业、患者、文献、媒体、境外的所有不良反应信息，应当在7日内完成信息核实，补充完善缺失信息后，按规定时限上报至国家药品不良反应监测系统。所有不良反应原始记录（包括患者信息、沟通记录、调查记录）保存至药品有效期届满后5年，未设定有效期的药品，原始记录保存不少于10年。4不良反应调查与风险评估4.1不良反应调查要求4.1.1死亡病例调查MAH收到死亡病例报告后，应当在15日内完成全面调查，明确死亡与药品的关联性，向所在地省级药品不良反应监测中心提交调查报告，内容包括患者基线情况、用药情况、不良反应发生发展过程、尸检结果（如有）、关联性评价结论等。省级药品不良反应监测机构应当在收到报告后30日内完成复核评价，报送国家药品不良反应监测中心。4.1.2群体性事件调查MAH接到群体性不良反应事件报告后，应当立即启动应急预案，24小时内赶赴事件发生地开展调查，排查药品生产、流通、储存、使用全环节，排查是否存在药品质量问题、用药错误、混用错用等情况，7日内提交初步调查报告，15日内提交最终调查报告。监管部门和监测机构应当配合开展现场调查、抽样检验，明确事件原因。4.2关联性评价标准所有病例报告均应当开展关联性评价，评价分级分为6级，标准如下：（1）肯定：不良反应发生在用药后合理时间范围内，符合药品已知不良反应类型，停药后不良反应消失或减轻，重复用药后再次出现相同反应，可排除其他病因导致的不良反应；（2）很可能：符合时间逻辑，符合已知不良反应类型，停药后好转，可排除其他病因，未进行重复给药；（3）可能：符合时间逻辑，符合已知不良反应类型，无法排除其他病因导致的不良反应；（4）可能无关：不符合时间逻辑，其他病因更能解释不良反应，与药品关联性极低；（5）待评价：报告信息不完整，需要补充资料后方可评价；（6）无法评价：资料缺失无法补充，无法开展关联性评价。4.3整体风险评估MAH每年应当对本企业所有品种开展整体风险评估，采用定量与定性结合的方式，核心评估指标包括：每百万张处方不良反应报告数、严重不良反应报告占比、新的严重不良反应占比、特殊人群不良反应报告占比、不良反应致死率等，根据评估结果将药品风险分为三级：（1）一般风险：不良反应为说明书已载明的已知类型，发生频率稳定在预期范围内，不改变药品整体风险获益比，不需要采取额外控制措施；（2）中等风险：出现未载明的新的严重不良反应，或不良反应发生频率较上市前升高30%以上，药品风险获益比轻度下降，需要采取风险控制措施；（3）高风险：严重不良反应报告占比超过10%，且药品临床获益未显著高于同类替代品种，或明确存在严重安全性隐患，风险获益比为负，需要采取紧急控制措施。5风险控制措施5.1MAH控制措施针对不同风险等级的药品，MAH应当及时采取对应控制措施：（1）一般风险：持续加强监测，每半年更新一次监测数据，开展医务人员和患者合理用药宣传；（2）中等风险：自评估完成之日起30日内提出药品说明书修订申请，增加不良反应、禁忌、注意事项内容，必要时增加黑框警示语；向所有经营企业和医疗机构发送风险告知函，更新药品宣传资料，删除超出说明书的安全性宣传内容；开展针对医务人员的专项风险培训；（3）高风险：立即采取暂停生产、销售、使用的控制措施，启动问题批次药品召回，主动向监管部门申请注销药品批准证明文件，及时向社会公开风险信息，告知患者停药就医。5.2医疗机构控制措施医疗机构接到风险告知后，应当及时调整本机构药品采购目录，对中等风险品种加强处方审核，对高风险品种立即暂停采购使用；组织临床医师开展风险培训，梳理本机构相关用药病例，对正在用药的患者开展随访，及时处置潜在风险；定期开展药品不良反应病例点评，优化临床用药方案。5.3监管部门控制措施国家药品不良反应监测中心每季度发布药品不良反应警示信息，每年发布全国药品不良反应监测年度报告；对高风险品种，省级以上药品监督管理部门依法采取责令暂停销售使用、责令召回、撤销药品批准证明文件等措施，及时向社会公布风险信息。6数据管理与质量控制6.1数据管理要求所有不良反应报告均应当录入国家药品不良反应监测信息网络系统，报告内容应当真实、准确、完整，不得瞒报、漏报、迟报、篡改数据；MAH应当建立本企业不良反应信息数据库，定期与国家系统完成数据对接，定期备份数据，确保数据可追溯、不丢失。6.2质量控制要求MAH应当建立内部质量控制机制，每季度开展不良反应报告质量自查，核心质量指标应当满足：报告信息完整率≥95%，上报时限符合率≥98%，关联性评价准确率≥90%；对未达标的指标应当分析原因，及时完成整改。各级药品不良反应监测机构每年应当对本辖区报告单位的报告质量进行抽查，年度抽查覆盖面不低于所有报告单位的10%，对持有国家重点监测品种的MAH抽查覆盖率达到100%，对主动监测工作开展现场核查，核查内容包括方案执行情况、原始数据真实性、病例纳入完整性，发现数据造假的，及时移交监管部门处理。7监督管理各级药品监督管理部门应当将药品不良反应监测工作纳入日常监督检查范围，检查内容包括机构设置、人员配备、制度