药品上市后风险管理指南（试行）

药品上市后风险管理指南（试行）一、目的与适用范围为规范药品上市后风险管理活动，落实药品上市许可持有人（以下简称持有人）主体责任，强化药品全生命周期安全管理，保障公众用药安全，根据《中华人民共和国药品管理法》《中华人民共和国疫苗管理法》《药品注册管理办法》《药品生产监督管理办法》《药物警戒质量管理规范》等法律法规规章，结合我国药品监管实际，制定本指南。本指南适用于持有人、药品受托生产企业、药品经营企业、医疗机构等药品相关主体开展药品上市后风险管理工作，也适用于各级药品监督管理部门对药品上市后风险管理活动的监督管理。二、核心术语界定1.药品上市后风险管理：药品获得上市许可后，贯穿其整个生命周期持续开展的风险识别、风险评估、风险控制、风险监测、风险沟通的系列活动，核心目标是保持药品获益大于风险。2.获益-风险评估：综合分析药品临床获益与已知、潜在安全风险，对药品整体可接受性做出判断的过程，是所有风险管理决策的核心依据。3.安全性信号：提示药品与不良事件之间存在新的潜在因果关联，或已知因果关联的强度发生显著变化的信息，是启动风险评估的起点。4.风险管理计划：针对特定药品制定的，明确风险管理目标、措施、责任、时限的系统性文件，是持有人开展上市后风险管理的核心文件。5.重点监测：针对安全性风险突出、临床使用范围广、对公众健康影响大的药品，开展系统性专门安全性监测的活动。三、责任主体与职责（一）持有人主体责任持有人是药品上市后风险管理的第一责任人，对药品全生命周期安全负总责，应当履行以下职责：1.建立健全上市后风险管理体系：配备与药品品种数量、风险等级相匹配的专业人员，设立专门的药物警戒机构，药物警戒负责人应当为持有人全职在岗人员，具备医学、药学、流行病学或相关专业本科及以上学历，拥有5年以上药物警戒或药品安全管理工作经验；建立覆盖全公司的风险信息传递网络，制定风险管理总章程以及单品种专项风险管理制度，所有风险管理记录应当保存不少于5年，且不少于药品有效期届满后1年。2.持续开展获益-风险评估：对每一个上市药品，自获得批准之日起每年度开展一次全面系统性获益-风险评估，发生重大安全性信息变化、重大工艺变更、接到监管部门要求时，应当立即启动临时评估。3.主动落实风险控制措施：根据风险评估结果，及时采取对应风险控制措施，主动消除或降低药品安全风险。4.规范开展不良反应监测与上报：建立覆盖生产、经营、使用全链条的不良反应收集渠道，按照要求上报不良反应，其中严重不良反应应当在15日内上报，致死不良反应应当立即（24小时内）上报国家药品不良反应监测系统。5.按要求开展上市后研究：对批准上市时要求完成的确证性上市后研究，应当严格按照规定时限推进，一般不得超过5年，定期向监管部门报送研究进展。（二）其他主体责任1.药品受托生产企业：落实药品生产全过程质量管控，配合持有人开展质量相关风险排查，发现生产偏差、质量异常等可能影响用药安全的问题，应当在24小时内通报持有人。2.药品经营企业：建立药品追溯体系，按照规定条件储存运输药品，发现药品质量问题、不良反应信息，应当及时通报持有人和所在地监管部门，配合持有人开展召回等风险控制工作。3.医疗机构：落实临床用药安全管理，按要求上报药品不良反应，配合持有人开展上市后研究、安全性监测等工作，落实风险控制要求，指导患者合理用药。四、上市后风险管理基本流程上市后风险管理遵循“识别-评估-控制-监测-沟通”的闭环管理流程，各环节持续循环推进：（一）风险识别风险识别是指收集、梳理药品相关安全性信息，发现潜在安全风险的过程，是风险管理的起点。1.信息来源：风险识别的信息包括但不限于：国家药品不良反应监测系统收集的自发报告、持有人直接收集的医务人员、患者上报的不良事件；上市前临床试验、上市后IV期临床试验、真实世界研究数据；生产过程中的质量偏差、处方工艺变更信息；国内外其他监管机构发布的安全性警示、公开发表的文献研究数据；患者投诉、舆情信息、用药登记数据库、电子医疗病历、医保大数据等真实世界来源信息。2.识别要求：持有人应当每月对所有新收集的安全性信息进行汇总梳理，每季度开展一次系统性全品种风险排查，对新收到的严重不良事件、致死不良事件，应当在3个工作日内完成初步核查；重点关注特殊人群（≥65岁老年人、≤14岁儿童、妊娠哺乳期妇女、肝肾功能不全患者、免疫功能异常患者）的不良事件，该类人群不良反应发生率较普通人群高2.3-3.1倍，多数不良反应在上市前临床试验中因人群排除未被发现，需要重点识别；对生物制品应当额外重点识别免疫原性相关风险，对中药应当额外重点识别过敏反应、肝肾功能损伤风险。3.信号确认：对发现的潜在风险信号，应当初步判断是否为新的未记载的不良反应、是否为严重不良反应、关联强度是否存在异常，符合信号标准的进入风险评估环节。（二）风险评估风险评估包括风险特征评估和获益-风险综合评估两个层面：1.风险特征评估：采用统一标准化分级方法：①发生频率分级：十分常见（≥1/10）、常见（≥1/100，＜1/10）、偶见（≥1/1000，＜1/100）、罕见（≥1/10000，＜1/1000）、十分罕见（＜1/10000）；②严重程度分级：轻度（不影响日常生理功能，无需干预治疗）、中度（影响日常生理功能，需要药物或其他干预）、重度（危及生命，导致永久功能丧失、住院延长、死亡）；③因果关联分级：肯定有关、很可能有关、可能有关、可能无关、肯定无关，仅将肯定有关、很可能有关、可能有关的风险纳入后续评估。2.获益-风险综合评估：采用结构化评估框架，综合考虑以下因素：药品治疗领域，针对终末期恶性肿瘤、罕见病等无有效治疗手段疾病的药品，风险可接受度显著高于普通轻症治疗药品；风险的可预防性，可通过禁忌症、筛查、监测手段规避的风险可接受度更高；风险的可逆性，可逆性风险的可接受度高于不可逆永久损伤；替代治疗可及性，无替代治疗药品的风险可接受度高于有多个更安全替代的药品；风险发生的频率和严重程度。例如，用于晚期恶性肿瘤的药品，即使30%概率发生三级以上不良反应，只要可显著延长患者总生存期，整体获益仍然大于风险；而用于轻度过敏性鼻炎的药品，若存在千分之一概率的不可逆心脏损伤，其获益风险比即不可接受。3.评估要求：对确认的安全性信号，应当在3个月内完成全面评估，形成正式信号评估报告；对涉及致死、群体不良事件的紧急信号，应当在15日内完成评估；全品种年度获益-风险评估报告应当在下一年度第一季度末完成，报送持有人所在地省级药品监督管理部门。（三）风险控制根据风险评估结果，按照风险等级采取对应控制措施，形成梯度控制体系：1.最小风险控制：适用于风险轻微、不改变整体获益风险比的情况，措施包括更新内部风险管理文件、加强内部人员培训、加大监测力度，无需对外发布信息或变更药品文件。2.中等风险控制：适用于风险明确，需要告知医患但不需要限制药品使用的情况，措施包括更新药品说明书、标签，增加警示语，完善不良反应、禁忌、注意事项内容，向医务人员发布专门的用药安全性告知函，开展医务人员安全性培训。持有人应当自确认风险之日起10日内提交说明书修订申请，涉及严重安全风险的可先行发布警示信息，再完成说明书修订流程。3.强化风险控制：适用于部分人群使用获益明显低于风险的情况，措施包括修改药品适应症、限制适用人群、增加新的禁忌症、要求用药前开展必要筛查（如基因检测、肝肾功能检测）、暂停药品销售使用、启动药品召回。召回按照风险等级执行法定时限要求：一级召回（使用可能导致严重健康危害）应当在24小时内启动，通知到所有经营使用单位；二级召回（可能导致可逆健康危害）48小时内启动；三级召回（不会导致健康危害，因其他原因召回）72小时内启动。4.最高等级风险控制：适用于药品整体获益明确低于风险的情况，措施为持有人主动申请注销药品批准证明文件，停止药品所有生产、销售、使用活动。所有风险控制措施实施后，持有人应当在12个月内评估控制措施的有效性，若相关不良反应发生率未下降、风险未得到有效控制，应当及时升级控制措施。（四）风险监测风险监测分为常规监测和重点监测两类：1.常规监测：持有人持续收集所有上市药品的不良反应信息，按要求上报，每季度汇总分析安全性数据，形成常规监测报告。2.重点监测：对以下品种应当开展专门重点监测：首次上市5年内的创新药、改良型新药；发生过严重群体不良事件的品种；国家药品监督管理部门要求开展重点监测的品种；年使用量超过100万剂/盒的大品种；持有人认为风险较高需要重点监测的品种。重点监测要求：持有人应当制定专门的监测方案，明确监测目标、样本量、周期、方法，一般重点监测周期不少于2年，普通品种监测样本量不少于1000例，创新药、改良型新药不少于3000例；委托第三方机构开展监测的，持有人应当对监测质量负总责，签订质量协议明确双方责任；每半年向省级药品监管部门和国家药品不良反应监测中心报送监测进展，监测结束后3个月内提交最终监测报告。对年上报不良反应超过100例的品种，持有人每年应当至少开展1次基于不相称性分析的定量信号检测，提高风险识别的准确性。（五）风险沟通建立分层风险沟通机制：①内部沟通：涉及严重安全风险的信息，应当在24小时内传递至持有人法定代表人、药物警戒负责人、质量负责人，确保内部快速决策；②对医务人员沟通：通过专业学术期刊、临床培训、官方网站等渠道，针对性告知风险信息，指导临床合理用药；③对患者和公众沟通：涉及需要公众知晓的风险，通过持有人官方网站、主流医药媒体发布安全性警示，用通俗易懂的语言说明风险和应对方法；④配合监管部门沟通：按要求向监管部门报送所有信息，配合监管部门发布风险警示，做好舆论引导。五、不同上市阶段风险管理重点根据药品上市后时间、暴露人群规模，分阶段明确风险管理重点：（一）上市后早期（上市后0-5年）该阶段药品上市前临床试验样本量有限，多数罕见严重不良反应（发生率＜1/1000）未被发现，且临床试验通常排除特殊人群，因此风险管理重点为：加快推进要求的上市后确证性研究，主动收集所有不良事件，重点识别罕见严重不良反应和特殊人群用药风险；创新药上市后第一年每季度提交一次安全性更新报告，第二年至第五年每半年提交一次；每半年开展一次全面获益-风险评估，及时更新说明书安全性信息。处方工艺发生重大变更的，变更后应当额外开展1年的专项安全性监测。（二）上市后中期（上市后5-15年）该阶段药品临床使用范围已经扩大，大量长期用药、合并用药病例积累，风险管理重点为：识别长期用药的迟发毒性（如致癌性、生殖毒性）、蓄积毒性，评估药物相互作用，调整特殊人群用药推荐剂量和禁忌症；每年开展一次全面获益-风险评估，根据新收集的数据完善说明书内容；若新增适应症，应当结合上市后所有数据重新开展获益-风险评估。（三）上市后长期（上市后15年以上）该阶段药品生产工艺、原辅料来源可能发生多次变更，且同类新药陆续上市，风险管理重点为：监测药品长期质量稳定性，评估生产变更带来的潜在质量风险；对抗菌药、抗病毒药等监测耐药性变化，对比同类新药的获益风险比，对获益已经不占优势、临床需求较低的品种，主动申请退市；停产超过3年重新启动生产的，应当重新开展全面安全性评估，符合要求后方可上市。六、重点品种风险管理特殊要求针对不同类别高风险药品，明确特殊风险管理要求：（一）附带批准上市的创新药附带条件批准的创新药，应当严格按照批准要求开展确证性上市后研究，研究周期不得超过5年，每半年向国家药品监督管理局药品审评中心报送研究进展；建立专属风险管理计划，每年更新一次风险管理计划，对未按要求推进研究、研究证实获益不大于风险的，应当主动申请注销药品批准证明文件。（二）疫苗新上市疫苗应当开展为期5年的主动重点监测，监测覆盖不少于10万剂次的接种人群，重点监测过敏性反应、神经系统不良反应、严重不良事件；发生聚集性疑似预防接种异常反应的，应当在2小时内报告所在地县级药监部门和卫生健康部门，立即开展现场调查评估；每年度开展一次全人群大规模获益-风险评估，根据评估结果调整免疫程序和禁忌症。（三）中药（含中药配方颗粒、经典名方复方制剂、中药注射剂）含毒性药材的中药应当在说明书显著位置标示毒性提示，明确限制疗程和每日最大剂量，重点监测长期用药的毒性蓄积；经典名方复方制剂上市后前5年，每年开展不少于2000例的安全性监测，重点确认长期用药风险；中药注射剂应当每5年开展一次覆盖不少于1万例的集中安全性监测，重点监测严重过敏反应、过敏性休克。（四）抗菌药物持有人每年度应当汇总分析临床耐药率数据，对耐药率超过30%的品种，应当向医疗机构发布用药预警；耐药率超过40%的，应当主动建议限制临床经验性使用；耐药率超过75%的，应当主动暂停该品种的生产销售，开展全面评估，评估确认无临床价值的，主动申请退市。（五）细胞治疗、基因治疗等新型体细胞治疗产品对所有接受治疗的患者应当建立终身随访档案，至少开展10年的长期安全性随访，每年收集一次安全性数据，重点监测迟发致瘤性、插入突变、长期生殖毒性，每5年开展一次全面获益-风险评估。七、监督管理1.省级药品监督管理部门应当将持有人上市后风险管理工作纳入年度监督检查计划，对创新药、疫苗、