药品审评工作指南(试行)

药品审评工作指南(试行)一、适用范围与基本原则（一）适用范围本指南适用于化学药品、治疗用生物制品、中药（民族药）的注册审评工作，涵盖新药上市许可申请、仿制药上市许可申请、药品上市后补充申请、仿制药质量和疗效一致性评价申请、附条件上市申请等各类注册审评事项，是药品审评人员开展工作的统一规范依据。（二）基本原则1.科学合规原则：所有审评工作严格遵循《中华人民共和国药品管理法》《药品注册管理办法》《国家药监局药品审评中心工作规范》及各项已发布的国家药品审评技术指南，参照国际人用药品注册技术协调会（ICH）通用技术要求，以原始研究数据为核心依据，确保审评判断合规、准确。2.以患者为中心原则：将药品临床价值作为审评核心判断标准，优先关注药品对患者生存期、生活质量的改善作用，充分考量未满足的临床需求，对罕见病、儿童用药等特殊品种优先配置审评资源。3.全程风险获益评估原则：在审评各阶段同步开展风险评估，综合衡量药品的有效性获益与安全性风险，仅当获益明确大于风险时方可作出批准建议，对风险可控但需进一步验证的品种，明确上市后风险管控要求。4.公开透明原则：除涉及国家秘密、商业秘密、个人隐私的信息外，审评过程、审评结论、审评报告按规定向社会公开，接受行业与公众监督。二、审评前期工作规范（一）任务分配与人员资质要求审评承办部门收到受理通知书及完整申报资料后，应当在5个工作日内完成主审评员、复核审评员的指派。其中：创新药上市申请、治疗用生物制品上市申请、细胞基因治疗等先进治疗产品审评，主审评员应当具备副高级以上专业技术职称，且拥有5年以上对应领域药品审评工作经验；仿制药申请、常规补充申请、一致性评价申请主审评员应当具备中级以上专业技术职称，且拥有2年以上对应领域审评工作经验。（二）申报资料形式核查主审评员应当在任务指派后3个工作日内完成申报资料完整性、规范性核查，核心核查内容包括：①申报资料分类、格式符合《药品注册申报资料格式规范》要求，电子申报资料与纸质资料内容一致，完成MD5校验，原始研究数据可溯源；②所有资质证明文件真实有效，在有效期内；③按要求提交研究总结报告、原始数据、伦理审批文件等核心资料。经核查存在资料缺项、格式不符合要求的，应当在5个工作日内发出补正通知书，明确补正要求，申请人补正时限为40个工作日，逾期未补正或补正后仍不符合要求的，按规定作出终止审评处理。（三）预审评准备主审评员完成形式核查后，应当在3个工作日内完成预梳理工作：①梳理申报品种同领域国内外研发、上市现状，整理已上市品种的安全性数据、临床使用反馈；②汇总对应品种的现行技术指南、审评要求，明确核心审评关注点；③初步梳理申报资料存在的疑点问题，形成预审评要点清单。三、申报资料实质性审评要点（一）药学审评要点1.原料药审评①起始原料与工艺：核查起始原料来源、质量标准，工艺路线设计合理性，要求完整公开三步以上合成工艺，明确各步反应杂质去向，起始原料的质量标准需满足终产品质量控制要求；②杂质研究：要求完成完整杂质谱分析，覆盖所有工艺杂质、降解产物、副产物，基因毒性杂质控制严格符合ICHM7要求，每日摄入量不得超过1.5μg，超过阈值的必须提供充分的毒理学风险评估数据，否则不予认可；③质量标准：要求检验项目设置全面，含量测定、有关物质检查等关键项目完成完整方法学验证，符合《中国药典》通用技术要求，所有杂质的定量限、检测限满足控制要求。2.制剂审评①处方工艺：创新药需提供处方筛选、工艺参数优化的完整研究数据，明确商业化大生产工艺的可行性；仿制药需提供与参比制剂的处方对比分析，原料药晶型、辅料种类用量等关键属性与参比制剂的一致性依据；工艺放大需提供连续三批中试以上规模的工艺验证数据，创新药Ⅲ期临床试验样品生产批量不得低于上市拟生产规模的1/10，仿制药一致性评价固体制剂批量不得低于10万片（粒）；②稳定性研究：上市申请提交时，需提供至少12个月长期稳定性考察数据、6个月加速稳定性考察数据，考察条件符合《中国药典》要求，有效期内所有考察项目符合质量标准要求；③包材相容性：直接接触药品的包装材料相容性研究符合YBB标准要求，迁移试验、吸附试验结果显示杂质迁移量在安全限度内，无吸附导致的主药含量不合格风险；④关联审评核查：所有申报品种使用的原料药、药用辅料、直接接触药品包装材料，必须完成国家药监局关联审评审批，未通过关联审评的原辅包，不得作为上市申报品种的合法原料来源，审评不予通过。（二）非临床审评要点1.合规性核查：所有非临床安全性研究必须在符合GLP规范的机构开展，核查GLP机构认证证书、研究原始记录，发现研究未符合GLP要求的，相关研究数据不予认可。2.有效性评价：核查药理作用机制明确性，体内外药效学试验需显示明确的量效关系，体内模型有效性数据需具有统计学意义，对创新作用机制品种需明确靶点选择性、作用特异性研究数据。3.安全性评价：①遗传毒性：必须完成艾姆斯试验、体外染色体畸变试验、体内小鼠微核试验三项核心试验，三项结果全阴方可排除遗传毒性风险，任意一项结果阳性的，需补充机制研究与风险评估，风险不可控的不予通过；②长期毒性试验：给药周期符合ICHS4要求，临床给药周期小于2周的，长期毒性给药周期不短于2周；临床给药周期1个月以内的，长期毒性给药周期不短于1个月；临床给药周期超过3个月的，大鼠长期毒性给药周期不短于6个月，犬不短于9个月；③特殊安全性：注射剂需完成过敏、溶血、血管刺激性试验，生物制品需完成完整免疫原性研究，明确抗药抗体发生率、滴度，评估对药效与安全性的影响，细胞基因治疗产品需完成完整致瘤性/成瘤性研究，明确插入突变风险；④药代动力学：核查吸收、分布、代谢、排泄完整研究数据，明确种属差异、主要代谢途径、代谢产物活性，评估对CYP450酶的抑制诱导作用，提示临床药物相互作用风险。（三）临床审评要点1.合规性核查：所有临床试验必须符合GCP规范，核查伦理委员会审批文件、所有受试者知情同意书，对关键确证性临床试验，抽取不低于10%的受试者源数据进行溯源核查，发现数据造假、严重违反GCP要求的，直接作出不通过建议，记入药品注册信用档案。2.试验设计审评：①设计类型：创新药确证性试验必须采用随机、盲法、对照设计，非劣效设计界值不得超过参比制剂效应的50%，界值确定需符合统计学要求；②样本量：创新药Ⅱ期探索试验样本量不少于100例，Ⅲ期确证性试验一般适应症样本量不少于300例，罕见病适应症不少于50例，创新肿瘤药采用Ⅱ期单臂试验支持附条件上市的，样本量不少于20例；③终点选择：主要终点优先选择临床获益终点（如总生存期、严重并发症发生率等），采用替代终点需提供替代终点与临床获益明确相关性的充分证据；④人群代表性：要求纳入符合适应症特征的全人群，不得过度排除老年、肝肾功能不全等特殊人群，需提供特殊人群亚组有效性安全性数据。3.结果审评：①有效性：主要终点需达到预设的统计学显著性水准（P＜0.05），亚组分析结果一致性较好，差异较大的需明确原因，界定获益人群范围，真实世界证据用于支持注册的，需符合《真实世界证据支持药品注册指导原则》要求，数据来源合规、偏倚控制充分，结果方可认可；②安全性：汇总所有临床试验阶段的不良事件，分析与药物相关的严重不良事件发生率、死亡率、不良反应谱，与同类已上市品种对比，评估风险是否可控，明确特殊人群的风险，提出说明书风险提示要求；③生物等效性：仿制药生物等效性试验（BE）需完成空腹、餐后两项试验，药动学参数AUC、Cmax的90%置信区间落在80%~125%范围内方可判定为生物等效，高变异药物可按指导原则要求放宽等效区间。四、沟通交流与补充资料管理（一）沟通交流分类与时限按照沟通事项类型分为三类，严格执行时限要求：Ⅰ类沟通（新药上市申请前沟通、重大技术问题沟通），申请人提交申请后10个工作日内完成审核，符合要求的60日内安排会议；Ⅱ类沟通（临床试验方案沟通、补充研究沟通），审核通过后30日内安排沟通；Ⅲ类沟通（一般性技术问题咨询），审核通过后20日内予以书面答复。（二）沟通工作要求所有沟通交流必须由主审评员提前整理核心问题与初步意见，会议沟通必须形成正式会议纪要，记录达成一致的意见、分歧问题、后续要求，存入审评档案，口头沟通意见不具备效力，所有正式意见必须书面留痕。（三）补充资料管理审评过程中需要申请人补充资料的，发出补充资料通知书，明确补充内容、技术要求、时限，常规补充资料时限不超过6个月，需要补充临床试验的，最长可延长至12个月，申请人逾期未补充的，终止审评程序。五、特殊类别药品审评特殊要求（一）儿童用药：纳入优先审评程序，审评时限缩短50%，要求必须开发适宜儿童的剂型、规格，不得仅以成人剂型拆分给药，必须提供儿童人群药代动力学、有效性安全性数据，确无儿童数据的需明确不推荐儿童使用的清晰提示。（二）罕见病用药：纳入优先审评审批，允许以替代终点、单臂试验、真实世界证据支持上市，样本量可根据疾病特征适当调整，只要确认获益大于风险即可批准，要求明确上市后长期安全性收集要求。（三）先进治疗产品（细胞、基因、核酸药物等）：采用灵活审评框架，符合条件的可附条件批准，要求制定详细的上市后风险管控计划，要求上市后5年内完成确证性临床试验，重点关注致瘤性、长期免疫原性风险。（四）中药（民族药）：古代经典名方复方制剂符合目录要求、工艺符合传统规范、质量可控的，豁免临床试验，直接批准上市；中药创新药以临床价值为核心，要求明确处方组成、作用特点，对比现有治疗手段具有明确优势；中药改良型新药要求证明改良后安全性有效性、患者依从性优于原品种。（五）仿制药一致性评价：要求与参比制剂在杂质谱、溶出行为、生物等效性三方面保持一致，不符合要求的不予通过一致性评价。六、审评结论与程序要求（一）主审评报告撰写要求：主审评员完成审评后撰写主审评报告，内容应当包括品种基本情况、申报资料核查情况、药学审评总结、非临床审评总结、临床审评总结、风险获益评估结论、明确的审评建议，报告内容客观，不得隐瞒已知问题。（二）复核与专家咨询：复核审评员应当在10个工作日内完成复核，重点复核核心技术问题、风险获益评估结论，存在不同意见的应当书面说明理由；对新作用机制创新药、存在重大技术分歧的品种、重大公共卫生需求品种，应当召开专家咨询委员会讨论，专家意见经回避审核后作为审评决策的重要依据。（三）审评结论分类：分为四类：①建议批准：申报资料符合要求，质量可控，有效性明确，获益大于风险，建议批准上市；②建议附条件批准：用于严重危及生命且无有效治疗手段的疾病，初步证实临床获益，安全性风险可控，需要上市后补充确证数据的，建议附条件批准；③要求补充资料：核心数据不充分，需要申请人补充研究资料后重新审评；④建议不批准：存在重大安全性风险、有效性不确证、研究数据造假、风险获益比为负的，建议不批准。（四）审评时限管控：严格执行法定审评时限，新药上市申请审评时限12个月，优先审评新药时限6个月，仿制药上市申请时限6个月，常规补充申请时限4个月。七、审评质量管理与监督要求（一）利益回避与廉洁要求：审评人员本人或近亲属与申报企业、申报品种存在利益关系的，必须主动申请回避；严禁接受申请人财物、宴请，严禁泄露未公开