外耳道真菌病局部抗真菌指南2023

外耳道真菌病局部抗真菌指南2023一、定义与流行病学外耳道真菌病（Otomycosis）是真菌感染累及外耳道皮肤甚至鼓膜的炎性病变，是耳鼻喉科门诊最常见的外耳道疾病之一。近年来由于气候变暖、抗生素与糖皮质激素滥用、采耳等不良习惯普及，全球外耳道真菌病发病率持续上升：我国2018-2022年多中心流行病学调查显示，外耳道真菌病占耳科门诊就诊患者的8.3%~14.2%，热带、亚热带潮湿地区发病率可达19.6%；发病高峰为每年7~9月，男女发病比约为1.3:1，中青年占比达62.7%，合并耵聍栓塞、慢性中耳炎、外耳道湿疹、糖尿病的患者发病率为健康人群的4.8倍。外耳道真菌病的致病真菌以曲霉菌最为常见，占分离菌株的65.2%~80.1%，其中烟曲霉（40.2%）、黄曲霉（23.5%）占比最高；其次为念珠菌（10.8%~17.2%），以白色念珠菌、热带念珠菌为主；此外毛霉菌、青霉菌、镰刀菌占比合计约5%~10%，约12%的患者可合并细菌与真菌混合感染。二、诊断标准（一）临床症状1.典型症状：最常见为耳痒（发生率86.2%），夜间瘙痒加重可影响睡眠；其次为耳闷胀感（61.3%）、外耳道不适（53.7%）；部分患者出现耳鸣、听力下降，当真菌团块堵塞外耳道或累及鼓膜时发生率可达42.5%。2.不典型症状：合并细菌感染时可出现耳痛、耳部分泌物增多，若炎症累及鼓膜可出现轻度眩晕，约3.2%的侵袭性外耳道真菌病可侵犯骨质，引发面神经麻痹、颅底并发症。（二）体格检查1.常规耳镜检查：根据典型表现可分为4型：丘疹型：外耳道皮肤散在红色丘疹，表面覆盖少量灰白色鳞屑，瘙痒症状突出，占所有患者的18.7%；痂皮型：外耳道皮肤覆盖黄褐色或灰黑色痂皮，去除痂皮后可见皮肤充血糜烂，占比35.2%；团块型：真菌大量繁殖形成团块状物堵塞外耳道，呈豆腐渣样或绒毛状，颜色可呈黑色、黄色、绿色，听力下降症状突出，占比32.1%；溃疡型：真菌侵入真皮层形成局部溃疡，伴肉芽组织增生，多见于糖尿病、免疫抑制患者，占比4.0%。2.内镜检查：耳内镜可清晰观察外耳道深部、鼓膜表面的细微病变，对于外耳道狭窄、深部病变的诊断准确率可达98.2%，显著高于常规耳镜检查的72.6%，可疑病变应常规行耳内镜检查并留存图像。（三）病原学诊断病原学检查是确诊外耳道真菌病的金标准，推荐所有临床拟诊患者完善：1.直接涂片镜检：取外耳道痂皮或团块标本，10%氢氧化钾涂片镜检，发现菌丝或孢子即可确诊，阳性率可达78.5%，操作便捷可作为门诊首选筛查方法；2.真菌培养：采用沙堡弱葡萄糖琼脂培养基培养，25~37℃培养3~7天，可明确致病真菌种类并完成药物敏感试验，对于复发性、难治性外耳道真菌病必须行培养+药敏，阳性率约62.3%~80.1%；3.分子生物学检测：对于培养阴性的疑难病例，可采用PCR测序检测真菌特异性核酸，诊断灵敏度可达92%，目前不作为常规推荐，仅用于疑难病例鉴别。（四）影像学诊断对于反复复发、怀疑侵袭性病变、合并慢性中耳炎的患者，推荐行颞骨CT检查，可明确是否存在骨质破坏、中耳受累，排除胆脂瘤、肿瘤等病变。三、治疗原则外耳道真菌病的局部治疗核心原则为：彻底清除病灶，保持外耳道干燥，选择敏感抗真菌药物，消除感染，预防复发。全身抗真菌药物仅用于合并侵袭性感染、免疫缺陷的患者，局部用药是外耳道真菌病的首选治疗方式，90%以上的局限性病变仅通过局部治疗即可获得治愈。四、局部治疗前准备彻底清理外耳道病灶是局部抗真菌治疗成功的基础，未彻底清理病灶时药物渗透差，治疗有效率可降低40%以上，必须重视操作规范：1.操作器械：推荐在耳内镜引导下操作，采用耵聍钩、吸引器、卷棉子清理，避免使用暴力损伤外耳道皮肤与鼓膜；对于坚硬的团块状真菌病灶，可先滴入5%碳酸氢钠溶液，每2小时1次，3~4天后待病灶软化后再行冲洗吸引，避免强行清理引发皮肤破损。2.清理范围：必须彻底清除所有真菌团块、痂皮、耵聍以及分泌物，充分暴露受累皮肤，鼓膜完整的患者可使用生理盐水冲洗外耳道，之后用棉签蘸取75%乙醇轻轻擦拭外耳道皮肤，保持皮肤干燥并破坏真菌生长环境；鼓膜穿孔合并中耳受累的患者禁止冲洗，仅可用吸引器轻柔吸出病灶。3.注意事项：合并急性细菌感染出现明显红肿疼痛时，可先控制细菌感染，待急性炎症缓解后再彻底清理病灶；糖尿病、免疫抑制患者需严格无菌操作，避免医源性感染。五、局部抗真菌药物选择根据循证医学证据，结合我国致病真菌谱与药物可及性，本指南对常用局部抗真菌药物推荐如下：（一）咪唑类抗真菌药物咪唑类是目前临床应用最广泛的局部抗真菌药物，通过抑制真菌细胞膜麦角固醇合成发挥抑菌作用，对曲霉菌、念珠菌均有良好抗菌活性，是外耳道真菌病的一线用药。1.克霉唑：目前证据最为充分的一线用药，多项Meta分析显示克霉唑局部治疗外耳道真菌病的总体有效率可达86%~92%，对烟曲霉、白色念珠菌的敏感率分别为91.3%、96.2%。现有剂型包括1%克霉唑软膏、1%克霉唑滴耳液：软膏适用于外耳道皮肤涂抹，用药后需保留药物于患处，每日1~2次；滴耳液用于病灶较深的患者，每次2~3滴，每日2次。不良反应轻微，约2.1%的患者可出现局部烧灼感、瘙痒加重，停药后可自行缓解，无全身不良反应。2.咪康唑：2%咪康唑乳膏对曲霉菌、念珠菌的敏感率分别为85.7%、93.1%，总体有效率约82%~88%，适合皮肤浅表病变涂抹治疗，每日2次，不良反应与克霉唑类似，因软膏黏度较高，不推荐用于深部外耳道病灶。3.酮康唑：2%酮康唑乳膏或洗剂对曲霉菌和念珠菌的抗菌活性与克霉唑相当，对部分耐咪唑类菌株仍有活性，总体有效率约80%~85%，可用于复发病例的二线治疗；需注意酮康唑经皮肤吸收极微量，无明显全身不良反应，局部刺激发生率约3.5%，略高于克霉唑。4.氟康唑：0.5%氟康唑滴耳液对念珠菌的抗菌活性突出，敏感率达98%以上，对曲霉菌敏感率约72%，适合明确为念珠菌感染、合并鼓膜穿孔的患者，氟康唑局部刺激性小，安全性高，每次2滴，每日2次，总体有效率约84%，是鼓膜穿孔患者的优先选择之一。（二）多烯类抗真菌药物多烯类通过结合真菌细胞膜麦角固醇改变细胞膜通透性发挥杀菌作用，抗菌谱广，对曲霉菌、念珠菌均有强大杀菌活性，耐药率低。1.制霉菌素：制霉菌素甘油（10万U/ml）是临床应用多年的经典药物，对念珠菌敏感率接近100%，对曲霉菌敏感率约82%，总体有效率约80%~85%，价格低廉，适合基层医疗机构使用；因药物黏度较高，仅适合涂抹于外耳道皮肤，不用于深部病灶，局部无明显不良反应，极少数患者可出现恶心等消化道症状，停药后消失。2.两性霉素B：0.1%~0.5%两性霉素B滴耳液，抗菌谱广，对几乎所有致病真菌均有良好活性，包括耐咪唑类的曲霉菌、毛霉菌，总体有效率可达88%~93%，是难治性、复发性外耳道真菌病的首选二线用药；局部刺激性略高于咪唑类，约5.7%患者可出现局部疼痛、红肿，减少用药频率可缓解，严重不良反应罕见，因全身吸收极少，无肾毒性等全身不良反应。（三）丙烯胺类抗真菌药物丙烯胺类通过抑制角鲨烯环氧化酶阻断麦角固醇合成，杀菌作用强于咪唑类，对皮肤癣菌、曲霉菌的抗菌活性突出。目前临床常用1%特比萘芬乳膏，对曲霉菌的敏感率可达94%，对念珠菌敏感率约88%，总体有效率约85%~90%，耐药率低，不良反应发生率仅1.8%，适合浅表型外耳道真菌病的一线治疗，每日涂抹1~2次，对于咪唑类耐药的复发病例效果显著。（四）其他抗真菌药物1.硼酸乙醇：4%硼酸乙醇是传统的真菌辅助治疗药物，具有抑菌、收敛、保持外耳道干燥的作用，对真菌仅有弱抑制作用，无法替代正规抗真菌药物，可作为症状缓解后的维持用药，抑制真菌复发，每日1~2次滴耳，鼓膜穿孔患者禁用，乙醇可引发明显刺痛。2.水杨酸乙醇：2%水杨酸乙醇具有角质溶解、抑菌、止痒作用，适合鳞屑型、痂皮型外耳道真菌病的辅助治疗，可帮助软化痂皮，促进药物渗透，同样不能作为主要抗真菌药物使用，鼓膜穿孔患者禁用。3.环吡酮胺：1%环吡酮胺乳膏抗菌谱广，对曲霉菌、念珠菌、皮肤癣菌均有良好活性，安全性高，不良反应少，可作为一线用药的替代选择，总体有效率约81%~86%。六、特殊人群与特殊临床类型用药方案（一）合并鼓膜穿孔的慢性中耳炎患者合并鼓膜穿孔的患者外耳道真菌病发生率为12%~22%，是普通人群的3.1倍，该人群用药需避免耳毒性、避免刺激中耳黏膜：1.推荐选择：氟康唑滴耳液（0.5%），刺激性小、无耳毒性，对常见致病真菌敏感，治愈率可达83%；也可选择两性霉素B滴耳液，对耐药菌株效果好；2.禁用：乙醇制剂（硼酸乙醇、水杨酸乙醇）、氨基糖苷类复方制剂，避免引发耳蜗、前庭毒性，加重听力损伤；刺激性软膏不宜使用，避免残留于中耳腔引发胆脂瘤形成。3.疗程需适当延长至2~4周，彻底清除病灶后对于反复复发的患者，可在中耳炎手术同期处理外耳道真菌病变。（二）糖尿病与免疫抑制人群糖尿病患者血糖控制不佳时外耳道真菌病发病率为健康人群的5.2倍，侵袭性病变发生率为11.3%，复发性率可达35%；器官移植、长期使用糖皮质激素、HIV感染的免疫抑制人群发病率更高，侵袭性风险更高：1.该人群必须首先彻底清理病灶，行真菌培养+药敏试验，根据药敏结果选择敏感药物；2.初始治疗推荐使用杀菌类药物，如特比萘芬乳膏、两性霉素B滴耳液，足量足疗程治疗；3.对于侵袭性病变，除局部治疗外，需联合全身抗真菌治疗，根据病变范围选择伊曲康唑或伏立康唑口服，必要时手术清除坏死病灶。4.疗程至少4周，症状缓解后需维持治疗1~2周，降低复发风险。（三）混合感染患者约12%~20%的外耳道真菌病合并细菌感染，最常见的致病菌为金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌：1.细菌感染症状明显（红肿热痛、脓性分泌物）时，可先使用局部抗生素控制细菌感染，常用左氧氟沙星滴耳液，治疗3~5天急性炎症缓解后，再开始抗真菌治疗；2.也可选择抗真菌药物与抗生素联合制剂，如曲安奈德益康唑乳膏，兼具抗真菌、抗细菌、抗炎作用，适合轻中度混合感染，但应注意避免长期使用糖皮质激素引发真菌扩散，疗程不超过1周；3.严重混合感染可先口服抗生素3~5天，再行局部抗真菌治疗。（四）儿童外耳道真菌病儿童外耳道狭窄，清理难度大，皮肤娇嫩，对刺激性药物耐受差：1.推荐选择刺激性小的克霉唑滴耳液、氟康唑滴耳液，避免使用乙醇类制剂；2.必须在耳内镜引导下轻柔清理病灶，避免损伤外耳道皮肤与鼓膜；3.用药剂量与频率同成人，疗程适当缩短，症状缓解后即可停药，不推荐延长维持治疗。（五）复发性外耳道真菌病复发性外耳道真菌病指规范治疗后6个月内再次发作，发生率约10%~15%，常见诱因包括病灶清除不彻底、耐药真菌、基础疾病控制不佳、再次接触感染源：1.复发病例必须重新行真菌培养+药敏试验，明确是否为耐药菌株，根据药敏结果选择既往未使用过的敏感药物；2.推荐使用杀菌类药物，如特比萘芬、两性霉素B，足够剂量足疗程治疗，疗程不少于4周；3.症状完全缓解后，可每周2~3次使用硼酸乙醇滴耳，维持2~3个月，抑制真菌复发；4.积极控制基础疾病，如控制血糖、停用不必要的全身抗生素与糖皮质激素，纠正不良挖耳习惯，避免交叉感染。七、局部用药规范与疗程1.用药前准备：每次用药前可根据外耳道分泌物情况，用干消毒棉签轻轻擦拭外耳道，去除多余分泌物与残留药物，保证药物与病灶充分接触；鼓膜完整者可使用75%乙醇棉签擦拭后再用药，效果更佳。2.用药方法：滴耳剂采用侧卧位给药，患耳向上，滴入药物后保持体位5~10分钟，保证药物充分接触外耳道与鼓膜，药物流出后不需要擦拭残留；软膏剂采用细棉签蘸取适量药物，均匀涂抹于受累皮肤表面，避免涂抹过厚堵塞外耳道，用药后避免立即进水。3.疗程：对于初发、轻中度外耳道真菌病，推荐疗程为1~2周，症状体征完全消失、真菌学检查阴性即可停药；对于重度、复发性、合并基础疾病的患者，推荐疗程为2~4周，症状缓解后维持用药3~7天降低复发风险，不推荐长期（超过8周）局部使用抗真菌药物，避免引发局部皮肤刺激与耐药。4.用药后注意事项：治疗期间保持外耳道干燥，禁止游泳，洗澡时可使用耳塞避免进水；停止使用不规范的滴耳液、药膏，避免挖耳，不建议自行清理外耳道，定期门诊随访清理。八、疗效评价与随访1.疗效评价标准：治愈：耳痒、耳闷、听力下降等症状完全消失，外耳道皮肤恢复正常，无真菌团块与痂皮，真菌涂片镜检阴性；好转：症状明显缓解，外耳道皮肤仍有轻度充血，少量鳞屑，真菌涂片阴性或可见少量孢子；无效：症状无缓解或加重，仍有真菌团块，真菌涂片阳性。2.随访计划：初发患者治疗结束后1个月随访1次，明确是否治愈；复发性患者、合并基础疾病患者治疗结束后每3个月随访1次，随访6个月，及早发现复发并处理。九、不良反应处理局部抗真菌药物不良反应发生率低，约2%~5%的患者可出现局部不良反应：1.轻度局部刺激：表现为用药后轻度烧灼感、瘙痒加重，多数可逐渐耐受，不需要停药，若症状持续加重则停药更换药物；2.接触性皮炎：表现为外耳道皮肤红肿、皮疹、严重瘙痒，需立即停药，清理残留药物，局部使用糖皮质激素软膏抗过敏治疗，必要时口服抗组胺药物，症状缓解后更换其他类型抗真菌药物；3.全身不良反应：极为