不同输血方式对恶性肿瘤患者预后影响的研究进展总结2026

不同输血方式对恶性肿瘤患者预后影响的研究进展总结2026随着生态环境和人口结构的改变，恶性肿瘤总体发病率逐年增加。据统计，2020年全球恶性肿瘤新发病例达1930万例，预计2040年将增长至2840万例；我国肿瘤的新发病例和死亡病例均居全球首位，严重威胁国民健康。手术是多种实体恶性肿瘤最常用和唯一具有潜在治愈性的治疗手段。因肿瘤组织血供丰富、与周围组织粘连等原因，肿瘤手术出血量大，输血是保障手术成功的重要因素。目前临床用血供需失衡，而异体输血还会引起恶性肿瘤患者术后感染和肿瘤转移复发等风险，因此，肿瘤患者自体输血成为临床研究热点，并在临床和基础研究中取得了很多进展。作者检索了1970年以来国内外研究文献，综述输血方式对肿瘤患者围手术期预后的影响、相关机制和输血建议等方面的代表性研究进展。1输血方式目前，恶性肿瘤患者围手术期主要通过异体输血改善循环和增加氧供。但库存血携氧能力低，游离铁离子、钾离子和微颗粒增加了红细胞的储存损伤，降低了组织氧利用率，并加重了炎症反应。多次输血后铁离子沉积于肝、心脏、内分泌器官等实质器官，诱发肝硬化、心力衰竭、糖尿病和器官移植排斥等风险。围手术期异体输血（perioperativeallogeneicbloodtransfusion,PABT）是结直肠癌、胃癌和肝癌等多种恶性肿瘤患者预后不良的独立危险因素，输血量越大、输血次数越多，肿瘤转移复发风险越高。由于术前贫血、术中出血及术后凝血功能障碍等原因，恶性肿瘤患者围手术期常需输血，成为库存血消耗的主要原因。在异体输血并发症多和库存血不足的背景下，自体输血成为开源节流的重要手段。按采集方式的不同，自体输血分为储存式、稀释式和回收式。术中回收式自体输血（intraoperativecellsalvage,IOCS）是临床中最常用和最有效的一种节约血源方法，通过收集患者术野血液，经抗凝、负压吸引、过滤、高速离心、洗涤和浓缩等处理后，形成血细胞比容为60%~70%的红细胞。IOCS在非肿瘤手术中得到广泛应用，而在肿瘤患者中的应用一直存在争议。近年研究表明，经过血液回收机处理后自体血中肿瘤细胞的数量和生物活性显著下降。当联合白细胞滤器（leukocytedepletionfilters,LDF）后可进一步降低肿瘤细胞数量和生物活性。因此，IOCS在肿瘤患者中的应用在部分发达国家不再列为绝对禁忌，国内则由医疗机构充分评估后慎重开展。2输血方式对恶性肿瘤患者预后的影响2.1与未输血比较，PABT会导致恶性肿瘤患者不良预后一项纳入膀胱癌、肾癌和肺癌等多种实体肿瘤的回顾性分析提示，与未输血组比较，PABT组肿瘤复发风险显著增加。与围手术期未行异体输血（noperioperativeallogeneicbloodtransfusion,NPABT）比较，PABT与全因死亡率和癌症特异性死亡率的风险增加相关。此外，输血时间对肿瘤患者预后产生影响，与术后输血比较，术中输血或术中联合术后输血显著增加肿瘤患者的死亡风险。因此，与不输血组比较，PABT组恶性肿瘤患者生存率可能更低。2.2与异体输血或未输血比较，IOCS不会增加恶性肿瘤患者不良预后风险由于既往1例肺癌患者在使用IOCS后发生致命性不良事件，因此IOCS曾禁用于恶性肿瘤患者。Hansen等指出，20世纪80年代的血液回收机处理后自体血中肿瘤细胞具有增殖、侵袭及成瘤的能力，增加了回输转移的风险。然而，同期进行的研究并未发现IOCS会增加肿瘤转移复发的风险。依据“种子土壤学说”，肿瘤转移并非肿瘤细胞随机播散，而是肿瘤细胞（“种子”）与远处器官微环境（“土壤”）相互作用共同决定；因此，在缺乏适宜生存微环境时，循环肿瘤细胞（circulatingtumorcell,CTC）不会形成转移灶，不增加转移复发风险。转移性病灶的进展需伴有血管新生和免疫逃逸，以及对肿瘤细胞生长因子的应答。肿瘤细胞浸润至宿主基质后，还需表达适宜的表面受体，才可形成转移灶。此外，CTC计数因肿瘤类型和疾病分期而有较大差异，晚期肿瘤患者血液中CTC计数明显高于早期。Kumar等研究发现，肿瘤患者自体血经洗涤、离心等多步骤处理后，CTC计数明显减少，残存的肿瘤细胞失去生物活性，不会引起转移风险。CTC通常提示肿瘤转移扩散，其计数广泛用于监测肿瘤治疗及预测疾病预后，并作为无病生存率和总生存率的独立预后因素。CTC计数用于转移性乳腺癌、前列腺癌和结直肠癌不良预后的预测值分别为每7.5ml全血中5个、5个、3个。因此，CTC的数量需达到一定的阈值才可导致肿瘤的转移复发，自体血中残存少量的肿瘤细胞可能不会对肿瘤患者产生不良影响。Karczewski等研究表明，经过自体血回输装置处理后，CTC受到致命损伤，残存的肿瘤细胞发生形态学改变。即使IOCS中存在CTC，绝大多数CTC会被迅速清除或滞留在毛细血管床或骨髓而凋亡，很少演变为临床可检测到的转移瘤。本课题组前期研究发现，经IOCS或IOCS⁃LDF处理后，回收自体血中肝癌细胞数量和活力明显降低，且以单细胞方式存在，未能形成肝癌细胞簇；LDF虽不能持续有效滤除肝癌细胞，但可在一定范围内降低肝癌细胞回输的风险。在一定阈值内，CTC计数与乳腺癌、前列腺癌、肺癌和结直肠癌等多种恶性肿瘤的进展没有显著关系。综上，IOCS在肿瘤患者中的应用有较高的安全性。现有临床研究尚未发现肿瘤患者接受IOCS后肿瘤复发风险显著增加的证据。然而，由于恶性肿瘤患者实施IOCS可能再次输入肿瘤细胞，引起肿瘤转移的理论风险，针对该问题开展大规模随机对照试验面临严峻的伦理挑战。与未实施IOCS组比较，接受IOCS组癌症复发率和病死率没有增加，总生存率没有降低。2019年一项系统性回顾分析表明，与不采用IOCS比较，实施IOCS并不增加患者术后并发症的发生。自体输血减少了异体输血量及相关并发症的发生率。从利弊平衡的视角看，恶性肿瘤患者实施IOCS方案在经济上和输注安全性上是可行的。3输血方式对恶性肿瘤患者预后影响的相关机制3.1异体输血对肿瘤患者预后影响的相关机制1982年，Burrows和Tartter首次报道，结直肠癌患者PABT后5年生存率明显降低。输血可能增加了肿瘤患者术后感染和转移复发风险。3.1.1输血相关性免疫调节PABT引起肿瘤患者不良预后的原因主要是输血对免疫功能的影响，即输血相关性免疫调节。3.1.1.1抗原呈递功能抑制抗原呈递功能抑制是输血相关免疫抑制的核心机制之一。抗原呈递细胞能识别、摄取和处理外来抗原，并通过主要组织相容性复合体将抗原以肽的形式呈递给T细胞。异体红细胞可通过其表面分子血栓素蛋白1与CD47结合，抑制巨噬细胞和树突状细胞抗原呈递功能，产生免疫耐受和免疫抑制作用。3.1.1.2调节性T细胞增殖调节性T细胞增殖是输血相关免疫逃逸的关键环节。与健康对照组比较，异体输血组恶性肿瘤患者外周血CD4+CD25+FoxP3+调节性T细胞数量显著增加，经CD39水解腺苷三磷酸产生抑制性腺苷，作用于效应T细胞及自然杀伤（naturalkiller,NK）细胞上的A2A受体，从而抑制细胞因子产生及NK细胞的杀伤作用。3.1.1.3Th1/Th2失衡Th1/Th2失衡表现为免疫应答类型偏移和免疫反应异常，导致免疫功能失调。异体输血后Th1/Th2比值降低，减弱机体对肿瘤细胞的免疫力。3.1.1.4NK细胞功能抑制NK细胞是重要的免疫细胞之一，负责免疫监视、识别和清除“非我”细胞和异常细胞。异体输血后NK细胞功能抑制，增加了术后感染率，促进了肿瘤发生、发展。3.1.2血制品中各组分及其作用3.1.2.1白细胞输血引起免疫抑制的主要原因是白细胞及其分解产物。输血成分和输血量会对肿瘤预后产生不良影响，输注全血预后较差，而输注量≤3U悬浮红细胞时与不输血差异无统计学意义。成分输血、使用LDF以及限制输血量有利于肿瘤患者预后。因此，现有证据提示异体输血量越大，预后越差；从风险收益看，预计用血量大的手术优先考虑自体输血；但“异体输血阈值”仍需深入研究。3.1.2.2细胞因子异体输血可引起生长因子、前列腺素E2和血栓素等细胞因子分泌增加，分泌量取决于白细胞含量及存储时间。肿瘤复发的原因可能是存储时释放的可溶性血管生长因子所引起的免疫抑制，以及诱导的血管和淋巴管新生。此外，输血相关性铁过载可上调低氧诱导因子1α的表达，诱导肿瘤组织血管新生，为肿瘤转移复发提供解剖学基础。3.1.2.3微粒血细胞产生的微粒可激活中性粒细胞，并表达磷脂酰丝氨酸和释放转化生长因子β，从而引起输血炎症反应和免疫抑制。异体红细胞外泌体富含氧化型血红蛋白，以及释放的游离铁离子通过Fenton反应增强肿瘤细胞铁死亡抗性，利于残存肿瘤细胞存活。3.1.2.4其他恶性肿瘤与血型抗原基因的易感性。非O血型抗原增加癌症患者静脉血栓栓塞症发生率，以及ABO血型抗原基因及其成分存在恶性肿瘤发生、发展的易感基因和分子。因此，输注不同血型的异体血对肿瘤患者预后的影响值得关注。3.2自体输血对肿瘤患者预后影响的相关机制3.2.1红细胞免疫作用自体血红细胞作为免疫系统的重要组成部分，参与机体的天然免疫、特异性免疫及免疫调控。红细胞通过改善免疫网络系统、黏附杀伤肿瘤细胞和分泌NK细胞增强因子发挥抗肿瘤免疫作用，从而增强NK细胞向肿瘤微环境的定向迁移能力和靶向清除肿瘤细胞。动物实验表明，肝癌模型大鼠的自体红细胞回输后，红细胞膜表面CD28和主要组织相容性复合体的表达量增加，从而抑制癌细胞的增殖潜能。3.2.2自体血液回收机经重力依赖性自体血液回输机处理后，自体血中约62%的肿瘤细胞受到不可逆性损伤，残存肿瘤细胞亦发生形态学改变，聚集能力下降，丧失了形成细胞簇的生物学特征。此外，血液回收过程中的离心、清洗及过滤等机械作用，可进一步破坏肿瘤细胞膜结构及细胞间黏附性，从而降低其存活和转移潜能，为自体血回输在肿瘤患者围手术期血液管理中的应用提供了生物学依据和理论支持。在肝癌患者中，经血液回收机处理后，自体血中肿瘤细胞数量显著减少，且残存肿瘤细胞主要以单细胞形式存在，难以聚集成簇，侵袭和转移能力明显受限。动物实验进一步证实，IOCS处理可通过激活免疫及调控p53信号通路，诱导肿瘤细胞周期停滞并促进DNA损伤，从而抑制肿瘤细胞增殖及生物学活性。此外，一项前瞻性临床研究比较了肝癌患者IOCS组与未回收组的差异，结果显示，IOCS组显著降低残存肿瘤细胞的增殖、侵袭及迁移能力，这进一步支持了IOCS在肿瘤患者围术期应用的安全性。3.2.3LDF宫颈癌和卵巢癌等多种实体肿瘤研究表明，术中接受IOCS联合LDF处理后，自体血中肿瘤细胞完整性受损，丧失增殖和形成转移灶的能力。新一代LDF过滤癌细胞的效率达99.6%~99.9%，其清除肿瘤细胞的主要机制是过滤膜材质的范德瓦耳斯力和静电力吸引黏附带有负电荷的肿瘤细胞或者体积较小的肿瘤细胞，以及利用细胞体积差异，机械性阻断、桥接和拦截肿瘤细胞或者肿瘤细胞簇。然而，LDF去除肿瘤细胞的效率受细胞体积、电荷和LDF孔径等因素的影响，并且存在滤除效应阈值。3.2.4辐照辐照（X射线或γ射线）能有效抑制肿瘤细胞的生存力、增殖性和致瘤性，甚至灭活肿瘤细胞。经辐照处理后肿瘤细胞有丝分裂失活而失去增殖能力。辐照还可杀灭IOCS血液中可能存在的病原体，特别适用于免疫力低下的高危肿瘤人群。然而，辐照使用受限的主要原因是设备昂贵和复杂的操作流程。3.2.5其他华西医院团队发明的有核细胞净化器既可有效过滤IOCS的有核细胞，还能破坏有核细胞膜结构。该研究成果为恶性肿瘤患者自体血回输在临床中的应用提供一定的理论依据。4输血建议预期出血量大、严重贫血、血源供应紧张、稀有血型和拒绝异体输血等都是自体输血适应证。由于恶性肿瘤患者间存在较大的异质性，因此应充分尊重患者及其亲属的知情权和选择权，并评估异体输血和自体输血的风险和收益，从而制定合理的