类风湿关节炎靶向药物治疗指南2024

类风湿关节炎靶向药物治疗指南2024一、适用人群与治疗前评估本指南适用于18岁及以上符合2010年ACR/EULAR类风湿关节炎（RA）分类标准，且经传统合成改善病情抗风湿药（csDMARDs）治疗达标失败的RA患者，包括未使用过csDMARDs的高疾病活动度RA患者。（一）疾病活动度评估推荐采用简化疾病活动指数（SDAI）、临床疾病活动指数（CDAI）或DAS28-CRP进行评估：DAS28-CRP＞3.2定义为高疾病活动度，DAS28-CRP2.6~3.2为中疾病活动度，DAS28-CRP＜2.6为低疾病活动度，DAS28-CRP＜2.6且持续6个月以上定义为临床缓解；SDAI＞26为高活动度，SDAI3.3~26为中活动度，SDAI≤3.3为低活动度，SDAI≤3.3为临床缓解。依据2024年EULARRA治疗更新数据，基线高疾病活动度患者经靶向治疗达标率较中低活动度患者降低18%，因此治疗前需准确分层。（二）预后不良因素评估存在以下至少1项者定义为预后不良：①抗环瓜氨酸肽抗体（ACPA）或类风湿因子（RF）阳性，ACPA高滴度（＞3倍正常上限）患者不良预后风险升高2.7倍；②累及＞3个关节肿胀；②起病时存在骨侵蚀；④持续高疾病活动度≥6个月；⑤合并继发性干燥综合征。存在≥2项预后不良因素的患者，需优先推荐靶向药物治疗。（三）合并症筛查治疗前需完成以下筛查：①结核分枝杆菌感染：行胸部CT联合γ-干扰素释放试验（IGRA），活动性结核患者需先完成规范抗结核治疗，痰菌转阴后再启动靶向治疗；潜伏性结核感染（LTBI）患者需在靶向治疗前完成至少2周预防性抗结核治疗；②乙型/丙型病毒性肝炎：检测乙肝两对半、HBV-DNA、丙肝抗体、HCV-RNA，HBV-DNA＞2000IU/ml者先启动抗病毒治疗，HBV-DNA低于检测下限且表面抗原阳性者，需在治疗全程每3个月监测病毒载量；③恶性肿瘤：近5年有恶性肿瘤病史者，需经肿瘤专科评估无复发进展后再选择靶向药物；④心血管风险：合并高血压、糖尿病患者需先控制血压血糖至达标范围，RA患者本身心血管事件风险升高1.5倍，靶向治疗选择需优先考虑对血脂血糖无明确不良影响的药物。二、靶向药物分类与适应证目前临床常用RA靶向药物分为肿瘤坏死因子-α（TNF-α）抑制剂、白介素-6（IL-6）/IL-6R抑制剂、T细胞共刺激调节剂、B细胞清除剂、JAK抑制剂五类，具体适应证如下：（一）TNF-α抑制剂包括依那西普（25mg每周2次皮下注射，或50mg每周1次皮下注射）、英夫利西单抗（3mg/kg0、2、6周静脉输注，之后每8周1次）、阿达木单抗（40mg每2周1次皮下注射）、戈利木单抗（50mg每4周1次皮下注射）、培塞利珠单抗（200mg0、2、4周皮下注射，之后每2周1次200mg或每4周1次400mg）。1.适应证：①csDMARDs治疗3个月以上未达低疾病活动度，预后不良的RA患者；②合并强直性脊柱炎或银屑病的RA患者；③未控制的中高疾病活动度RA的一线靶向选择。依据2023年CORRONA登记研究数据，TNF-α抑制剂联合甲氨蝶呤（MTX）治疗12个月的临床缓解率可达42%，低于IL-6抑制剂的51%，但整体安全性更优。2.禁忌证：活动性感染、Ⅲ/Ⅳ级心力衰竭、活动性恶性肿瘤、脱髓鞘疾病。（二）IL-6/IL-6R抑制剂包括托珠单抗（静脉剂型：8mg/kg每4周1次静脉输注；皮下剂型：162mg每周1次皮下注射）、托法珠单抗（162mg每2周1次皮下注射）、沙利鲁单抗（200mg每4周1次皮下注射）。1.适应证：①csDMARDs或TNF-α抑制剂治疗失败的中高疾病活动度RA患者；②合并全身症状（发热、乏力、贫血、C反应蛋白显著升高）的RA患者；③合并难治性血小板减少或Felty综合征的RA患者；作为一线靶向药物，MTX未达标患者联合托珠单抗治疗12个月缓解率可达54%，优于TNF-α抑制剂，2024年ACR指南将其列为高疾病活动度伴预后不良患者的一线优先选择。2.禁忌证：活动性感染、中性粒细胞计数＜1.5×10^9/L、血小板计数＜100×10^9/L、重度肝功能不全（ALT/AST＞3倍正常上限伴总胆红素＞2倍正常上限）。（三）T细胞共刺激调节剂阿巴西普：静脉剂型10mg/kg0、2、4周静脉输注，之后每4周1次；皮下剂型125mg每周1次皮下注射。1.适应证：①csDMARDs或TNF-α抑制剂治疗失败的RA患者，尤其适用于合并感染高风险、有恶性肿瘤病史的RA患者；②ACPA阳性患者治疗应答率较阴性患者高22%，因此优先推荐ACPA阳性患者使用。依据2022年发表在《新英格兰医学杂志》的AMPLE研究延长随访数据，阿巴西普治疗5年的持续应答率可达68%，严重感染发生率仅为1.2/100患者年，低于TNF-α抑制剂的1.8/100患者年。2.禁忌证：严重活动性感染、对蛋白制剂过敏。（四）B细胞清除剂利妥昔单抗：1000mg静脉输注，间隔2周重复1次，之后每6-9个月重复给药。1.适应证：①csDMARDs、TNF-α抑制剂或IL-6抑制剂治疗失败的RA患者；②合并自身抗体阳性（RF/ACPA）、冷球蛋白血症的RA患者；③合并淋巴瘤或ANCA相关血管炎的RA患者。Meta分析显示，利妥昔单抗治疗TNF-α抑制剂失败的患者，12个月达标率为38%，严重感染发生率与TNF-α抑制剂相当。2.禁忌证：严重低丙种球蛋白血症、活动性乙型肝炎、严重免疫功能低下。（五）JAK抑制剂属于口服靶向药物，包括托法替布（5mg每日2次口服，肾功能不全调整为5mg每日1次）、巴瑞替尼（4mg每日1次口服，肾功能不全调整为2mg每日1次）、乌帕替尼（15mg每日1次口服，肝功能不全调整为7.5mg每日1次）、菲卓替尼（4mg每日1次口服）。1.适应证：①csDMARDs或生物制剂改善病情抗风湿药（bDMARDs）治疗失败的中高疾病活动度RA患者；②拒绝注射治疗患者的一线靶向选择；③合并银屑病关节炎或炎症性肠病的RA患者可优先选择。2024年发表在《柳叶刀·风湿病学》的头对头研究显示，乌帕替尼15mg每日1次治疗12个月的临床缓解率为45%，显著高于阿达木单抗的35%，但主要不良心血管事件（MACE）风险升高0.3%。2.禁忌证：活动性结核、严重感染、活动性恶性肿瘤、血栓病史、重度肝功能不全、妊娠哺乳期。三、分层治疗推荐依据患者治疗阶段、疾病活动度和预后分层，具体治疗推荐如下：（一）初治RA患者1.低疾病活动度，无预后不良因素：优先给予csDMARD单药治疗（MTX10-15mg每周1次口服，不耐受换用来氟米特10-20mg每日1次口服），暂不推荐靶向药物。2.中高疾病活动度，无预后不良因素：csDMARD治疗3个月未达标者，启动靶向药物治疗，优先选择TNF-α抑制剂联合MTX，12个月达标率可达41.3%。3.中高疾病活动度，合并≥1项预后不良因素：初治即可启动靶向药物联合csDMARD治疗，优先选择IL-6抑制剂或JAK抑制剂联合MTX，2024年EULAR更新数据显示，该方案6个月达标率可达62%，显著高于TNF-α抑制剂联合MTX的48%。ACPA阳性且感染高风险患者，可优先选择阿巴西普联合MTX。（二）csDMARD经治失败患者csDMARD规范治疗3个月以上仍未达低疾病活动度，定义为治疗失败，需启动靶向治疗：1.无合并症、低感染风险：优先选择IL-6抑制剂联合MTX，不能耐受注射治疗者选择口服JAK抑制剂；2.合并结核潜伏感染、既往感染史：优先选择阿巴西普，其严重结核复发率为0.12/100患者年，显著低于TNF-α抑制剂的0.48/100患者年；3.合并轻度慢性肾功能不全（eGFR30-60ml/min/1.73m²）：优先选择培塞利珠单抗或阿巴西普，无需调整剂量，安全性优于JAK抑制剂；4.合并活动性肝炎（病毒载量控制良好）：优先选择TNF-α抑制剂或阿巴西普，治疗全程每3个月监测病毒载量，避免大剂量激素联合用药。（三）bDMARD经治失败患者一种bDMARD治疗3-6个月未达标，定义为治疗失败，可更换为另一类作用机制的靶向药物：1.TNF-α抑制剂治疗失败：优先更换为IL-6抑制剂或JAK抑制剂，12个月缓解率可达42%-48%，更换为另一种TNF-α抑制剂仅为29%；2.IL-6抑制剂治疗失败：优先更换为JAK抑制剂或阿巴西普，ACPA阳性患者优先推荐利妥昔单抗，12个月达标率可达41%；3.两种及以上不同机制bDMARD治疗失败：优先选择JAK抑制剂联合MTX，或JAK联合小剂量激素（≤7.5mg/d泼尼松），可显著改善关节症状，延缓骨侵蚀进展。四、特殊人群靶向治疗推荐（一）老年RA患者（年龄≥65岁）老年患者合并症多、感染风险高，用药选择需兼顾疗效与安全性：1.优先选择bDMARDs，其中阿巴西普严重感染发生率为1.4/100患者年，低于JAK抑制剂的2.1/100患者年和TNF-α抑制剂的1.8/100患者年，因此无预后不良因素的老年患者优先推荐阿巴西普；2.合并高疾病活动度的老年患者，可选择IL-6抑制剂，需密切监测血常规、肝功能，中性粒细胞＜1.0×10^9/L需停药；3.选择JAK抑制剂需严格筛选：年龄≥75岁、有血栓病史、心血管高危因素者禁用JAK抑制剂，年龄65-74岁无高危因素者，可选择低剂量托法替布（5mg每日1次），并每3个月监测血栓指标和心血管事件风险；依据2023年FDA不良事件上报数据，年龄≥65岁使用JAK抑制剂的MACE风险较bDMARD升高48%，因此需谨慎选择。（二）妊娠与哺乳期RA患者RA好发于育龄期女性，需优先选择妊娠安全性分级B类的药物：1.培塞利珠单抗无胎盘转运，妊娠全程可用，哺乳期也可安全使用，为妊娠RA的首选靶向药物；2.依那西普、阿达木单抗胎盘转运率低，妊娠前6个月可使用，妊娠28周后建议停药；3.IL-6抑制剂、TNF-α其他剂型、阿巴西普、利妥昔单抗、JAK抑制剂均禁用于妊娠哺乳期，计划妊娠的女性需提前3-6个月停药，更换为安全药物后再备孕。（三）合并间质性肺炎（RA-ILD）RA患者RA合并ILD发生率为10%-40%，预后较差，靶向药物选择需兼顾ILD活动度：1.ILD稳定期：优先选择托珠单抗或利妥昔单抗，2024年欧洲抗风湿联盟ILD登记研究显示，托珠单抗治疗12个月可降低62%的ILD进展风险，优于TNF-α抑制剂的41%；2.ILD活动期：优先推荐利妥昔单抗，可同时改善关节病变和ILD，JAK抑制剂中巴瑞替尼被小样本研究证实可改善ILD，但仍需更多循证证据，合并重度ILD者禁用TNF-α抑制剂，其可能加重肺部炎症。（四）合并糖尿病RA患者RA合并糖尿病的发生率较健康人群升高2倍，用药选择需避免影响血糖控制：1.优先选择阿巴西普、利妥昔单抗，对血糖无明确不良影响；2.避免大剂量激素联合用药，IL-6抑制剂和TNF-α抑制剂对血糖无显著影响，可谨慎使用；3.JAK抑制剂中托法替布可轻度升高空腹血糖和糖化血红蛋白，因此合并糖尿病患者优先选择巴瑞替尼或乌帕替尼，用药期间需密切监测血糖。五、疗效监测与方案调整（一）疗效监测频率启动靶向治疗后，每1-3个月监测一次疾病活动度，每3-6个月监测一次关节影像学（超声或MRI）评估骨侵蚀进展，同时监测安全性指标：血常规、肝肾功能、C反应蛋白、结核筛查、病毒载量，合并心血管风险者每6个月监测血脂、凝血功能。（二）达标后方案调整持续临床缓解12个月以上，可考虑逐渐减量：先减少激素用量至停用，再将靶向药物延长给药间隔（如TNF-α抑制剂每8周延长至每10-12周，JAK抑制剂减半剂量），不推荐完全停药，完全停药后1年复发率可达45%-60%，减量维持的复发率仅为18%。依据2023年《AnnalsoftheRheumaticDiseases》发表的减量研究，持续缓解2年以上的患者可尝试停药，但需每1-2个月监测疾病活动度，出现关节肿痛复发时及时重启治疗。（三）疗效不佳调整方案治疗3个月疾病活动度下降＜50%，或6个月未达低疾病活动度，定义为原发性疗效不佳，需更换为另一作用机制的靶向药物，不推荐同机制药物互换，同机制互换的达标率仅为22%，不同机制互换达标率可达41%。治疗初期应答良好，6个月后出现疗效下降，定义为继发性疗效不佳，可：①联合MTX（未联合者），调整MTX剂量至足量（15-20mg每周）；②调整靶向药物给药剂量或缩短给药间隔，如英夫利西单抗可增加剂量至5mg/kg，或缩短给药间隔至每6周1次；③更换为另一机制靶向药物。六、安全性管理规范（一）感染风险防控所有靶向药物均可能增加严重感染（需要住院或静脉抗感染治疗）风险，防控措施如下：1.治疗前常规筛查结核、肝炎，潜伏性结核需完成预防性抗结核治疗后方可启动靶向治疗；2.治疗期间避免接触活动性感染人群，出现发热、咳嗽等感染症状需暂停用药，完善感染筛查，控制感染后再重启治疗；3.不同药物感染风险分层：JAK抑制剂＞TNF-α抑制剂＞IL-6抑制剂＞阿巴西普，感染高风险患者优先选择低风险药物；年龄≥65岁、合并糖尿病、慢性阻塞性肺疾病患者，严重感染发生率升高3倍，需每3个月常规筛查感染。（二）JAK抑制剂特殊不良反应管理JAK抑制剂可增加MACE、静脉血栓栓塞（VTE）和恶性肿瘤风险，防控措施如下：1.用药前筛选：有血栓病史、近期手术、长期制动、吸烟、高血压、糖尿病、高脂血症患者，禁用JAK抑制剂，优先选择bDMARD；2.用药期间监测：每3个月监测血脂、D-二聚体，出现下肢肿胀疼痛、胸痛、头痛偏瘫需立即停药排查血栓和心血管事件；3.剂量调整：eGFR＜30ml/min/1.73m²禁用，eGFR30-60ml/min/1.73m²减半剂量。（三）IL-6抑制剂特殊不良反应管理IL-6抑制剂可导致中性粒细胞减少、肝功能异常、血脂升高，防控措施如下：1.基线