生物制品成品有效期确定指南（试行）

生物制品成品有效期确定指南（试行）1.适用范围本指南适用于在中华人民共和国境内申报注册、上市后变更的预防用生物制品（疫苗类、细菌类制剂、病毒类制剂等）、治疗用生物制品（单克隆抗体、双特异性抗体、抗体药物偶联物、重组蛋白、多肽类生物制品、血液制品、细胞因子类产品等）的成品有效期确定工作，基因治疗产品、体细胞治疗产品、异体组织类生物制品可参照本指南核心要求，结合产品自身特性开展相关研究，体外诊断试剂不属于本指南适用范畴。2.基本原则2.1风险导向科学判定原则生物制品有效期确定需以产品质量属性的波动风险为核心依据，重点关注影响产品安全性、有效性的关键质量属性（CQAs）的变化趋势，不得仅以非关键属性的合格情况作为有效期设定的唯一依据。对于可引发严重不良反应风险的属性（如疫苗的外源因子污染、抗体药物的聚集率、血液制品的病毒灭活有效性相关标识物），需设定更严格的变化阈值，确保有效期内产品风险可控。2.2全生命周期动态管理原则生物制品有效期并非固定值，需结合临床阶段研究数据、上市前注册稳定性研究数据、上市后实际储存运输稳定性数据、上市后批次常规放行检测积累的长期稳定性数据持续更新，当发生处方工艺、包装系统、储存条件变更时，需重新开展稳定性研究评估有效期的合理性，必要时调整有效期。2.3最差条件代表性原则稳定性研究需充分模拟产品实际生命周期内可能遇到的最差储存、运输、使用场景，研究批次需覆盖不同生产规模、不同工艺验证批次、不同包装批次的产品，不得仅以最优工艺、最优储存条件下的稳定性数据作为有效期确定依据。2.4数据可追溯可核查原则所有用于有效期确定的稳定性研究数据需保留完整的原始记录，包括样品信息、检测时间点、检测方法学验证数据、环境温湿度记录、偏差处理记录等，所有数据需可溯源、可重复，存在数据偏差的需完成偏差调查并评估偏差对有效期判定的影响后方可用于有效期确定。3.稳定性研究用样品要求3.1批次代表性要求用于有效期确定的稳定性研究批次需符合以下要求：（1）临床阶段用于支持临床试验用样品有效期的研究批次，需至少包含1批中试以上规模、采用与拟商业化生产工艺一致的处方、工艺、包装系统生产的批次，若临床阶段存在多批次样品共同用于临床试验的，需至少完成2批代表性批次的稳定性研究；（2）上市注册申报阶段用于支持上市有效期的研究批次，需至少包含3批连续生产的商业化规模批次，若产品商业化生产规模无法达到中试以上规模（如罕见病用药、定制化生物制品），可采用中试规模批次，但需提供规模代表性论证资料，证明中试批次的质量属性、稳定性特性与拟商业化生产批次无差异；（3）上市后变更用于支持有效期保留或调整的研究批次，需至少包含1批变更后生产的代表性批次，若变更涉及处方、工艺、包装系统的重大调整，需至少完成3批连续批次的稳定性研究。3.2包装系统一致性要求稳定性研究用样品的包装系统、密封方式、包装规格需与拟上市/实际使用的包装完全一致，若存在多种包装规格，需分别对最大规格、最小规格开展稳定性研究，若证明中间规格的比表面积/容积比介于最大与最小规格之间，且包装材质、密封方式完全一致，可豁免中间规格的稳定性研究，直接采用最严苛规格的稳定性数据支持有效期。3.3样品放置条件要求稳定性研究的放置条件需与产品拟标示的储存条件完全一致，储存环境的温湿度波动需符合《中国药典》生物制品稳定性试验指导原则的要求：冷藏储存产品（2~8℃）的温度波动范围控制在±1℃，相对湿度控制在45%~65%；冷冻储存产品（≤-20℃）的温度波动范围控制在±2℃，不得出现反复冻融；室温储存产品的温度控制在25℃±2℃，相对湿度控制在60%±5%。所有储存环境需配备连续温湿度记录设备，记录频率不低于1次/30分钟。4.稳定性研究试验设计要求4.1长期稳定性试验长期稳定性试验是确定生物制品有效期的核心依据，试验设计需符合以下要求：4.1.1时间点设置有效期拟设定为12个月及以内的产品，长期稳定性试验时间点设置为0月、1月、2月、3月、6月、9月、12月；有效期拟设定为12个月以上、36个月及以内的产品，时间点设置为0月、3月、6月、9月、12月、18月、24月、36月；有效期拟设定为36个月以上的产品，时间点设置为0月、3月、6月、9月、12月、18月、24月、36月，之后每12个月设置一个检测时间点，直至出现不合格时间点。4.1.2检测项目要求需覆盖所有与产品安全性、有效性相关的关键质量属性，至少包括：（1）鉴别项：如抗原鉴别、抗体亚型鉴别、重组蛋白的肽图鉴别等，需在0月及末次检测时间点完成检测；（2）理化属性：外观、可见异物、不溶性微粒、pH值、渗透压、含量/效价、纯度（包括单体纯度、聚集体含量、降解产物含量等）、活性（如细胞结合活性、中和活性、酶活性等）；（3）生物安全性属性：无菌检查、热原/内毒素检查、异常毒性检查、支原体检查（适用于细胞来源的生物制品）、外源因子检查（适用于疫苗、血液制品）；（4）处方相关属性：防腐剂含量、辅料含量（若添加的辅料可能影响产品稳定性）、包装密封性。所有检测项目的方法需经过充分的验证，证明方法的专属性、准确性、精密度、定量限符合检测要求，对于效价、活性等生物学检测项目，需证明方法的变异系数≤20%，避免因检测方法波动导致稳定性结果误判。4.1.3结果判定要求长期稳定性试验所有检测项目在检测时间点的结果需符合质量标准的要求，对于关键质量属性的变化趋势分析，需采用统计学方法拟合变化曲线，例如效价的下降趋势采用线性回归拟合，若95%置信区间的下限在拟设定有效期终点仍高于质量标准限度的，可认为该时间点的质量属性合格，避免因单次检测的波动导致误判。若某一时间点出现单个检测项目不合格，需开展调查，确认不属于检测偏差、样品处理偏差的，需以该不合格时间点的前一个合格时间点作为长期稳定性支持的最长有效期。若出现多个关键质量属性不合格，需重新开展稳定性研究，评估是否需要调整处方工艺或包装系统。4.2加速稳定性试验加速稳定性试验用于考察产品在偏离标称储存条件下的质量变化趋势，为运输条件偏差、有效期的合理性验证提供支持，不得单独作为有效期确定的核心依据，仅可作为长期稳定性数据的补充支持。4.2.1时间点设置冷藏储存产品的加速稳定性试验条件为25℃±2℃、相对湿度60%±5%，时间点设置为0月、1月、2月、3月、6月；冷冻储存产品的加速稳定性试验条件为2~8℃，时间点设置为0天、7天、14天、1月、2月、3月；室温储存产品的加速稳定性试验条件为40℃±2℃、相对湿度75%±5%，时间点设置为0月、1月、2月、3月、6月。4.2.2检测项目要求至少覆盖含量/效价、纯度、活性、无菌、pH值、外观等核心质量属性，若加速试验6个月内所有关键质量属性符合质量标准要求，可作为长期稳定性试验支持的有效期的合理性佐证；若加速试验3个月内出现关键质量属性不合格，需在产品标签中增加运输、储存条件的警示语，明确禁止产品脱离标称储存条件的时间上限。4.3强制降解试验强制降解试验用于明确产品的降解路径、关键降解产物的毒性风险、质量标准中降解产物限度的合理性，需在首次稳定性研究中完成，后续无处方工艺重大变更的无需重复开展。强制降解试验条件包括：高温暴露（比标称储存温度高10℃以上）、反复冻融（冷冻储存产品需开展至少3次反复冻融循环）、光照暴露（照度≥4500lx±500lx，总照射剂量≥1.2×10⁶lux·hr）、氧化暴露、pH值胁迫等。若强制降解试验产生的新降解产物的含量≥0.5%（单抗类产品）、≥1.0%（重组蛋白类产品）、≥2.0%（疫苗类产品），需开展降解产物的结构鉴定、安全性评价，证明该降解产物在有效期内的最高含量不会引发安全性风险，方可将该降解产物的限度纳入质量标准。4.4运输稳定性试验运输稳定性试验用于模拟产品实际运输过程中可能遇到的温湿度波动、振动、颠簸等条件，验证产品在运输过程中的质量稳定性，试验需采用实际的运输路线、运输包装、运输方式开展，至少包含夏季、冬季两个极端气候条件下的运输验证，运输时间覆盖最长运输周期的1.5倍。若运输稳定性试验结果显示产品在运输后所有质量属性符合标准要求，可无需调整储存条件和有效期；若出现关键质量属性接近限度的情况，需在产品标签中明确运输过程的温湿度控制要求，必要时缩短有效期。4.5使用中稳定性试验使用中稳定性试验用于考察产品开启后、复溶后、多次抽取使用过程中的质量稳定性，为产品临床使用的有效期（如开启后储存时间、复溶后储存时间）提供依据。试验设计需模拟临床实际使用场景：（1）单次使用产品：考察开启后在标称储存条件下放置0小时、2小时、4小时、6小时、24小时的质量变化，重点关注无菌、微生物限度、可见异物、活性等属性；（2）多次使用产品：考察多次抽取使用后的质量变化，每次抽取后密封放回标称储存条件，检测时间点覆盖最长使用周期的1.5倍，重点关注微生物污染风险、含量变化；（3）需复溶的产品：考察复溶后在标称储存条件、室温条件下的质量变化，时间点设置为复溶后0小时、1小时、2小时、4小时、8小时、24小时、48小时，根据实际临床使用时长确定；（4）需静脉输注的产品，需额外考察与常用输注溶媒的相容性，包括0.9%氯化钠注射液、5%葡萄糖注射液，相容性试验的时间覆盖最长输注时长的2倍，检测项目包括不溶性微粒、含量、活性、聚集体含量，为临床输注的储存时间提供依据。使用中稳定性支持的储存时间需明确标示于产品说明书中，不得超过产品的成品有效期。5.分阶段有效期确定规则5.1临床试验阶段有效期确定临床试验阶段的有效期可基于长期稳定性试验的阶段性数据确定，最长不得超过已完成的长期稳定性试验的最长合格时间点，且不得超过以下上限：（1）I期临床试验阶段：有效期最长不超过6个月，若长期稳定性试验合格时间点不足6个月的，以实际合格时间点为准；（2）II期临床试验阶段：有效期最长不超过12个月，若长期稳定性试验合格时间点不足12个月的，以实际合格时间点为准；（3）III期临床试验阶段：有效期最长不超过已完成的长期稳定性试验合格时间点，若长期稳定性试验时长已超过III期临床试验的总时长，可基于已有的长期稳定性数据设定不超过24个月的有效期，待后续长期稳定性数据积累后调整。临床试验阶段若出现稳定性试验不合格的情况，需立即召回已发放的临床试验用样品，重新评估处方工艺稳定性后调整有效期。5.2上市注册阶段有效期确定上市注册阶段的有效期需基于至少3批商业化规模批次的长期稳定性试验数据确定，需符合以下规则：（1）若3批样品的长期稳定性试验所有检测项目在某一时间段内均符合质量标准要求，且关键质量属性的变化趋势无明显的突增/突降点，可设定的有效期最长为已完成的长期稳定性试验合格时间点的1.25倍，且延长的时长不得超过12个月。例如：已完成24个月长期稳定性试验全部合格的，最长可设定30个月的有效期，若24个月时关键质量属性已接近限度的，不得延长有效期，需以24个月为上限；（2）若3批样品的长期稳定性数据存在差异，需以稳定性最差的批次的合格时间点作为所有批次的有效期判定依据，不得采用平均数据或最优批次数据设定有效期；（3）若产品存在多个储存条件，需分别按照不同储存条件的长期稳定性数据设定对应储存条件下的有效期，例如：某产品2~8℃储存长期稳定性24个月合格，-20℃储存36个月合格，可分别标示两种储存条件下的有效期；（4）对于罕见病用药、临床急需的生物制品，可基于阶段性长期稳定性数据附条件批准上市，要求持有人在上市后规定时限内完成全部长期稳定性研究，提交有效期更新申请，未按时完成的需主动撤销产品注册证。上市注册申报时若长期稳定性试验数据不足，需承诺上市后继续完成长期稳定性试验，在取得后续数据后及时向监管部门提交有效期更新申请，若后续数据显示产品稳定性低于预期，需主动缩短有效期并召回已上市的超过实际合格有效期的产品。5.3上市后变更阶段有效期确定上市后发生处方工艺、包装系统、储存条件变更的，需重新开展稳定性研究评估有效期，规则如下：（1）微小变更（如包装供应商变更、生产场地非核心设备变更、储存条件的范围小幅收窄）：若变更前后的产品质量属性、稳定性趋势无明显差异，可沿用原有效期，需提交至少1批变更后批次的6个月长期稳定性试验数据作为支持；（2）中度变更（如处方中辅料用量调整范围≤10%、生产工艺参数在验证范围内调整、包装材质不变但规格调整）：需提交至少2批变更后批次的12个月长期稳定性试验数据，若所有检测项目合格，可沿用原有效期，否则需调整有效期；（3）重大变更（如活性成分修饰、处方中新增辅料、生产工艺核心步骤调整、包装材质变更、储存条件放宽）：需提交至少3批变更后批次的全部长期稳定性试验数据，按照上市注册阶段的有效期确定规则重新设定有效期，不得直接沿用原有效期。上市后每年需积累至少10批上市批次的放行检测数据、货架期抽检数据，若连续3年的抽检数据显示产品在原有效期内的不合格率≥0.1%，需重新开展稳定性研究，评估是否需要缩短有效期。6.有效期标示与全生命周期管理要求6.1有效期标示规范生物制品成品的有效期需精确到月/日，标示格式为“有效期至XXXX年XX月”或“有效期至XXXX年XX月XX日”，不得仅标示“有效期X年”“有效期X个月”。若产品存在多个储存条件的，需分别对应标示不同储存条件下的有效期，例如：“2~8℃储存，有效期至XXXX年XX月；-20℃储存，有效期至XXXX年XX月”。使用中稳定性支持的开启后/复溶后储存时间需在说明书【用法用量】或【注意事项】项下明确标示，例如：“本品开启后需在2~8℃储存，24小时内使用完毕”。6.2上市后有效期管理要求上市后持有人需持续开展产品稳定性监测，每年度向药品监管部门提交年度报告时需包含稳定性研究进展、有效期合理性评估内容，出现以下情况时需主动开展有效期评估并调整：（1）累计3批及以上上市批次的货架期抽检出现关键质量属性不合格，且排除生产、检测、储存运输偏差的；（2）发生重大变更导致稳定性特性发生变化的；（3）临床使用中发现多起与产品质量下降相关的不良反应，经评估与有效期内产品降解相关的；（4）监管部门要求重新评估有效期的。调整有效期的需按照药品变更注册管理要求提交申报资料，经批准后及时更新标签、说明书，对于已上市的产品，若调整后的有效期短于原标示有效期的，需主动召回所有超过新有效期的产品，并告知经销商、医疗机构调整后的储存要求。7.稳定性研究偏差处理要求稳定性研究过程中出现检测结果不合格、温湿度超出控制范围、样品损坏等偏差的，需立即开展偏差调查，调查内容至少包括：检测过程复核、样品溯源、储存环境记录核查、同批次其他样品复测、检测方法学验证复核等。经调查确认偏差属于检测操作偏差、样品处