生物制品外观检查指南（试行）

生物制品外观检查指南（试行）1适用范围本指南适用于境内生产、上市流通、临床使用全环节的生物制品外观质量合规性检查，覆盖品类包括预防类生物制品（灭活疫苗、减毒活疫苗、重组蛋白疫苗、核酸疫苗、联合疫苗、多糖疫苗、结合疫苗等）、治疗类生物制品（单克隆抗体、双特异性抗体、抗体偶联药物、重组蛋白药物、基因治疗产品、溶瘤病毒产品、免疫细胞治疗产品、干细胞治疗产品等）、血液制品（人血白蛋白、静注人免疫球蛋白、肌注人免疫球蛋白、人凝血因子Ⅷ、人凝血酶原复合物、人纤维蛋白原等）、体外诊断类生物活性制品（酶联免疫试剂、化学发光试剂、核酸检测试剂中含生物活性组分的品类），适用场景包括生产端出厂放行检查、流通端抽验核查、临床端使用前核查三个核心场景。本指南不适用于尚未获批上市的临床试验阶段生物制品，此类产品的外观检查可参考本指南并结合临床试验方案要求执行。2检查前准备2.1人员要求检查人员需完成《中国药典》生物制品分册相关标准、待检品种质量规程、外观缺陷判定规则、生物安全操作规范专项培训，经理论+实操考核合格后方可上岗；每年需开展1次色觉、视力筛查，矫正视力≥5.0，无色盲、色弱、散光等影响视觉判断的眼部疾病，不得佩戴有色眼镜开展检查；开展活疫苗、病毒载体类生物制品检查的人员需完成生物安全二级及以上防护培训，开展细胞治疗产品检查的人员需完成细胞产品身份核验专项培训。2.2环境要求检查环境的可见光照度应满足：无色透明包装产品检查照度为1000~1500lx，无标签透明产品检查照度调整为2000~3000lx，有色包装或有色内容物产品检查照度可调整为800~1200lx，照度均匀度≥0.8，避免局部强光或阴影干扰检查结果。背景板采用哑光无反光材质，浅色内容物采用哑光黑背景板，深色内容物采用哑光白背景板。环境温湿度应匹配待检品的储运要求：2~8℃储运的冷藏制品检查需配置恒温冷藏检查台，操作区域温度控制在2~8℃；-20℃及以下储运的冷冻制品检查需配置低温操作柜，柜内温度≤-18℃；常温储运产品检查环境温度控制在10~30℃，相对湿度45%~65%，无挥发性、腐蚀性气体，无直射阳光。2.3设备耗材要求需配备经计量校准的照度计（精度±5%，每年校准1次）、澄明度检测仪（符合《中国药典》0902澄明度检查法要求）、温湿度计（温度精度±0.5℃，湿度精度±3%RH，每半年校准1次）；配备10倍、20倍倍率的无反光放大镜，用于细微缺陷核查；配备无粉丁腈手套、无菌取样钳、缺陷样本密封袋、合格/待判/不合格三色标识卡；配备像素≥2400万、带微距功能的影像记录设备，用于缺陷样本留证；涉及细胞治疗产品检查的需配备恒温复温仪，精度±0.5℃。3通用检查流程3.1信息核查与抽样首先核对待检品的通用名、商品名、规格、批号、生产日期、有效期、生产企业资质、储运温湿度记录，确认待检品未出现超出允许范围的温湿度偏差：冷藏产品温度偏差±2℃以内时长不超过4小时，冷冻产品温度回升至-10℃以上时长不超过1小时，不符合要求的直接判定为待查批次，单独存放待复核。抽样规则遵循相关规定：出厂放行检查抽样遵循《生物制品批次放行管理规定》，每批次生产总量≤1000支的抽样30支，1001~10000支的抽样50支，10001~100000支的抽样80支，≥100001支的抽样100支，抽样需覆盖灌装前、中、后三个时段的产品，每个时段抽样量占总抽样量的1/3；流通环节抽检遵循《药品质量抽查检验管理办法》，每批次抽样量不少于20支，不足20支的全批次抽取，抽样需覆盖批发仓、零售终端、医疗机构三个储运节点，每个节点抽样量占总抽样量的1/3；临床使用前核查需逐支检查，不得遗漏任何一支待使用产品，确保临床用药安全。3.2标准化检查操作待检品需在对应温控环境下静置10~15分钟，冷藏制品静置至表面冷凝水完全挥发，冷冻制品无需复温，直接在低温柜内检查。初检时手持待检品距眼部20~25cm，与背景板呈45°夹角，缓慢上下翻转3次，每次翻转时长控制在1~2秒，翻转后停留1~2秒观察内容物状态，单支初检时长不少于10秒，依次检查包装完整性、标签信息、封口密封性、内容物性状、可见异物。初检发现的可疑样本需放置于澄明度检测仪下，采用10~20倍放大镜开展复检，复检时长不少于30秒，必要时对同批次所有产品开展逐支排查，确认缺陷分布情况。3.3结果记录所有检查结果需同步录入专用检查台账，记录内容包括：待检品基本信息、储运温湿度情况、抽样数量、检查环境参数、设备编号、缺陷类型、缺陷样本数量、判定结果、检查人员签字、复核人员签字。缺陷样本需拍摄清晰的全景图、缺陷细节特写图，影像资料标注批次、缺陷类型、拍摄时间，所有记录不可篡改，需永久可追溯。4分剂型检查要点4.1液体剂型（水针剂、混悬剂、乳剂）首先检查包装：安瓿瓶需无裂纹、破损、跳头、瘪头、焦头，玻璃表面无直径≥0.1mm的气泡、结石；西林瓶胶塞无松动、凸起、穿刺痕迹，铝塑盖无翘边、锈蚀、松动，瓶身无裂纹；软袋包装无漏液、穿孔、热封边开裂。其次检查标签：所有印刷信息清晰可辨，无脱落、污损，批号、有效期、规格信息完整。最后检查内容物：水针剂色泽需符合法定标准，如静注人免疫球蛋白为无色或淡黄色澄清液体，单克隆抗体为无色或淡黄色澄清液体可带轻微乳光，不得出现发黑、发绿、发红、严重浑浊，静置后出现的轻摇易散的蛋白沉淀不属于缺陷，存在玻璃屑、金属屑、纤维、毛发等外来异物判定为严重缺陷；混悬剂如铝佐剂疫苗静置后可出现均匀分层，振摇后需在10秒内完全分散为均匀乳白色混悬液，不得存在摇不散的结块、颗粒，不得出现发黄、棕色变色；乳剂应为均匀乳白色液体，不得出现破乳、油滴漂浮、分层、结块。4.2冻干粉针剂型包装、标签检查要求同液体剂型，内容物检查需符合以下要求：冻干疏松体色泽符合法定标准，如冻干水痘减毒活疫苗为乳白色疏松体，冻干静注人免疫球蛋白为无色或淡黄色疏松体，不得出现发黑、发灰、发红、霉斑；同一批次产品的疏松体高度差异不得超过总高度的10%，不得出现面积超过总表面积1/3的塌陷、萎缩；按说明书要求加入规定量稀释剂后，需在1分钟内完全溶解，溶解后溶液澄清、无异物、无结块，溶解时间超过2分钟判定为工艺异常，超过5分钟判定为严重缺陷。4.3预充式注射剂包装除满足液体/冻干剂型要求外，需额外检查注射器组件：针筒无裂纹、破损，刻度印刷清晰无脱落，推杆无变形、松动，针头护帽无脱落、松动，针头无锈蚀、弯曲；内容物检查对应所属剂型要求，允许存在≤0.1ml的微小气泡，气泡量≥0.1ml且<0.3ml判定为主要缺陷，≥0.3ml判定为严重缺陷；针筒外壁不得存在药液渗漏痕迹，出现粘手、药液残留判定为严重缺陷。4.4口服生物制剂铝塑复合膜包装需无破损、漏液、胀袋、分层，铝盖密封的口服瓶胶塞无松动、漏液；内容物为液体的色泽均匀、无沉淀、无异物、无变色，为冻干制剂的符合冻干粉针剂检查要求，溶解后无异味、无异物。4.5外用生物制剂管装制剂需无管口漏液、管身破损、盖子松动，瓶装制剂无瓶身裂纹、封口松动；凝胶制剂应为均匀透明或半透明胶体，无变色、分层、结块、异味；乳膏制剂应为细腻均匀膏体，无油水分层、结块、异物。4.6细胞与基因治疗特殊剂型细胞治疗产品首先核查身份信息：冻存袋标签上的患者姓名、住院号、产品批号、细胞类型需与医嘱信息100%匹配，无信息错漏；冻存袋无破损、漏液、热封边开裂；冻存状态下应为均匀淡黄色或无色冻块，无融化痕迹、无分层、无变色；复温后细胞悬液应为均匀混悬状态，无溶血、无发黑、无浑浊，粒径≥100μm的细胞团块数量不得超过3个/ml，超过则判定为严重缺陷。基因治疗产品、溶瘤病毒产品为液体的符合水针剂检查要求，为冻干的符合冻干粉针剂检查要求，不得出现明显沉淀、变色等提示病毒活性下降的外观异常。5缺陷分级与判定规则5.1严重缺陷判定标准存在以下任意1项缺陷即判定为严重缺陷：直接接触药品的包装出现裂纹、破损、穿孔、漏液、封口不严；内容物出现霉斑、发黑、发绿、明显变色、严重浑浊、凝块、溶血；内容物中检出玻璃屑、金属屑、纤维、毛发、昆虫尸体等外来异物；冷冻制品出现反复冻融痕迹、融化后复冻的冰块分层；冷藏制品脱离规定温区时间超过24小时或温度偏差超过±5℃超过4小时；标签缺失、污损导致批号、有效期、产品名称、规格无法辨认；细胞治疗产品的患者匹配信息、批次信息不符；产品被挥发性、腐蚀性化学品污染。5.2主要缺陷判定标准存在以下任意1项缺陷即判定为主要缺陷：铝塑盖出现翘边、松动但未出现漏液，胶塞出现轻微凹陷但密封完好；标签轻微起皱、印刷偏移但所有信息完整可辨认；液体内容物出现轻微变色，符合法定标准色泽范围上限；混悬液振摇后存在少量细小可分散颗粒，粒径小于50μm；冻干制品出现轻微萎缩、凹陷，面积占总表面积1/3以下；冻干制品溶解时间在1~2分钟之间，溶解后无异物；预充式注射剂存在超过0.1ml但小于0.3ml的气泡，无渗漏；外用制剂出现轻微分层，振摇后均匀。5.3次要缺陷判定标准存在以下任意1项缺陷即判定为次要缺陷：玻璃瓶身存在直径小于0.1mm的细小气泡、划痕，不影响观察内容物；标签存在轻微印刷色差，不影响信息辨认；液体生物制品静置后出现少量轻摇易散的蛋白沉淀；混悬液静置后分层均匀，无结块；冻干制品疏松体高度差异在5%~10%之间，无其他异常。5.4批次判定规则严重缺陷只要出现1支/份，即判定该批次不合格；主要缺陷同批次检出率≥2%的，判定批次不合格，<2%的仅判定缺陷样本不合格，其余样本合格；次要缺陷同批次检出率≤5%的，判定批次合格，>5%的需开展复检，复检后检出率仍>5%的判定批次不合格。5.5异议处理流程相关方对判定结果存在异议的，需在收到判定结果3个工作日内向上级药品监管部门提出复检申请，由省级及以上药品检验机构按法定质量标准开展复核，复核结果为最终判定结果。6检查后处置要求6.1合格批次处置判定为合格的批次粘贴绿色合格标识，按要求流转至下一环节：出厂放行批次出具放行单后方可上市，流通抽检合格批次可正常入库、销售，临床核查合格批次可正常使用。6.2待判批次处置存在可疑缺陷无法立即判定的批次粘贴黄色待判标识，单独存放于对应温控环境中，24小时内完成复检，必要时送药检机构开展活性、理化指标检测，确认合格后按合格批次处置，确认不合格的按不合格批次处置。6.3不合格批次处置判定为不合格的批次粘贴红色不合格标识，第一时间隔离存放，建立不合格产品台账，内容包括批次、数量、缺陷类型、涉及流通范围、处置措施。生产端出现的不合格批次需开展偏差调查，7个工作日内出具偏差调查报告，明确缺陷原因、影响范围、纠正预防措施，报属地药品监管部门备案；流通端发现的不合格批次需第一时间溯源上游供应渠道，通报下游所有涉及的经营单位、医疗机构，启动召回程序，召回记录留存至少10年；不合格产品的销毁需在属地药品监管部门、生态环境部门监督下开展，涉及活病毒、活细胞的生物活性产品需先进行高压灭菌或化学灭活处理，再按医疗废物标准处置，避免造成生物安全风险。6.4记录与样本留存要求所有检查记录、影像资料需至少保存至产品有效期后1年，无有效期的产品记录保存至少5年；严重缺陷样本需密封标注后留存至少3个月，便于后续溯源调查，留存期满后按生物安全要求处置。7操作注意事项7.1生物安全防护检查活疫苗、病毒载体类、细胞治疗类生物制品时，需穿戴对应级别的个人防护装备，生物安全二级及以上风险的产品需在生物安全柜内操作，出现产品泄漏时立即启动生物安全应急处置流程，避免人员感染、环境污染。7.2温湿度管控要求检查过程中待检品脱离规定储运环境的时长需严格控制：冷藏制品≤10分钟，冷冻制品≤5分钟，检查完成后合格样本需立即放回对应温控环境，避免温度波动影响产品活性。7.3交叉污染防控检查不同品种、不同批次产品时需更换无粉丁腈手套，检查活疫苗