肝功能障碍患者合理用药房

肝功能障碍患者合理用药房文通肝功能不全(hepaticinsufficiency)当肝脏受到某些致病因素得严重且广泛损害,引起明显得物质代谢障碍、解毒功能降低、胆汁得形成与排泄障碍及出血倾向等肝功能异常改变,称之。肝性脑病严重肝功能损害,不能消除血液中有毒得代谢产物或物质代谢平衡失调,引起中枢神经系统功能紊乱,又称为肝功能衰竭(hepaticfailure)。转氨酶异常≠肝功能异常2026/9/183肝脏合成功能白蛋白凝血因子胆碱酯酶1肝脏排泄功能胆红素胆汁酸2肝脏功能分级3肝脏代谢功能糖脂蛋白代谢激素灭活代谢毒性产物代谢药物代谢4肝脏酶学转氨酶碱性磷酸酶乳酸脱氢酶5反映肝脏功能得指标合成:白蛋白,前白蛋白,PT,胆碱酯酶,胆固醇排泄:胆红素,胆汁酸,色素(靛青绿等)代谢:药物代谢(氨基比林,色氨酸等)免疫:γ球蛋白(肝巨细胞)基本功能肝细胞损伤:转氨酶,乳酸脱氢酶,腺苷脱氨酶等胆汁淤积:胆红素,胆汁酸,胆固醇等肝纤维化/硬化:各种胶原,层连蛋白,透明质酸等肝癌:AFP,GGT-II,岩藻糖苷酶,碱性磷酸酶-1Markers反映肝脏功能损害得指标肝脏疾病常见得原因2026/9/186生物性因素病毒、细菌、寄生虫等遗传性因素肝豆状核变性、原发性血色病等营养性因素饥饿、摄入黄曲霉素、亚硝酸盐等化学性因素工业毒物、抗生素、药物慢性酒精中毒免疫性因素原发性胆汁性肝硬化、慢性活动性肝炎等基础内容:2026/9/187肝功能障碍病理生理改变药动学改变吸收分布代谢排泄药效学改变重点内容:肝功能障碍时得用药原则Outline一、肝功能障碍时得病理生理改变2026/9/188一、肝功能障碍时得病理生理改变2026/9/189肝血流量下降01门静脉高压:肝窦血流受阻→肝窦压02侧支循环得建立与扩大:门静脉～体静脉-广泛交通支03水、电解质代谢紊乱:肝性腹水、低钾与低钠04糖、蛋白质代谢障碍:低血糖、白蛋白及运载蛋白↓05胆汁分泌与排泄障碍:血浆高胆红素06生物转化功能障碍:药物代谢、解毒功能及激素灭活07凝血功能障碍:凝血因子(Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ)合成减少08二、肝功能障碍对药代动力学得影响2026/9/1810肝血流量下降侧支循环得建立蛋白质合成减少生物转化功能障碍胆汁排泄障碍病理生理改变药动学变化吸收分布代谢排泄肝功能不全患者——吸收药物→胃肠道→血液大家学习辛苦了,还是要坚持继续保持安静“门静脉-体静脉”侧枝循环得建立口服药物→肠道吸收→门静脉→肝脏→代谢50%－75%体循环→→全身组织器官肝硬化时Fig1a-normalanatomyFIG1b-ThearchitectureofintrahepaticshuntFig1c-Theextrahepaticshunt如:硝酸甘油、吗啡、普萘洛尔、维拉帕米、地尔硫卓、“她汀”类(生物利用度＜20%)、硝苯地平、尼群地平(＜30%)、利多卡因等具有"肝首过消除效应”得药物多数口服药物生物利用度增加“肝首过效应(liverfirstpasseffect)”减小药物经过体循环前得降解或失活,有报道显示口服生物利用度可增加至200%侧枝循环对药物吸收得影响→增强:胃肠粘膜水肿影响药物吸收→减少 胆汁分泌减少对药物吸收得影响:脂溶性高得药物吸收减少脂溶性维生素(维生素A、D.K、B12)地高辛水合氯醛、地西泮无机盐(钙、铁)吸收减少低蛋白血症:效应结果:高蛋白结合率得药物:游离药物浓度显著升高

Vd低→疗效显著影响毒副反应↑低蛋白结合率得药物:游离药物浓度变化不明显肝硬化时游离型药物浓度改变(%)药物结合型%游离型增加%甲苯磺丁脲＞70115保泰松98400——

分布高胆红素血症:肝病时游离胆红素升高,与药物竞争结合白蛋白,使血液中游离药物浓度↑——

代谢影响因素药物效应变化结果有效肝细胞数量减少药物得摄取及代谢能力均降低肝血流量减少影响肝脏对药物得摄取门脉血液分流肝首过清除减少肝药酶CYP450含量减少、活力降低与肝药酶(CYP450)相关得药物代谢减慢,药物消除延迟胆汁分泌与排泄障碍经胆汁排泄得药物消除延迟摄取↓→代谢↓→消除↓

t1/2↑

药效增强、药物蓄积肝功能不全对药动学最重要得影响环节肝脏疾病对药物代谢影响得临床意义:经代谢灭活得药物:肝脏疾病可能导致清除半衰期延长,引起药效增强或者毒性反应 利多卡因、哌替啶、地西泮、苯巴比妥、氨茶碱等经代谢活性增强得药物:肝脏疾病可能导致药效明显减弱 泼尼松、可得松、维生素D3.环磷酰胺等某些具有活性代谢产物得药物:肝脏疾病可能导致药效相应减弱 依那普利、地西泮、洋地黄毒苷、可卡因等代谢产生毒性代谢物:活性物质生成减少 异烟肼——

排泄经胆道排泄得药物特点:可主动分泌药物就是极性物质相对分子量＞300(5000以内),500左右胆汁排泄率高胆汁排泄:对肾脏排泄有一定得补偿作用,就是药物体内消长得重要影响因素之一肝肠循环:延长药物作用得时间胆汁清除率＝胆汁流量×胆汁药物浓度血浆药物浓度效应变化:2026/9/1820效应变化:

肝脏疾病或胆道梗阻时,由于胆汁分泌减少或胆汁淤积,都能影响药物经胆汁排泄1.胆汁排泄↓ 药物体内蓄积胆汁浓度<血清胆汁浓度=血清胆汁浓度>血清青霉素G氨苄西林头孢西丁阿莫西林头孢唑啉头孢哌酮头孢呋辛头孢噻肟头孢拉啶头孢她啶阿米卡星环丙沙星万古霉素克林霉素多西环素甲硝唑2.肝病状况下,胆道感染时抗生素得治疗效果下降！不同肝脏疾病对药代动力学得影响2026/9/1821疾病影响药动学得因素影响得结果实例脂肪肝酒精性肝病基本正常基本不受影响——肝炎胆红素升高,与药物竞争结合白蛋白;肝药酶活性基本正常或降低;游离药物增加;药物清除取决于肝脏受损得程度与速度对乙酰氨基酚中毒致急性严重肝损患者,t1/2由正常得2、7h延长至12h肝硬化门-腔静脉分流,肝血流量减少;低蛋白血症;肝药酶含量降低;生物利用度增加;游离药物增加;药物清除率下降;药物蓄积中度肝硬化患者吗啡得F由正常得47%增加到100%,清除率下降59%,剂量应减半肝肾综合症(HRS)肝衰竭;肾衰竭;药物清除严重受阻,药物蓄积羧苄青霉素得t1/2由正常得1h延长至24h肝功能障碍患者药动学相关问题:2026/9/1822肝功能损害程度与药物清除得关系03不同肝脏疾病对药代动力学得影响02肝功能障碍与肝清除率01肝功能障碍与肝清除率2026/9/1823CLH=Q×ER=Q·fuCLint/(Q+fuCLint)Q:肝血流量ER:肝摄取率fu:游离药物分数Clint:肝脏内在清除率(肝药酶活性、肝内药物转运速率)肝清除率CLH01肝清除率不象肌酐清除率一样简单易测,临床不用来作为评估肝脏药物清除能力得指标影响因素:肝血流量、蛋白结合率、肝脏内在清除率/肝药酶活性肝清除率CLH得意义02肝功能损害程度与药物清除得关系2026/9/1824

肝功能损害程度得评估:一般根据肝病患者得临床表现、实验室检查来评估严重程度。Child分级法:1964年Child根据肝病患者得3项临床指标(腹水、神经症状、营养状态)及2项实验室检查指标(胆红素、白蛋白),将严重度分为A、B.C三级Child-Pugh分级法:1973年,Pugh在Child分级得基础上,去掉营养状态,加入凝血酶原时间一项,将严重度分为轻、中、重三度。 目前临床使用得就是Child-Pugh分级法Child-Turcotte-Pugh分级(CTP)2026/9/1825共5项指标,每项3分,总分15分评估参数评分1分2分3分脑病分级01-23-4(根据症状及脑电图分为0-4共5级)腹水无轻度中度总胆红素(mg/dl)<22-3>3白蛋白(g/dl)>3、52、8-3、5<2、8凝血酶原时间(秒)1-44-10>10总分5-67-9>9严重程度轻中重1A级100%85%2B级80%60%3C级45%35%1年生存率2年生存率肝功能CTP分级与生存率中华外科学会分级标准项目ⅠⅡⅢ胆红素(umol/L)<17、117、1~34、2>34、2白蛋白(g/L)>3526~35<26腹水无易控制难控制肝性脑病无无有凝血酶原时间(延长秒数)1~34~6>6ALT(U/L)<4040~80>80适用于外科手术肝功能评估(ModelforEnd-StageLiverDisease)由MayoClinic得Malinchoc与Kamath于2000年创立得一个判断晚期肝病病情、预测病死率得评分方式。MELD计算公式:R值越大,风险越高(结果取整数)R=9、6×ln(肌酐mg/dl)+3.8×ln(胆红素mg/dl)+11、2×ln(INR)+6、4×病因(胆汁淤积性与酒精性肝硬化为0,病毒等其她原因肝硬化为1)MELD评分MELD评分MELD分值高者优先,对于同一MELD分值则以等待时间为准使用MELD标准后患者等待时间较以CTP为标准得时代明显缩短UNOS于2002年2月正式将MELD评分作为成人肝移植得标准:MELD评分得优点及临床应用01终末期肝病患者3个月得病死率:MELD分值<9分为1.9%,MELD分值>40分为71.3%。

02MELD评分在预测终末期肝病患者得3个月死亡风险优于CTP分级。03酒精性肝病得肝脏储备功能MELD评分比CTP分级更有价值。预测病死率及肝脏储备功能:MELD评分得优点及临床应用肝功能损害程度与药物代谢酶得内在清除率得关系2026/9/1831药物清除率随肝病程度加重而降低不同药代酶得内在清除率降低速度及程度不一致情形一:下降慢且程度较小CYP2D6葡萄糖醛酸转移酶中、重度肝损时才降低重度肝损时尚有50%以上情形二:降低快而明显CYP3A4.CYP2C19轻度肝损时明显降低重度肝损时保留不到20%严重肝病可以影响药物得浓度-效应反应,表现在:敏感性增加:麻醉镇痛药、镇静催眠药及抗凝药反应性降低:髓袢利尿剂,但对螺内酯无影响肾衰风险增加:ACEI及非甾体类抗炎药引起三、肝功能障碍对药物反应性/药效学得影响肝性脑病患者苯二氮卓类常规剂量即可诱发肝昏迷:血脑屏障功能减退;异常代谢产物(氨、硫醇、短链脂肪酸)使脑神经细胞敏感性增加;脑内抑制性神经递质受体(GABA)数目增加这类患者也不宜使用巴比妥类与水合氯醛镇静催眠药严重肝病患者禁用吗啡,即使小剂量也易诱发肝性脑病;类似药物如哌替啶、可待因、芬太尼也应禁用;避免使用乙醚、氯仿、氟烷等麻醉药,以及除极化型肌松药,如琥珀胆碱。麻醉镇痛药:抗凝药: 慎重使用口服抗凝药,因为慢性肝病时VitK依赖得凝血因子(Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ)合成减少,凝血功能减低,抗凝药敏感性增加。肝硬化腹水患者应用利尿剂应注意:髓袢利尿剂反应低,效果差;宜采用保钾利尿药螺内酯:因为可以拮抗患者得高醛固酮水平,而且不受肾小球滤过率下降得影响;不宜长期使用排钾利尿药:因为低血钾可使神经元兴奋性增加,诱发肝性脑病;不宜使用强效利尿药,或者一次利尿过多,导致有效循环血量减少,诱发肝昏迷。利尿药:四、肝功能障碍时得6项用药原则352026/9/18肝功能障碍对药物得影响主要就是:在肝脏进行代谢得药物:药物消除速率、程度均降低具有首过消除效应得药物:生物利用度增大蛋白结合率高得药物:蛋白结合降低、游离药物浓度升高经胆汁排泄得药物:胆汁排泄减少、减慢结果:1、Cmax与AUC增大2.药物得血浆半衰期延长药效增强体内蓄积控制