CN119454720A 用于治疗和预防艰难梭菌感染的方法 （帕拉特克Spv2有限责任公司）

201780032098.02017.03.24本发明涉及用于治疗和预防艰难梭菌感染21.一种治疗有此需要的对象中的艰难梭菌(C.difficile)感染的方法，所述方法包括3.权利要求1的方法，其中所述化合物与用于治疗艰难梭菌感染的至少一种或多种另8.一种治疗处于发展艰难梭菌感染的危险中的对有下述结构式的化合物A'：使得所述对象中的所述细菌感染得到治疗而不引起9.一种治疗处于发展艰难梭菌感染的危险中的对象中物是具有下述结构式的化合物A'：使得所述对象中的所述细菌感染得到治疗而3本申请是申请日为2017年3月24日的中国专利申请201780032098.0“用于治疗和本发明涉及治疗或预防艰难梭菌感染以及与艰难梭菌感染有关的相关病理状况本申请要求于2016年3月24日提交的美国临时申请序列号62/312,996、以及于艰难梭菌(Clostridiumdifficile)(艰难梭菌(C.difficile))是革兰氏阳性的和灭活GTP酶的Rho家族。毒素B(细胞毒素)通过与低分子量GTP结合Rho蛋白的ADP_核糖基在引起与艰难梭菌感染相关的病理状况中的作用尚未完们在暴露于胆汁酸时在结肠中发芽且繁殖成究报道2011年美国估计有起因于艰难梭菌感染的450,000例感染和29,000例死亡(Lessa等4国亚特兰大疾病控制中心(CDC)警告了具有增加的毒力、抗生素抗性或两者的流行菌株的奥玛环素(omadacycline)，也称为化合物A，是具有如下所示结构的氨甲环素(aminomethylcycline)类别中的第一种(Honeyman等人，Antimicrob.Agents下述结构式的化合物A'：合物与用于治疗艰难梭菌感染的至少一种或多种另外的疗法组合施用。在一个实施方式5结构式的化合物A'：6(S.aureus)、粪肠球菌(E.faecalis)、肺炎克雷伯氏菌(K.pneumoniae)、海氏肠球菌绿假单胞菌(P.aeruginosa)和青霉素抗性肺炎链球菌(PRSP)、化脓性链球菌(Streptococcuspyogenes)和无乳链球菌[0021]在另外一个方面，细菌感染由属于选自以下的属的细菌引起：沙门氏菌属7A'：3.方案1的方法，其中所述化合物与用于治疗艰难梭菌感染的至少一种或多种另是具有下述结构式的化合物A'：8使得所述对象中的所述细菌感染得到治疗而不引起化合物是具有下述结构式的化合物A'：使得所述对象中的所述细菌感染得到治疗而12.一种治疗倾向于发展艰难梭菌感染的对象中的细菌感染的方法括向所述对象施用有效量的化合物或其盐，其中所述化合物是具有下述结构式的化合物A'：13.一种治疗处于发展艰难梭菌感染的危险中的对象中的细菌感917.方案8_14中任一项的方法，其中所述细菌感染由属于选自以下伯氏菌(K.pneumoniae)、海氏肠球菌(E.hirae)、鲍氏不动杆菌(A.baumanii)、18.方案17的方法，其中所述金黄色葡萄球菌是甲氧西林抗性金黄色葡萄球菌19.方案8_14中任一项的方法，其中所述细菌感染由属于选自以下的属的21.方案1_20中任一项的方法，其中处于发展艰难梭菌感染的危险中的对象是近23.方案1_20中任一项的方法，其中处于发展艰难梭菌感染的危险中的对象是已24.方案1_20中任一项的方法，其中处于发展艰难梭菌感染的危险中的对象是患26.方案1_20中任一项的方法，其中处于发展艰难梭菌感染的危险中的对象是具27.方案1_20中任一项的方法，其中处于发展艰难梭菌感染的危险中的对象是进28.方案1_20中任一项的方法，其中处于发展艰难梭菌感染的危险中的对象是先29.方案1_20中任一项的方法，其中处于发展艰难梭菌感染的危险中的对象是6530.方案1_20中任一项的方法，其中处于发展艰难梭菌感染危险中的对象是患有31.方案1_20中任一项的方法，其中处于发展艰难梭菌感染的危险中的对象是服32.方案1_20中任一项的方法，其中处于发展艰难梭菌感染的危险中的对象是生39.方案38的方法，其中所述至少一个口服剂量在所述至少一个静脉内剂量后约[0033]图3是显示了实施例3中描述的奥玛环素(omadacycine)暴露的肠道模型的容器2[0034]图4是显示了实施例3中描述的奥玛环素(omadacycine)暴露的肠道模型的容器3[0035]图5是显示了实施例3中描述的奥玛环素暴露模型的容器1中的艰难梭菌计数[0036]图6是显示了实施例3中描述的奥玛环素暴露模型的容器2中的艰难梭菌计数[0037]图7是显示了实施例3中描述的奥玛环素暴露模型的容器3中的艰难梭菌计数[0038]图8是显示了实施例4中描述的奥玛环素(omadacycine)暴露的肠道模型的容器2[0039]图9是显示了实施例4中描述的奥玛环素(omadacycine)暴露的肠道模型的容器3[0040]图10是显示了实施例4中描述的奥玛环素暴露模型的容器1中的艰难梭菌计数[0041]图11是显示了实施例4中描述的奥玛环素暴露模型的容器2中的艰难梭菌计数[0042]图12是显示了实施例4中描述的奥玛环素暴露模型的容器3中的艰难梭菌计数[0043]图13是显示了实施例4中描述的莫西沙星暴露的肠道模型的容器2中的肠道微生[0044]图14是显示了实施例4中描述的莫西沙星暴露的肠道模型的容器3中的肠道微生[0045]图15是显示了实施例4中描述的莫西沙星暴露模型的容器1中的艰难梭菌计数[0046]图16是显示了实施例4中描述的莫西沙星暴露模型的容器2中的艰难梭菌计数[0047]图17是显示了实施例4中的莫西沙星暴露模型的容器3中的艰难梭菌计数本发明基于以下令人惊讶的发现：奥玛环素(omadacycine)显示出针对艰难梭菌对象例如人对象中的艰难梭菌感染的方法，该方法包括向对象施用有效量的化合物或其[0053]本发明的化合物、例如化合物(A')或化合物(A)可与用于治疗艰难梭菌感染的至例如甲硝唑或万古霉素。另外的疗法还可包括施用益生菌，例如包含鼠李糖乳杆菌免疫测定来检测艰难梭菌产生的毒素A和/或B的分子测试；和使用例如乳胶凝集或免疫色中所述化合物是具有下述结构式的化合物A'：[0060]在一些实施方式中，本发明还提供了治疗处于发展艰难梭菌感染的危险中的对化合物(A')治疗后肠道中细菌群体的调节水平，其与发展艰难梭菌感染的增加的危险无艰难梭菌感染的危险的发现也是令人惊讶和菌感染的危险中的对象或倾向于发展艰难梭菌感染合物是具有下述结构式的化合物A'：(i)生活在使对象倾向于发展艰难梭菌感染的环境中。此类环境可包括卫生保健(i)生活在使对象倾向于发展艰难梭菌感染的环境中的对象。此类环境可包括卫[0073]可用奥玛环素治疗而无发展艰难梭菌感染的增加的危险的细菌感染可包括皮肤盐。可用于制备本发明化合物的药学上可接受的酸加成盐的酸是形成无毒酸加成盐的酸，[0082]本发明的化合物例如奥玛环素的盐在例如美国专利号8,383,610和9,227,921中[0084]在一些实施方式中，本发明的化合申请自始至终使用的所有数值列举或集合也预期包括其中列出的数值中的任一个可以是的有效量为约5至约500mg、约10至约400mg、约25至约300mg、约50至约200mg、约50至约150mg、约60至约140mg、约70mg至约130mg、约80mg至约120mg、约90mg至约110mg、或约[0093]本发明的化合物可通过前述途径中的任一种单独施用或与药学上可接受的载体合物也可用作明胶胶囊中的填料；在这方面，优选的材料还包括乳糖(lactose)或乳糖[0095]当需要水性悬浮液和/或酏剂用于口服施用时，活性成分即奥玛环素可与各种甜在无菌条件下制备所有这些溶液通过本领域技术人员众所周知的标准制药技术容易地完如通常与注射剂一起使用的无菌生理盐水或5％盐水右旋糖溶液中[0104]本发明的化合物的负荷剂量和本发明的化合物的维持剂量可经由相同途径或不例如化合物A'或化合物A可每天两次作为100mg的静脉内负荷剂量施用，随后为每天一次andLaboratoriesStandardsInstitute)(CLSI)和/或食品与药物管理局(FDA)定义的抗量描述了足以通过杀死细菌和/或抑制细菌生长来达到所需疗效的有效水平。在一个实施[0113]本发明的化合物的结构包括双键或不对称碳原子。此类化合物可以作为外消旋[0115]本发明的化合物可根据如下所示且如US2008/0287401中所述的合成方案合成且[0116]可通过使用本领域已知的常见方法评价本发明的化合物在治疗或预防细菌感染MuellerHinton肉汤(CAMHB)。测定本发明的化合物抑制50％或90％细菌生长的最低浓度素、阿莫西林克拉维酸盐、甲硝唑、亚胺培南和克林霉素。根据临床和实验室标准协会(CLSI)指南，使用肉汤和琼脂微量稀释方法进行实验。将含有最终浓度为0.016mg/mL至关于奥玛环素和其它抗生素的最小抑制浓度(MIC50和MIC90)显示于表1中。具体地，关于奥玛环素针对艰难梭菌的MIC90通过肉汤稀释为0.06mg/L，并且通过琼脂稀释为[0120]表1中显示的结果指示奥玛环素显示出针对艰难梭菌的有效体外活性，其与比较在艰难梭菌相关性腹泻的仓鼠模型(ViviSourceLaboratories，Inc.，WalthamMA)中测定了奥玛环素的活性。使用称重80_100g的雄性LGV_GoldenSyrian仓鼠(Charles在厌氧条件下在具有5％绵羊血的布氏琼脂上从冷冻原种培养。使用通过经口管饲法施用的10mL/kg的剂量，用克林霉素预处理后24小时用艰难梭菌ATCC43596的48小时培养物的10)接受50mg/kg/天的奥玛环素；50mg/kg/天的万古霉素或媒介物(无菌水)的口服剂量5奥玛环素在体外与替加环素、甲硝唑和万古霉素(关于所有药物的MIC90=0.06mg/L)一样针对感染模型艰难梭菌菌株ATCC43596具有活性，而克林霉素没有[0126]表2.关于奥玛环素和比较物抗生素针对艰难梭菌菌株ATCC43596的最小抑制浓[0127]图1中显示的是用奥玛环素和比较物抗生素治疗后，艰难梭菌感染的仓鼠的存活天下降至60并且保持在60直至第13天下降至40并且在第16天下降至0％。感染后最初2天后存活的用万古霉素治疗的动物到第11天显示出30％的存活率，并且所有动物到24<0.0001*使用logrank检验的Kapla[0130]实施例3.在人肠道的体外模型中，奥玛环素对肠道微生物群落以及艰难梭菌发使用艰难梭菌感染(CDI)的体外模型，确定奥玛环素滴注对正常肠道微生物群落体外肠道模型用于研究奥玛环素滴注对正常微生物群落群体和艰难梭菌的作用。为具有诱导CDI的低倾向的抗生素哌拉西林_三唑巴坦和替加环素不促进艰难梭菌发芽和毒素产生(Baines等人，J.Antimicrob.Chemother.55,974_82,2005；Baines等人，J.Antimicrob.Chemother.,58,1062–5,2006)。克林霉素还在肠道模型中引起显著J.Antimicrob.Chemother.测地反映CDI诱导。新型抗微生物剂诱导CDI的倾向的了解对于告知处方实践是至关重要如图2所示建立了恒化器肠道模型。肠道模型用合并的粪便浆料(5名志愿者≥60分试样的产气荚膜梭菌(C.sordellii)抗毒素(在无菌蒸馏水中1:10稀释)置于相应的抗毒克氏菌(Kocuriarhizophila)作为菌属物种(Lactobacillusspp.)(～2log10cfu/mL)和肠球菌属物种(Enteroc感染的任何迹象。艰难梭菌总活菌计数(TVC)在实验自始至终在所有三个容器中保持大致的高倾向的抗生素在该模型中诱导CDI，例如克林霉素、头孢菌素和阿莫克拉(co_amoxyclav)，而在临床上被描述为对于CDI“低危险”的抗生素未在肠道模型中诱导模拟CDI，例如，替加环素和哌拉西林_三唑巴坦。参见Saxton等人，Antimicrob.AgeChilton等人，J.Antimicrob.Chemother.,67(4),951_4,2012；Baines等人，[0141]实施例4.在人肠道的体外模型中，奥玛环素对肠道微生物群落以及艰难梭菌发使用艰难梭菌感染(CDI)的体外模型，确定奥玛环素滴注对正常肠道微生物群落如图2所示建立了恒化器肠道模型。肠道模型用合并的粪便浆料(5名志愿者≥60升适当的稀释物加入VERO细胞单层中，并且将进一步20μL的产气荚膜梭菌抗毒素(在无菌起双歧杆菌属(～8log10cfu/mL)、脆弱拟杆菌组(～8log10