抗焦虑药和催眠药专家讲座

北京大学基础医学院药理学系潘燕Anxiolytics

andHypnotics

抗焦虑药和催眠药抗焦虑药和催眠药第1页Anxiety（焦虑)一个不愉快情绪突然或迟缓发作连续时间长短不一强度轻重不一焦虑性障碍担心忧虑恐慌呼吸困难心悸头晕

颤动、失眠抗焦虑药和催眠药第2页焦虑影响操作过程产生痛苦功效失调抗焦虑药和催眠药第3页致使大脑神经活动亢进焦虑形成并传到达大脑边缘系统5-HT系统参加其形成与传导兴奋5-HT细胞体上5－HT1A受体可降低中缝核神经元激活及5--HT释放，反抗焦虑有利抗焦虑药:苯二氮卓类、巴比妥类、丁螺环酮焦虑病理生理基础&抗焦虑药抗焦虑药和催眠药第4页失眠（Insomnia)入睡障碍中途觉醒过早觉醒缺乏睡眠满足感多原因（情感及躯体障碍和药品使用)所致综合征

5抗焦虑药和催眠药第5页镇静催眠药（sedatives-hypnotics)镇静药(sedatives):平静、嗜睡催眠药(hypnotics):近似生理睡眠

苯二氮卓类、巴比妥类：缩短REM和SWS，主要延长浅睡眠------不良反应、耐受性、REM"反跳”新型催眠药：佐匹克隆、唑吡坦：延长深睡眠抗焦虑药和催眠药第6页Transmitters:wakingstateandsleep抗焦虑药和催眠药第7页脑干网状上行激活系统---觉醒8脑干网状结构是指存在于间脑、中脑、脑桥和延髓内一些神经元及联络神经纤维所组成一个类似蜘蛛网似结构。抗焦虑药和催眠药第8页镇静催眠药（sedatives-hypnotics)抗焦虑药和催眠药第9页一、苯二氮卓类(BDZs)【构效关系】抗焦虑药和催眠药第10页地西泮Diazepam,安定抗焦虑药和催眠药第11页【药理作用与临床应用】（1)1.抗焦虑作用焦虑情绪：改进焦虑症状（地西泮和氯氮卓效好)特点：<镇静催眠量，不影响正常活动——焦虑症2.镇静催眠作用小剂量镇静，大剂量催眠

特点：治疗指数大；耐受少；停药困难少；伴焦虑失眠尤佳镇静——麻醉术前；甲亢、心衰、高血压，心脏电击复律前给药大剂量催眠——失眠，作为长期有效失眠药品抗焦虑药和催眠药第12页3.抗惊厥与抗癫痫作用——各种惊厥与癫痫连续状态（地西泮首选，iv)4.中枢性肌松与肌松药区分作用部位：网状结构↓→脊髓运动神经元↓→肌松；抑制脊髓多突触反射，使肌力↓。——肌僵直、肌肉痉挛抗焦虑药和催眠药第13页【BDZs作用机制】苯二氮卓BDZ受体分布：皮层（最多)边缘系统、中脑（次之)脑干、脊髓（最少)与GABAA受体（γ-氨基丁酸亚型受体)分布一致抗焦虑药和催眠药第14页PicrotoxinSteroidGABAA受体:是由a、b、g亚单位组成离子通道，也叫做GABAA受体-Cl-离子通道复合物Cl¯通道周围含有5个结合位点(GABA,BDZ,barbiturates,印防己毒素,神经甾体化合物)

GABAA受体-Cl-离子通道复合物

BDZ:增强GABA与GABAA受体结合,使Cl¯通道开放频率增加,促Cl-内流,后膜超极化,产生突触后抑制抗焦虑药和催眠药第15页增强GABA与GABAA受体结合，中枢抑制作用药理作用：BDZ受体分布：抗焦虑边缘系统镇静、催眠中脑（次之)抗癫痫皮层（最多)肌松作用脊髓（最少)16抗焦虑药和催眠药第16页PicrotoxinSteroidDiazepam结合抑制因子

（diazepambindinginhibitor,DBI)GABAA受体BDZ结合部位产生与BDZ相反效应:抑制GABA开放Cl-通道。BDZ受体inverseagonist抗焦虑药和催眠药第17页【Pharmacokinetics】1、口服吸收完全2、血浆蛋白结合率高达99％3、脂溶性高，过血脑屏障，再分布于脂肪组织4、主要在肝药酶作用下进行生物转化5.含有肝肠循环，连续用药易引发积蓄6、可经过胎盘及乳汁排出，孕妇及哺乳期妇女禁用抗焦虑药和催眠药第18页【不良反应】治疗量：副作用，常见嗜睡、乏力、头昏——影响技巧性操作和驾驶安全大剂量：共济失调、手震颤急性中毒：中枢抑制毒性：

饮酒加重CNS抑制长久服用：耐受性、成瘾性，停药后出现戒断症状急性中毒解毒药：氟马西尼(Flumazenil)——BDZ受体竞争性拮抗剂;——特异性拮抗苯二氮卓药品与GABA结合;——拮抗反向激动剂DBI效应。抗焦虑药和催眠药第19页compoundAdministra-tionrouteusecommentT1/2,hours氯氮卓ChlordiazepoxideOral,im,ivAnxiety

disorder,

Management

of

alcohol

withdrawalLong

activity

and

self-tapering10~30氟西泮flurazepamOral

Insomnia

Long

activity40~100硝西泮nitrazepamOral

(*)Insomnia(no

hangover)

Middle

activity6~8氯硝西泮ClonazepamOralSeizuredisorder23艾司唑仑estazolamOral

Insomnia,

anxiety

Short

activity，commonly

used5~8三唑仑triazolamOral

InsomniaMostrapidlyinactivatedBDZusedforinsomnia2.9Homologousseriesdrugs同类药品抗焦虑药和催眠药第20页丁螺环酮、佐匹克隆、唑吡坦

丁螺环酮（Buspirone，布斯哌隆)氮杂螺酮类【体内过程】：口服吸收首关效应肝脏代谢肾脏去除二、New

type

Sedatives

and

hypnotics

抗焦虑药和催眠药第21页【药理作用和临床应用】缓解焦虑:用于抗焦虑和伴有焦虑失眠、抑郁症。对恐怖症无效5-HT1A受体部分激动剂【作用机制】抗焦虑药和催眠药第22页与苯二氮卓类药品作用比较苯二氮卓类药品新药经GABA系统发挥作用

肌肉松驰

麻醉增强

镇静催眠药品依赖性

抗焦虑作用对5-HT系统作用抗焦虑药和催眠药第23页【构效关系】1、C5位H为烃基取代后才能起作用2、C5位取代长、有分支、有不饱和基则作用强而短3、苯环取得则有抗惊厥抗癫痫作用4.C2位O为S取代则显效最快，作用时间最短如硫喷妥三、Barbiturates抗焦虑药和催眠药第24页巴比妥类作用与用途比较表亚类

药品显效时间作用维持时间主要用途代谢

（小时)（小时)亚类

药品显效时间作用维持时间主要用途代谢

（小时)（小时)抗焦虑药和催眠药第25页发挥作用快慢主要取决于各药脂溶性高低

高者快，如硫喷妥钠;低者慢，如苯巴比妥作用维持时间取决于脂溶性和消除方式

脂溶性高肝代谢为主作用维持时间短异戊巴比妥脂溶性低原形肾排为主作用维持时间长苯巴比妥碱化尿液可促进排泄。【体内过程】抗焦虑药和催眠药第26页镇静催眠药量效关系正常抗焦虑镇静催眠抗惊厥麻醉死亡Barbiturates剂量Effect抗焦虑药和催眠药第27页【药理作用和临床应用】1.镇静和催眠中等剂量可用于各种失眠（夜间常醒、次日早醒、入睡困难）。缩短快动眼时相，易引发停药反跳现象，已少用。

剂量由小到大相继出现镇静、催眠、抗惊厥和麻醉作用抗焦虑药和催眠药第28页2、抗惊厥小儿高热、破伤风、子痫、脑膜炎、脑炎引发惊厥苯、异戊巴比妥钠3、抗癫痫癫痫大发作苯巴比妥癫痫小发作无效4.静脉麻醉及麻醉前给药（小手术或内窥镜检验）硫喷妥钠抗焦虑药和催眠药第29页【作用机制】1．与GABAA受体和Cl¯通道复合物上一些结合位点结合，延长Cl¯通道平均开放时间2．抑制谷氨酸受体（AMPA亚型)3．抑制电位依赖性Ca2＋通道4．大剂量抑制电压依赖性Na＋通道5．镇静催眠剂量抑制脑干网状结构上行激活系统与苯二氮卓类不一样抗焦虑药和催眠药第30页【不良反应】1、后遗效应：宿醉2、耐受性肝药酶诱导剂3、依赖性精神依赖和躯体依赖4、过敏反应剥脱性皮炎5.中毒抑制呼吸中枢抗焦虑药和催眠药第31页（1)排除毒物洗胃：1∶5000高锰酸钾溶液或清水导泻：Na2SO4（不能用MgSO4)NaHCO3碱化尿液利尿剂

血液透析法

解救办法:（2)对症治疗：吸O2，输液，升压药等呼吸兴奋药：美解眠循环兴奋以：多巴胺抗焦虑药和催眠药第32页安定（

地西泮)安定类药抗焦虑，镇静催眠兼肌松。抗惊抗癫显良效，取代巴比较安全。抗焦虑药和催眠药第33页镇静催眠药量效关系正常抗焦虑镇静催眠抗惊厥麻醉死亡Barbiturates剂量Effect抗焦虑药和催眠药第34页BDZ和barbiturates药品量效关系35抗焦虑药和催眠药第35页36抗焦虑药和催眠药第36页Physiologicalsleep睡眠周期时相Nonrapideyemovementsleep（NREM)Slowwavesleep(SWS)Rapideyemovementsleep（REM)抗焦虑药和催眠药第37页NREMSleep:Graduallydifficulttoawaken;extremelyslowbrainwave;Withouteyemovement,steadybreathing,Heartrateandbloodpressuredecrease,metabolismdecrease,musclerelaxation.REMSleepEyesm