临床试验设计专家讲座

临床试验设计

DesignofClinicTrial临床试验设计第1页我国SARS疫苗研究临床试验揭秘

临床试验设计第2页疫苗研制临床试验设计第3页（一)研究目标：

评价疫苗安全性

评价疫苗免疫原性临床试验设计第4页（二)研究对象：实施自愿报名、知情同意、遵从入选和排除标准；共筛选受试者36人，为21～40岁健康成人

临床试验设计第5页（三)研究方法：随机双盲试验设计12名受试者接种16SU试验疫苗，12名受试者接种32SU试验疫苗，12名受试者接种对照疫苗。受试者一共接种两针疫苗，中间间隔28天。定时接收随访和相关血、尿、胸片以及血清抗体检验。

临床试验设计第6页（四)研究结果之一：36位受试者均未出现异常反应。试验组24人中曾有5人出现轻微反应——腹泻（对照组12人中有2人也出现了腹泻，两组发生率没有显著差异)；还有1例曾在接种后12小时一过性地出现了37.4℃低热，但很快恢复正常。临床试验设计第7页（四)研究结果之二：

试验组中有2例在接种后第14天即产生了SARS抗体，第35天已经有超出50％受试者出现了抗体，第42天血清抗体检测阳性率则到达了100％，试验结果令人满意。临床试验设计第8页（五)研究结论：我国首创SARS疫苗一期临床试验安全可靠！临床试验设计第9页临床研究(clinicstudy)观察性研究

如:评价低剂量aspirin和vitaminE对妇女心血管疾病和肿瘤危险和益处干预性研究10临床试验设计第10页NIH分类预防试验（药品，维生素，疫苗，矿物质以及生活方式)筛选试验诊疗试验治疗试验生活质量试验11临床试验设计第11页临床科研设计分类分类设计方案病因研究随机对照试验、前瞻性队列研究、病例对照研究临床疗效评定随机对照试验、本身前后对照、交叉研究诊疗试验评定与标准诊疗（金指标）相对照预后和自然病程评定队列研究疾病在人群中定量分布横断面研究特殊病例描述和介绍病例汇报、病例分析临床试验设计第12页131.1试验(介入)概念试验流行病学是指未来自同一总体研究人群随机分为试验组和对照组，研究者对试验组施加某种干预办法后，随访并比较两组人群发病（或死亡)情况或健康情况有没有差异及差异大小，从而判断干预办法效果一个前瞻性、试验性研究方法。

来自总体随机抽样人群随机分配到试验组和对照组,研究对象进入试验组或对照组机会均等,从而提升两组可比性或均衡性设置对照,同分析性调查临床试验设计第13页141.临床试验clinicaltrial在医院或其它医疗环境下进行试验。接收处理或某种预防办法基本单位与个体分组试验一样是个人,但不一样是个体分组试验研究对象是还未患所研究疾病个体,而临床试验研究对象是病人,包含住院和未住院病人。惯用于对某种药品或治疗方法效果进行检验和评价。临床试验设计第14页临床试验研究对象（病人)试验组(干预组)无效无效有效对照组

有效临床试验设计第15页162.1临床试验（ClinicTrial)按试验方法，利用随机分配标准将试验对象（患者)分为试验组和对照组，给前者某种治疗办法，不给后者这些办法或给以抚慰剂或常规治疗，经过一段时间后观察两组临床过程及转归，比较两组治愈率、好转率、病死率等指标，从而评价干预办法效果。目标是评价临床治疗、预防办法效果和病因研究。

临床试验设计第16页临床随机对照试验randomizedcontroltestRCT应用最广泛临床试验设计第17页182.2临床试验设计明确试验研究目标确定研究原因选择研究对象预计样本含量确定试验结局和观察主要评价指标暴露疾病干预结局通常一次试验只处理一个问题。临床试验设计第18页不一样研究目标新药（设备)不一样剂量已经有药品针对新疾病类型与“金标准”“标准疗法”比较两种药品或者设备相互比较19临床试验设计第19页202.2临床试验设计明确试验研究目标确定研究原因选择研究对象预计样本含量确定试验结局和观察主要评价指标干预办法:药品、疗法、伎俩性质、强度和实施方法临床试验设计第20页212.2临床试验设计明确试验研究目标确定研究原因选择研究对象预计样本含量确定试验结局和观察主要评价指标统一、明确入选条件和排除标准干预试验必须证实确属对人体无害研究对象需症状、体征显著，配合，依从性好特殊人群（老弱幼孕)应排除临床试验设计第21页222.2临床试验设计明确试验研究目标确定研究原因选择研究对象预计样本含量确定试验结局和观察主要评价指标选择研究对象主要标准代表性诊疗标准其它关键点设置对照组临床试验设计第22页232.2临床试验设计明确试验研究目标确定研究原因选择研究对象预计样本含量确定试验结局和观察主要评价指标研究原因有效率和研究疾病发生率以往研究结果预试验I型错误(a)概率II型错误(b)概率单双侧检验分组数量=0.01所需样本量大于=0.05=0.10所需样本量大于=0.20单侧检验所需样本量比双侧检验少分组数量越多所需样本量越大临床试验设计第23页临床试验设计

非连续变量样本大小计算:所谓非连续变量是指计数资料，如治愈率、有效率、感染率、病死率等临床试验设计第24页临床试验设计

连续变量样本大小计算:HIV病毒负荷、血糖、血压、血脂和胆固醇等计量资料σ：为预计标准差;d：为两组主要评价指标均值之差临床试验设计第25页262.2临床试验设计明确试验研究目标确定研究原因选择研究对象预计样本含量确定试验结局和观察主要评价指标观察期限:药品预防试验慢性病试验结局变量:发病率、死亡率、伤残率等相关性特异性客观性真实性和可靠性临床试验设计第26页272.2临床试验设计明确试验研究目标确定研究原因选择研究对象预计样本含量确定试验结局和观察主要评价指标计数指标评价治疗办法有效率治愈率病死率生存率复发率…评价预防办法抗体阳性率保护率效果指数发病率感染率…计量指标治疗办法血压胆固醇…预防办法抗体几何平均滴度…效应指标临床试验设计第27页28有效率（effectiverate)

效果指数(indexofeffectiveness,IE)

保护率（protectiverate，PR)治疗有效例数应包含治愈人数和好转人数临床试验设计第28页29资料整理临床试验设计第29页30中间结局变量慢性非传染性疾病评价指标惯用人群知识、态度、行为改变行为危险原因改变生存质量改变干预投入、产出效果评价临床试验设计第30页31美国人群中血清胆固醇升高和吸烟（均为心脑血管疾病危险原因)很普遍，确定高危人群就必须对人群进行详细筛查。这么做不但费用高，而且需要人群大力配合。在这种情况下，就应该采取针对整个人群干预办法以降低危险因子暴露（危险因子可经过现况调查发觉)。经过降低人群对危险因子暴露，就能够降低人群中疾病发病率。因为非传染性疾病潜伏期常以年计，所以小区试验经惯用中间结局指标来评定危险原因暴露珠平是否降低。

临床试验设计第31页2.3临床试验分期Pre-clinicalstudiesInvitro(testtube)Invivo(animal)取得初步功效,毒性和药品动力学信息32临床试验设计第32页2.3临床试验分期Phase0微剂量，10-15志愿者PhaseI20-50耐受与代谢PhaseIIRCT，20-300疗效与安全性IIA评价需要剂量IIB评价某种剂量功效PhaseIIIRCT，多中心试验300-3000PhaseIV上市后监测试验:药品警戒33临床试验设计第33页343.临床试验基本标准随机化对照盲法随机化概念包含两个方面内容：随机抽样，是指每个个体都有同等机会被抽取作为研究对象;随机分组，即全部研究对象都有同等概率被分到试验组或对照组。临床试验设计第34页353.临床试验基本标准随机化对照盲法随机化分组:是将研究对象随机分配到试验组和对照组，使每个研究对象都有同等机会被分配到各组中去，以平衡两组中已知和未知混杂原因，从而提升两组可比性，防止造成偏倚。临床试验设计第35页363.临床试验基本标准随机化对照盲法分组标准严格随机化分组两组均衡性要好两组发觉病例方法、标准和办法应一致研究者对两组重视程度应一致随机分组方法简单随机分组分层随机分组整群随机分组临床试验设计第36页373.临床试验基本标准随机化对照盲法目标是为了比较。因果性试验中对照法则不能预知结局抚慰剂效应(placeboeffect)潜在未知原因影响向均数回归临床试验设计第37页383.临床试验基本标准随机化对照盲法对照类型:有效对照/标准疗法对照抚慰剂对照本身对照*交叉对照临床试验设计第38页393.临床试验基本标准随机化对照盲法降低研究对象和研究者主观原因影响(信息偏倚)单盲双盲三盲临床试验设计第39页随机标准

比如：将10名研究对象随机分配到甲（试验组)、乙（对照组)两组，先将研究对象编号，然后从随机排列表中任选一行数字，取个位数字后，排列以下：编号12345678910随机数字6154078392所属组别甲乙乙甲甲乙甲乙乙甲临床试验设计第40页对照标准

（1)空白对照（2)试验对照（3)交叉对照

抚慰剂对照临床试验设计第41页42研究设计者治疗搜集分析人员研究者研究对象临床试验设计第42页43单盲(singleblind)临床试验设计第43页44双盲(doubleblind)临床试验设计第44页45三盲(tripleblind)临床试验设计第45页46盲法(blinding)临床试验设计第46页47开放试验(opentrial)不可能实现盲法外科手术锻炼饮食教育……临床试验设计第47页4.试验研究基本要素降压药高血压病人血压值处理原因受试对象试验效应三要素：1.处理原因;2.受试对象;3.试验效应其它原因其它效应临床试验设计第48页㈠

处理原因(studyfactor,treatment)

例:药剂、手术方法、毒物抓住主要处理原因区分处理与非处理原因处理原因必须标准化临床试验设计第49页㈡

受试对象(studysubjects)

动物选择:种类、品系、年纪、体重、窝别、营养……

病例选择:纳入标准、剔除标准临床试验设计第50页㈢

试验效应(experimentaleffect)

处理原因作用于受试对象结果,经过观察指标表示。观察指标应客观、准确、灵敏、特异。临床试验设计第51页525.伦理道德问题研究必须含有科学依据——科学性标准公平选择研究对象——公正与公益标准取得小区知情同意——知情同意标准对照组选择和"善后”处理较长试验期限造成"延误”问题这种办法应首先确保对人安全、无害。安全性评价可基于动物试验、个别人体试验及小规模人群试验等资料,也可依据预试验情况来确定。有益无害标准:流行病学试验研究不应给试验对象造成机体或心理上伤害。公正标准:流行病学试验研究应该公平和公正，不损害研究对象、研究组员、合作者、资助者尊严，不应在研究结果等利益方面发生冲突。研究对象有权选择,并有权了解该研究对健康危害性及可取得结果临床试验设计第52页临床试验在中国——机遇大量病例低廉费用市场化趋势个体化用药政府监管53临床试验设计第53页大量病例13亿人口中2.5亿人口享受医疗保险2.5亿人口享受部分医疗保险8亿人口不享受医疗保险大部分人是"treatmentnaïve”54临床试验设计第54页大量病例肿瘤流行55发病率

（/10万）数量肺癌67.5877500胃癌M:39.2F:19.1378000肝癌M:35F:9.7290550结肠癌M