富血小板血浆治疗间质性膀胱炎研究进展

富血小板血浆治疗间质性膀胱炎研究进展【摘要】间质性膀胱炎（IC）或膀胱疼痛综合征（BPS），是一种以膀胱或盆腔疼痛、尿频、尿急为特征的慢性疾病，通常无明确感染证据，其发病机制复杂，病因尚未明确。目前临床治疗以行为干预、药物和微创手术为主，但缺乏持久疗效。近年来，富血小板血浆（PRP）作为一种再生医学疗法，通过膀胱黏膜下注射、膀胱灌注显示出显著疗效。PRP通过促进尿路上皮愈合、减轻膀胱神经性疼痛、抗菌作用，为IC提供了安全有效的治疗选择，尤其适用于常规治疗无效患者，目前已有多所医院开展临床治疗。本文主要阐述PRP的主要成分、制备、作用机制以及PRP治疗IC的现状。【关键词】间质性膀胱炎；膀胱疼痛综合征；富血小板血浆间质性膀胱炎（interstitialcystitis，IC）又称膀胱疼痛综合征（bladderpainsyndrome，BPS）是一种病因不明的慢性非细菌性膀胱炎症性疾病，主要表现为尿频、尿急和膀胱或盆腔疼痛，症状至少持续6周，且尿培养结果为阴性[1]。尽管间质性膀胱炎不会危及患者生命，但随着疾病的进展，患者最大尿流率会下降，且膀胱容量逐渐减小[2]，严重影响患者的生活质量，导致患者抑郁率升高[3]。由于IC缺乏特异性强、敏感度高生物学标志，其诊断仍面临着巨大的挑战。排除性诊断是IC诊断的主要方法[4]。其病因及发病机制尚未明确，导致该病缺乏明确有效的治疗方案[2]。目前治疗IC的方法有很多，治疗指南中推荐的治疗方法主要包括：口服药物（阿米替林、西咪替丁、戊聚糖多硫酸钠、镇痛药物）、膀胱灌注（二甲基亚砜、肝素、利多卡因）、膀胱内注射肉毒杆菌毒素-A、手术治疗等[5]，但治疗后患者缓解时间短并反复发作。目前仍然无有效的治疗方法可以实现长期缓解膀胱疼痛、尿频和尿急症状并达到临床治愈。寻求一种有效的治疗方法以促进损伤修复提高患者生活质量一直是医护人员关注的焦点。富血小板血浆（platelet-richplasma，PRP）自1987年在胸心外科首次应用以来引起了关注，并逐渐被应用于包括口腔颌面外科、骨科、皮肤科和疼痛科在内的众多医学领域[6]。PRP是全血离心产生的自体血浆组分，与全血相比，其平均血小板浓度高3～7倍[7]。PRP疗法主要基于生长因子促进伤口愈合和修复级联反应（炎症、增殖、重塑）[8]。研究者近年来开展了许多关于PRP膀胱内治疗的研究，结果显示PRP治疗IC有一定疗效。一、IC的发病机制IC是一种病因不明的膀胱疾病，其发病机制尚不明确。目前提出的主要假说包括尿路上皮缺陷[9]、炎症[10]、自身免疫反应、肥大细胞和神经源性炎症理论[11]等，但由于其发病机制的复杂性，上述假说均未能解释其核心病因。Hunner病变是IC最典型的表现，但只有小部分患者表现出这类病变，根据Hunner病变的存在，患者的诊断分为Hunner型间质性膀胱炎和非Hunner型间质性膀胱炎[12]。现有证据表明，IC是由慢性膀胱炎症引起的，细胞凋亡增加、细胞增殖减少，膀胱尿路上皮稳态受损，随后发展为尿路上皮功能障碍和间质神经源性炎症[13]。解决膀胱慢性炎症、修复受损的尿路上皮，对于实现针对尿路上皮屏障功能障碍或疼痛的治疗至关重要。PRP疗法有望成为治疗IC的新型长期的有效方式。二、PRP的主要成分PRP中血小板的浓度显著高于全血中的浓度，并且包含各种生长因子及适量的白细胞[14]。PRP的功能特性主要基于多种生长因子的合成和分泌，这些生长因子主要包括胰岛素样生长因子（insulin-likegrowthfactor-1，IGF-1）、转化生长因子-β（transforminggrowthfactor-β，TGF-β）、血管内皮生长因子（vascularendothelialgrowthfactor，VEGF）、表皮生长因子（epidermalgrowthfactor，EGF）、成纤维细胞生长因子（fibroblastgrowthfactor，FGF）以及血小板衍生生长因子（platelet-derivedgrowthfactor，PDGF）等[14-15]。它们作为PRP的主要成分，在调节细胞功能中发挥关键作用，包括参与组织重塑、血管生成、炎症、凝血以及细胞的生长和分化，以促进受损组织的愈合和再生[16]。PRP中血小板最佳有效浓度是不确定的，但研究表明当血小板浓度通常在每微升20万～100万个血小板的范围内时最有助于组织的愈合，这个浓度可以促进生长因子和细胞因子的释放[17]。有体外研究表明，由于细胞受体数量有限，高浓度的生长因子可能产生不利影响[8]。白细胞的存在对PRP治疗IC也是至关重要，不仅是因其免疫和抗菌能力，白细胞更促进了伤口的愈合过程[18]。PRP中存在特定白细胞可能会引起显著的细胞和组织效应，然而PRP中白细胞绝对浓度过高会导致炎性细胞因子的产生增加，例如白细胞介素-1β和肿瘤坏死因子-α，这些因子会增加炎症和疼痛，并延缓组织愈合[19-20]。PRP中限制红细胞的污染极为重要。一方面，在PRP制备过程中，PRP样本中红细胞细胞膜可能被破坏，释放出血红蛋白失去抗氧化保护而引起氧化损伤[21]。另一方面当含有红细胞的PRP应用到局部会释放巨噬细胞迁移抑制因子，会抑制单核细胞和巨噬细胞的迁移，抑制干细胞的迁移以及成纤维细胞的增殖，从而导致局部细胞的损害[8]。三、PRP的制备PRP是通过离心全血制备的自体血浆成分，其平均血小板浓度比全血高3～7倍[22]。目前，PRP的制备可用四种方法：手工法、套装法、血袋法及单采法[23]。根据离心次数不同又可分为一次离心法、二次离心法和三次离心法。三次离心法较二次离心法可减少红细胞混入，但会降低血小板回收率，更适用于制备冰冻PRP或血小板凝胶[24]。研究人员认为，二次离心法可以获得较为理想的治疗性PRP[22,24]。Shin等[25]在动物实验中比较了12种不同离心力和离心时间，发现先将全血1000g离心5min，然后将回收的PRP1500g离心15min，获得最高的血小板回收率和产量。二次离心法：一次离心后血液分为三层，上层为贫血小板血浆层，中层为白膜层即浓缩血小板，下层为红细胞层。取上层、中层、临近中层的下层进行二次离心。离心后分为两层，下层即为PRP[25]。PRP的制备受多种因素的影响，例如：离心时间、离心力、温度和个体差异等[26]。目前，对于二次离心法制备PRP，离心力、离心时间和温度等并无统一标准，PRP质量的评价也没有明确的指标。原则上是通过在无菌抗凝条件下采集并分层个体外周血获得的。研究人员根据白细胞和纤维蛋白原的水平将血小板浓缩物分为四种类型：纯PRP或白细胞贫乏PRP、富含白细胞的PRP、贫白细胞的血小板富血小板纤维蛋白和富含白细胞的血小板富血小板纤维蛋白[27]。四、PRP治疗IC的机制1.PRP促进尿路上皮的愈合向膀胱尿路上皮注射富血小板血浆可以促进伤口愈合。PRP注射后血小板α颗粒激活释放多种生长因子，与细胞膜受体偶联后，诱导细胞内基因的表达[15]，促进膀胱黏膜上皮修复。细胞因子和生长因子可能通过多种机制（包括炎症调节、血管生成以及新组织的合成和重塑）来改善修复，并创造出适合组织恢复稳态的微环境[28]。激活的PRP可能会在局部诱导新的炎症，这可能会覆盖未解决的炎症，促进伤口愈合，并促进组织再生[29]。PRP的强大组织修复功能依赖于多种生长因子的协同作用，而不是单一或少数生长因子的刺激效果[30]。PDGF重要生物学作用之一是参与组织修复过程，PDGF可以通过促进有丝分裂、趋化作用等修复尿路上皮缺损、增加成纤维细胞和平滑肌细胞的数量，促进膀胱上皮细胞屏障功能的恢复[31]。同时，PDGF还可以促进IGF-1和TGF-β的产生。TGF-β可以促进细胞增殖和分化，参与组织修复和纤维化[32]，从而促进尿路上皮的愈合。IGF-1可诱导基质形成，调节细胞增殖和成熟，并抑制细胞死亡[33]，在膀胱上皮组织再生中具有重要作用。2.PRP减轻神经病理性疼痛炎症可能导致慢性神经性疼痛的主要原因，其特征是痛觉过敏，痛觉异常和自发性疼痛。PDGF、TGF-β、FGF等多种生长因子，可调节施旺细胞功能，释放神经营养因子和促进轴突再生，从而减轻神经病理性疼痛并促进神经组织修复[34-35]。同时也有研究表明，TGF-β增强炎症反应启动修复级联，促使损伤部位从促炎状态向抗炎状态过度抑制神经性疼痛；PDGF、FGF可以促进损伤部位的愈合和疼痛的消除[36]。在脊髓损伤大鼠模型中，PRP促进了神经元的修复[37]。因此，将PRP注射到膀胱壁中，它可能通过辅助轴突再生，重新建立正常的痛觉神经元轴突，消除其过度兴奋性，从而可祛除神经性疼痛[19]。3.PRP的抗菌作用血小板中发现的抗菌蛋白和先天免疫防御肽，以及血小板α颗粒中存在的补体和补体结合蛋白，被认为是PRP抗菌作用的潜在贡献者。PRP对常见伤口病原体的有效性各不相同，这受血小板浓度、白细胞含量和激活方法等因素的影响[38]。基于上述研究，若能重复将PRP注射至患者膀胱的黏膜下层并持续释放生长因子和细胞因子，则可缓解患者神经性疼痛并促进尿路上皮细胞再生并修复缺陷的尿路上皮，从而减轻IC进展。4.PRP作用机制在动物模型中的研究在环磷酰胺诱导的大鼠IC模型中，研究人员对大鼠进行PRP膀胱灌注（每2天一次，共3次）。通过分析对照组、磷酸盐缓冲液组、环磷酰胺模型组、环磷酰胺+PRP治疗组中的膀胱组织的炎症和组织学变化来评估PRP疗效。结果显示PRP治疗显著改善了环磷酰胺诱导的IC大鼠模型中的膀胱组织状况，炎症和组织学损伤减少。PRP膀胱灌注后膀胱黏膜浅表上皮的损伤和脱落明显减少。与对照组相比，环磷酰胺组细胞因子ZO-1和E-cadherin表达量显著低于对照组，表明其尿路上皮损伤。与环磷酰胺组相比，环磷酰胺+PRP组ZO-1和E-cadherin表达恢复，TLR4/NF-κB表达降低。ZO-1具有控制内皮黏附连接、细胞间张力、血管生成和屏障形成的功能，是上皮完整性的关键标志物[39]，在PRP处理的大鼠中表达上调，表明膀胱上皮功能增强。结果表明PRP治疗可能通过调控TLR4/NF-κB通路，改善体外尿路上皮中ZO-1和E-cadherin的表达，从而有效治疗IC[40]。有研究人员用兔子构建了IC动物模型，用苏木精和伊红染色用于组织病理学和有丝分裂指数测定，通过增殖细胞核抗原免疫标记确定增殖指数。PRP膀胱灌注治疗后，兔子尿路上皮细胞的有丝分裂指数增加，尿路上皮细胞中增殖细胞核抗原阳性细胞的数量明显增加，肉眼血尿减少[41]。结果表明PRP促进了尿路上皮的恢复。五、PRP治疗IC现状Jiang等[42]进行了一项回顾性研究，通过测定尿液中13种功能性蛋白质、生长因子和细胞因子的水平评价PRP治疗IC的有效性。该研究招募了40例常规治疗无效的IC患者，每月注射一次，共计治疗四个月。治疗开始前测定尿液中功能性蛋白质、生长因子和细胞因子水平为基线，治疗结束后再次测量进行比较。多次注射PRP后，尿液中神经生长因子（nervegrowthfactor，NGF）、基质金属蛋白酶-13（matrixmetalloproteinase-13，MMP-13）和VEGF水平显著降低，而血小板衍生生长因子-AB（PDGF-AB）水平升高，这为PRP对IC患者的治疗效果提供了证据[42]。NGF在神经元的生长及发育中起着重要的作用，在IC患者的尿液和膀胱组织中神经生长因子增多，膀胱内神经生长因子增高会引起膀胱炎症，从而可能导致伤害感受和机械感受传入纤维阈值降低[43]。IC患者MMP-13高表达，随着反复注射PRP，MMP-13表达减低且症状缓解，表明MMP-13与炎症存在一定关系。有研究表明，IC/BPS患者膀胱活检组织中VEGF水平升高，并且VEGF表达水平与疼痛程度相关[44]。PRP降低患者膀胱VEGF水平，从而减轻患者疼痛及膀胱慢性炎症。有研究招募了17例IC无Hunner病变患者和2例IC伴Hunner病变患者进行研究[45]。对患者进行了4次PRP膀胱内注射，每月进行1次。在第一次和第四次PRP治疗时进行膀胱活检。PRP注射后，所有患者的功能性膀胱容量和最大流速增加，疼痛视觉模拟量表、间质性膀胱炎症状指数（interstitialcystitissymptomindex，ICSI）、IC问题指数（interstitialcystitisproblemindex，ICPI）、O'Leary-Sant症状评分和整体反应评分（globalresponseassessment，GRA）改善。重复PRP注射后，SonicHedgehog、CD34、CK5、ZO-1、E-cadherin和TGF-β等细胞因子表达显著增加。结果表明，IC患者重复膀胱内PRP注射可以提高细胞增殖活性并增加屏障蛋白表达。因此，膀胱内重复PRP注射可能促进尿路上皮愈合，减轻IC患者的症状。Yu等[46]对98例常规治疗无效的IC患者进行了4次PRP膀胱内注射，每月进行1次。在完成注射后的3个月，对患者进行评估：患者ICSI、ICPI、疼痛评分、排尿频率、夜尿、焦虑严重程度等显著改善，功能性膀胱容量和尿流率增加。这表明膀胱内注射PRP对IC患者安全有效，可减轻症状、改善膀胱容量。另有学者研究了PRP不同注射次数、添加剂和浓度对治疗效果的影响。结果表明添加生理盐水或血浆以及注射部位为20个或40个对治疗效果没有影响，单次高剂量PRP注射后的症状改善，GRA低于首次治疗后6个月行4次低剂量PRP注射[29]。El等[47]进行了临床研究评估膀胱内灌注PRP对IC的疗效。研究者招募了21例女性IC患者接受了6周治疗，每周进行一次自体PRP膀胱内灌注。在PRP灌注完成后的第2、4、8、12周对患者分别进行评估。治疗后疼痛视觉模拟评分（VAS）、ICSI、ICPI均显著改善，部分患者GRA有不同程度改善。同时，研究者还进行了一项体外研究发现尿液使PRP样本中血小板浓度显著降低，但仍高于外周血血小板浓度。这表明膀胱灌注的疗效可能会低于膀胱内注射，但膀胱灌注不需要麻醉，患者更容易耐受，成本也会更低。六、PRP与其他治疗方式的比较IC的治疗主要包括口服药物、膀胱灌注、膀胱内注射肉毒杆菌毒素-A、手术治疗等。药物治疗是IC的主要治疗方式之一。然而，这些口服药物的疗效只能暂时缓解症状，并且不良反应较多，如口干、疲劳和心悸等。二甲基亚砜灌注治疗也是IC治疗方式之一，通常能快速缓解膀胱痛、尿急、尿频等症状。但是其疗效持续时间短，可能随着时间的推移逐渐减弱，二甲基亚砜以抗炎镇痛为主，无法修复膀胱上皮损伤，需要重复治疗以维持效果。灌注后可能会出现膀胱刺激、尿急、尿频以及灌注后的“蒜味”气味等不良反应[48]。有研究人员对比了肉毒杆菌毒素A与PRP膀胱内注射的疗效及不良反应，表明膀胱内PRP和肉毒杆菌毒素A注射在IC症状改善方面具有相似的疗效，但肉毒杆菌毒素A注射后发生排尿困难和尿路感染的患者多于PRP膀胱内注射[49]。手术治疗可以通过移除病变组织或改变尿流动力来缓解疼痛和其他不适，为IC提供了一种更直接的治疗方式。但手术治疗具有侵入性，风险相对较高，可能导致术后感染或其他并发症，康复时间长。PRP治疗采用膀胱内注射的方式，由于PRP来源于患者自体血液，副作用较少，安全性高。PRP富含生长因子，能够促进组织的修复和再生，使部分患者实现长期缓解。目前，PRP单采法利用血细胞分离机可实现为患者一次性制备整个治疗疗程所需的PRP，在-80℃环境下保存，在降低污染的同时降低了患者的痛苦及医疗成本。七、不良反应在PRP治疗过程中可能出现相关并发症：血尿、排尿困难、尿路感染、尿潴留等。El等[47]在为21例患者治疗过程中，3例患者在完成灌注后出现脓尿：第8周1例，第12周2例。所有患者的尿液培养均为阳性，并接受了适当的抗生素治疗后恢复。郑强平等[50]完成了112次膀胱内注射，仅1次出现明显术后血尿，总体并发症发生率为0.89%。PRP膀胱内注射治疗后出现的并发症大多是由于膀胱镜下注射手术引起，手术过程中的膀胱内注射可能导致膀胱损伤，大多症状较轻，经过术后应用抗生素、留置尿管、膀胱灌洗等短暂对症治疗后即可出院。PRP膀胱内注射是一种安全的治疗，只要手术操作得当，可以减少不良反应的发生。八、结论与展望综上，PRP可以抑制IC患者疾病的进展，减轻患者症状，通过促进膀胱黏膜上皮的愈合，减轻患者神经性疼痛。然而，上述临床研究都缺乏对照试验和对患者的长期随访。目前PRP制备参数（离心力、离心次数、离心温度等）尚未统一，而且个体因素、疾病状况、年龄、注射次数等都可能影响疗效，使临床疗效差异较大。且IC的发病机制尚不明确，PRP治疗IC的机制也不明确，这些问题需要我们进一步探索。由于IC发病机制复杂，治疗并非易事，但PRP为IC治疗提供了从症状控制转向病理修复的可能性。随着制备技术标准化、联合疗法创新及精准医疗的推进，PRP有望成为IC患者的首选疗法。参考文献[1]ClemensJQ,EricksonDR,VarelaNP,etal.Diagnosisandtreatmentofinterstitialcystitis/bladderpainsyndrome[J].JUrol,2022,208(1):34-42.DOI:10.1097/ju.0000000000002756.[2]王照,左解鹏,车航,等.血浆PPARγ作为女性间质性膀胱炎/膀胱疼痛综合征潜在诊断标志物的评估及其预测价值[J].实用医学杂志,2025,41(2):258-263.DOI:10.3969/j.issn.1006-5725.2025.02.016.WangZ,ZuoJP,CheH,etal.EvaluationandpredictivevalueofplasmaPPARγasapotentialdiagnosticmarkeroffemaleinterstitialcystitis/bladderpainsyndrome[J].JPractMed,2025,41(2):258-263.DOI:10.3969/j.issn.1006-5725.2025.02.016.[3]杨涛,马晓云,丁彦才,等.间质性膀胱炎患者抑郁焦虑情绪的影响因素研究[J].精神医学杂志,2024,37(2):143-147.DOI:10.3969/j.issn.2095-9346.2024.02.006.YangT,MaXY,DingYC,etal.Studyoninfluencingfactorsofdepressionandanxietyinpatientswithinterstitialcystitis[J].JPsychiatry,2024,37(2):143-147.DOI:10.3969/j.issn.2095-9346.2024.02.006.[4]LiJ,YiX,AiJ.Broadenhorizons:theadvancementofinterstitialcystitis/bladderpainsyndrome[J].IntJMolSci,2022,23(23):14594.DOI:10.3390/ijms232314594.[5]HommaY,AkiyamaY,TomoeH,etal.Clinicalguidelinesforinterstitialcystitis/bladderpainsyndrome[J].IntJUrology,2020,27(7):578-589.DOI:10.1111/iju.14234.[6]ZhangZ,LiuP,XueX,etal.Theroleofplatelet-richplasmainbiomedicine:acomprehensiveoverview[J].iScience,2025,28(2):111705.DOI:10.1016/j.isci.2024.111705.[7]PouliosE,MykoniatisI,PyrgidisN,etal.Platelet-richplasma(PRP)improveserectilefunction:adouble-blind,randomized,placebo-controlledclinicaltrial[J].JSexualMed,2021,18(5):926-935.DOI:10.1016/j.jsxm.2021.03.008.[8]EvertsP,OnishiK,JayaramP,etal.Platelet-richplasma:newperformanceunderstandingsandtherapeuticconsiderationsin2020[J].IntJMolSci,2020,21(20):7794.DOI:10.3390/ijms21207794.[9]KlinglerCH.Glycosaminoglycans:howmuchdoweknowabouttheirroleinthebladder?[J].Urologia,2016,83(Suppl1):11-14.DOI:10.5301/uro.5000184.[10]YuWR,JhangJF,JiangYH,etal.Thepathomechanismandcurrenttreatmentsforchronicinterstitialcystitisandbladderpainsyndrome[J].Biomedicines,2024,12(9):2051.DOI:10.3390/biomedicines12092051.[11]GreenDP,LimjunyawongN,GourN,etal.Amast-cell-specificreceptormediatesneurogenicinflammationandpain[J].Neuron,2019,101(3):412-420.e3.DOI:10.1016/j.neuron.2019.01.012.[12]WhitmoreKE,FallM,SengikuA,etal.Hunnerlesionversusnon-Hunnerlesioninterstitialcystitis/bladderpainsyndrome[J].IntJUrol,2019,26(Suppl1):26-34.DOI:10.1111/iju.13971.[13]ShieJH,KuoHC.HigherlevelsofcellapoptosisandabnormalE-cadherinexpressionintheurotheliumareassociatedwithinflammationinpatientswithinterstitialcystitis/painfulbladdersyndrome[J].BJUInt,2011,108(2B):E136-E141.DOI:10.1111/j.1464-410X.2010.09911.x.[14]GuptaS,PaliczakA,DelgadoD.Evidence-basedindicationsofplatelet-richplasmatherapy[J].ExpertRevHematol,2021,14(1):97-108.DOI:10.1080/17474086.2021.1860002.[15]左秀芹,尹飒飒,谢惠敏,等.富血小板血浆在肌骨修复领域应用的适用性与相关规范[J].中国组织工程研究,2021,25(20):3239-3245.ZuoXQ,YinSS,XieHM,etal.Applicabilityandrelatedspecificationsofplatelet-richplasmainthefieldofmusculoskeletalrepair[J].ChinJTissueEngRes,2021,25(20):3239-3245.[16]Cecerska-HeryćE,HeryćR,W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