儿童炎症性肠病的规范管理与挑战

儿童炎症性肠病的规范管理与挑战【摘要】儿童炎症性肠病（inflammatoryboweldisease，IBD）是需要终身管理的慢性消化道疾病。近年来其发病率明显上升，给社会及医疗系统带来一定的经济负担。然而，国内儿童IBD的诊治及随访管理仍不规范，严重影响疾病疗效及预后。该文结合国内外最新指南，系统阐述儿童IBD规范管理的核心要点，包括规范的多学科团队建设、规范的诊断与治疗策略、规范的随访与宣教等；而且也提出当前儿童IBD面临的主要挑战，旨在规范国内儿童IBD的诊治及随访体系。【关键词】儿童；炎症性肠病；管理炎症性肠病（inflammatoryboweldisease，IBD）是一组病因未明的慢性非特异性消化道疾病，主要包括克罗恩病（Crohn'sdisease，CD）、溃疡性结肠炎（ulcerativecolitis，UC）和炎症性肠病未定型（inflammatoryboweldiseaseunclassified，IBDU）三种疾病类型。IBD临床表现多样，除了腹痛、腹泻、便血等消化道症状外，常合并发热、营养不良、贫血等全身性表现，严重者会出现肠狭窄、肠穿孔、消化道大出血等并发症，严重影响患者的生活质量，给家庭及社会造成一定负担。近年来，随着我国城市化和工业化进程的加速，儿童IBD发病率逐渐增高。1990年至2019年全球疾病负担数据库的数据显示，全球儿童及青少年IBD的总发病率在近30年中增加了22.78%。其中，我国儿童IBD的新发病例数位居第二位，仅次于美国［1］。最新基于中国城市基本医疗保险数据库的人群研究显示，华东地区IBD的发病率最高，达到21.77/10万人年［2］。儿童IBD与成人相比有以下特点：（1）儿童IBD临床表现更不典型，症状更重，仅有25%的儿童存在典型的CD临床表现［3-4］。（2）儿童IBD对生长发育及心理状况影响更大。9~14岁是儿童IBD的高发年龄段，这段时间恰好是儿童快速生长发育及性成熟关键时期，心理上处于敏感期。（3）儿童IBD起病年龄早，对整个生命周期的影响更长。因此，儿童IBD需要给予更长期、全方位的多学科管理，以提高患儿的生活质量，降低经济负担，减轻不良预后。然而，目前国内儿童IBD的诊治管理仍面临较多问题：由于对该病的认识不足，导致误诊；治疗方案选择或执行不规范；随访体系不完善，疾病宣教不到位，导致患儿及家长对疾病认识不足、治疗随意中断，预后不良；儿童医院到成人医院过渡不能流畅衔接等。现结合国内外文献，探讨儿童IBD规范管理相应举措及挑战，旨在进一步促进儿童IBD的规范化诊治、随访及转介。1规范儿童IBD诊治中心的人员架构儿童IBD的诊断需要结合临床、内镜、病理、影像的结果，排除感染、风湿免疫、肿瘤、过敏等疾病。对于难治性IBD或婴幼儿期甚至新生儿期起病的IBD，需要遗传学相关专家的协助。在治疗或随访的过程中，可能还需要皮肤科、眼科、心理科等专家的会诊支持。专科的护士及营养师团队在整个疾病周期的管理中更是不可或缺。医疗资源分布不均时，规范的儿童IBD诊治中心人员架构可以从两个层面考虑：（1）医疗资源弱的地区，IBD诊治中心人员架构需保证核心成员，包括具有IBD专科知识的高年资消化科医生，病理、影像、内镜医生、专科护士及临床营养师或医生。（2）医疗资源丰富的地区，可以在核心人员基础上，再配备具有IBD亚专科知识的胃肠外科医生以及感染、风湿免疫、遗传、皮肤、眼科、心理等其他科室成员，以保证IBD儿童获得全方位的管理［5-7］。在整个疾病的诊治随访过程中，多学科团队成员应充分参与其中，并进行交流讨论，包括一对一沟通或多学科会诊，以保证各专科成员对病情充分理解并给出详细且专业的诊治意见。2规范儿童IBD的诊断随着国内医护人员对IBD认识的加深，多数IBD能被及时诊断，但仍存在一些问题。2.1过度诊断随着消化内镜的广泛开展，越来越多的胃肠道多发溃疡被发现，多数患儿可能会被诊断为IBD，其中部分病例是被误诊的。对于急性起病的患儿，需严格排除感染或经验性抗感染治疗后复查结肠镜，再做进一步诊断；阿米巴感染、沙门菌肠炎等内镜下表现均类似UC，需谨慎鉴别［8-9］；此外，对于无症状的胃肠道多发小溃疡，且病理无明确提示者，需详细询问患儿的既往用药史、疾病史、过敏史等，寻找一切可疑病因；还有部分自身炎症性疾病或血管炎，也常累及胃肠道导致溃疡。IBD一旦被诊断，需长期治疗，现有治疗方案（糖皮质激素、生物制剂、免疫抑制剂等）均有不同程度的不良反应。因此，对于这类患儿，若平素生长发育良好，可密切观察，暂不实行上述IBD诊疗，随访血常规、超敏C反应蛋白、红细胞沉降率以及内镜等，根据随访结果调整治疗方案。2.2重视以消化道外表现起病的IBD约25%的IBD患儿起病时为非胃肠道表现，如反复发热、不明原因贫血、不明原因体重下降、反复肛瘘等，这些应引起临床医生，尤其是非消化科医生的重视，以免延误诊治。2.3非干酪样肉芽肿性病变不代表IBD病理见非干酪样肉芽肿对CD的诊断权重较大。但值得注意的是，病理见到非干酪样肉芽肿并不一定是CD，其他疾病也可存在该病变，如耶尔森菌感染、血吸虫病、结节病、慢性肉芽肿病、常见变异免疫缺陷、肉芽肿性多血管炎、Hermansky-Pudlak综合征等［10］。3规范儿童IBD的治疗3.1治疗方案的选择规范儿童IBD治疗方案的选择需根据疾病的分型、疾病活动度、是否有并发症（如肛瘘、肠穿孔、肠狭窄等）、合并肠外表现的类型、是否有生长迟缓等综合因素进行选择。对于合并广泛肠道病变或结肠深溃疡、肛周病变、生长迟缓等预后不良相关高危因素的CD患儿，可首选抗肿瘤坏死因子α（tumornecrosisfactorα，TNF-α）单抗治疗；对于非穿孔非狭窄型轻中度活动期CD，且无口腔及肛周病变者，可首选全肠内营养治疗［11］。对于合并脊柱关节病者，首选抗TNF-α单抗［12］。对于合并非中轴型脊柱关节病者，可选择甲氨蝶呤、柳氮磺胺吡啶等药物治疗［12］。对于合并重度坏疽性脓皮病患儿，可首选TNF-α单抗，次选糖皮质激素、环孢霉素等治疗。对于合并葡萄膜炎者，可根据葡萄膜炎的类型及IBD的活动度来选择局部或系统性糖皮质激素、抗TNF-α单抗治疗［12］。3.2治疗方案的优化在原有治疗的基础上，若疾病出现活动，需在排除合并感染或误诊后，最大程度地优化原有治疗方案。（1）巯嘌呤类药物治疗优化：使用该类药物前，建议完善硫代硫脂-甲基转移酶（thippurineS-methyltransferase，TPMT）及核苷二磷酸连接部分X型结构区15（nucleosidediphosphatelinkedmoietyX-typemotif15，NUDT15）基因检测，根据检测结果进行初始剂量的设定。对于存在TPMT或NUDT15中度活性的患者，建议巯嘌呤类药物的起始剂量为正常剂量的30%~80%，服药期间根据骨髓抑制情况调整药物剂量。对于TPMT或NUDT15纯合突变的患儿，建议更小剂量的巯嘌呤类药物起始量治疗或直接选择其他种类药物治疗［13］。药物维持治疗期间若出现疾病活动，首先确定患儿是否按时按量服用药物并治疗8~16周以上，以保证药物已达到稳定浓度；然后再检测巯嘌呤代谢产物6巯基嘌呤核苷酸浓度，若浓度在有效范围235~450pmol/8×108个红细胞内，考虑巯嘌呤类药物无效，可更换其他治疗方案。若未达到上述有效浓度，可加大剂量后再复查6巯基嘌呤核苷酸浓度来优化其治疗［11，14］。（2）甲氨蝶呤维持期间出现复发：可将治疗量增加到最大剂量，并以肌肉注射或皮下注射来保证稳定的血药浓度，再观察其疗效。对于口服治疗的患儿，需首先确保药物已按时按量口服。（3）钙调磷酸酶抑制剂治疗期间复发：根据他克莫司或环孢霉素血药浓度进行调节，在有效浓度范围内出现疾病活动，可考虑换药。（4）抗TNF-α单抗维持时出现疾病活动：先监测药物谷浓度，若未达到目标谷浓度，根据2025年《儿童炎症性肠病治疗药物监测实践指南》进行调整［14］；若已经达到目标谷浓度，需考虑换药。需要注意的是，不同的疾病状态及是否存在并发症，对于抗TNF-α单抗的目标谷浓度实际要求也会不同：对于CD合并肛周病变患儿，建议第14周英夫利西单抗目标谷浓度为12.7~16mg/L［14-15］；对于UC患儿可考虑在第0、2、6周给予高剂量［10mg/（kg·次）］的英夫利西单抗治疗方案，后予10mg/（kg·次），每4~8周1次维持，以达到较高的药物谷浓度［16］。目前针对不同活动度及诊断分型的IBD需要的目标英夫利西单抗谷浓度尚无一致的定论，可以明确的是高英夫利西单抗谷浓度与疾病的临床缓解率及黏膜愈合率有关，但保证低不良反应的高值上限无定论［17-18］。对于缓解期IBD儿童，最低的确切有效药物浓度也需更多的研究数据来提供循证依据。3.3规范联合用药对于5-氨基水杨酸无效或激素依赖的UC患儿，可考虑英夫利西单抗联合巯嘌呤类药物治疗，以减少英夫利西单抗抗体的产生，并加强疗效。在成人CD中，巯嘌呤类药物联合英夫利西单抗亦有类似效果［16，19］。在联合用药过程中，应警惕淋巴瘤的风险。因此，在联合用药至少6个月以后，若患儿英夫利西单抗药物谷浓度在有效范围且已达到内镜下黏膜愈合或钙卫蛋白水平正常，可考虑停用巯嘌呤类药物［16］。联合用药包括生物制剂与免疫抑制剂联合、生物制剂或小分子药物两两联合。在国内儿童人群中，除抗TNF-α单抗治疗外，其余生物制剂及小分子药物均为超说明书用药。因此，这些药物治疗前需充分与家长沟通，告知可能出现的不良反应，获得知情同意后方可进行。生物制剂或小分子药物的两两联合治疗，也称联合先进靶向治疗（combinedadvancedtargetedtherapy，CATT），在儿童中需极其谨慎。根据成人的标准，针对多个靶点的生物制剂或小分子药物联合治疗需在所有现有药物单药治疗无效或合并其他自身免疫相关疾病的情况下才予考虑［19-21］。在进行CATT前，需充分考虑以下情况：（1）前期治疗是否获得临床应答；（2）是否存在药物相关的过敏反应或感染；（3）是否存在肠穿孔、肠瘘或者肛瘘；（4）是否存在肠外表现或自身免疫相关疾病；（5）是否有前期治疗失败的证据，如内镜下未达黏膜愈合，药物不耐受，可能存在类似IBD症状的其他因素（如过敏、肠易激综合征等）；（6）药物浓度是否已经达到有效范围。CATT可将相对不良反应较多的药物（如抗TNF-α单抗、JAK抑制剂）与相对安全的药物（如维得利珠单抗、乌司奴单抗或IL-23拮抗剂等）联合，或将两种相对安全的药物联合使用，以减少联合后的不良反应［21］。此外，尽可能缩短联合用药的时间，一旦达到治疗目标，即可停用其中一种药物，以另一种单药维持缓解。在儿童人群中，由于CATT多数涉及到超说明书用药，更需严密监测已知或未知的不良反应，以防不良预后。3.4IBD的营养治疗营养治疗在IBD中主要包括两大类：肠道炎症治疗和营养支持治疗。目前获得指南或专家推荐的治疗肠道炎症的营养方案包括全肠内营养及克罗恩病排除饮食，推荐用于轻中度儿童CD的一线诱导缓解治疗［4，19，22］。这两种治疗不作为UC的诱导缓解治疗方案。在方案的执行过程中，临床营养师或医生的定期随访和宣教可提高患儿依从性，从而提高疗效。对于存在中高营养风险的IBD患儿，均应进行营养评估，并给予相应的营养支持治疗方案，包括口服营养补充、部分肠内营养、肠内营养联合肠外营养或者全肠外营养。营养筛查、营养评估、维生素及微量元素的监测应贯穿每位IBD患儿的诊治随访中。4规范儿童IBD的宣教及随访对于确诊IBD的儿童及其家长，首次宣教的内容包括疾病本身特性及预后、治疗方案及不良反应、可能出现的并发症以及随访的重要性。针对不同活动度及不同治疗方案，可给予个体化的随访方案，并监督其完成。在这个过程中，专科护士及医生的电话随访或微信随访对患儿及家长的依从性均有促进作用，从而更好地保证治疗方案的执行，提高整体治疗效果，改善预后［23］。此外，每位IBD患儿均应接受定期的血常规、超敏CRP、红细胞沉降率、肝肾功能、粪便钙卫蛋白以及内镜的复查，以便及时发现疾病活动及常见不良反应，调整治疗方案。对于进入青春期的IBD患儿，专科医护人员需对患儿及家长及时宣教，培养患儿自我管理生活及疾病的能力，关注患儿心理变化，并指导衔接成人医院医生，协助患儿做好儿童向成人角色转换，以快速适应新的医院及环境。5儿童IBD的管理挑战及展望虽然近年对于儿童IBD的认识逐渐完善，但儿童IBD全生命周期的管理仍面临着多重挑战：（1）加强团队建设及人才培养。IBD亚专科多学科团队建设仍需完善。重点培养亚专科年轻医护人才，定期选派至国内外优秀的IBD诊治中心进修，建立系统的IBD亚专科继续教育体系，举办跨院区学术交流活动；扩大IBD亚专科护理团队，完善护理服务内容，包括儿童生活质量评估及管理、长期随访的监管、健康宣教体系以及青春期至成人过渡期转介管理等工作，提高患儿及家长的依从性。（2）优化IBD专科病例资源的信息化建设与数据管理。需加强专病数据库的建立及维护，建立结构化标准化病例及检查报告的录入等，加强资金投入及专业技术人员配备，保证数据安全，建立多中心共享机制，为开展规范化的多中心临床研究提供保障。（3）突破诊断技术。IBD诊断尚无金标准，期待开发高特异性生物标志物，建立更精准完善的疾病分型系统，以提高预后预测能力。（4）探索治疗领域。极早发炎症性肠病的个体化治疗仍需进一步研究，包括优化干细胞移植方案、推进基因治疗研究、优化单基因肠病的营养管理等；规范儿童IBD的超说明书用药，完善用药安全评估体系。随着大数据时代信息化技术的飞速发展，诊治新技术的推进，IBD亚专科多学科队伍逐渐壮大，未来有望实现儿童IBD的精准化、规范化、个体化全程管理，推动全国规范化诊疗体系建设。参考文献[1]ZhangZM，LinZL，HeBX，etal.Epidemiologicalanalysisrevealsasurgeininflammatoryboweldiseaseamongchildrenandadolescents：aglobal，regional，andnationalperspectivefrom1990to2019-insightsfromtheChinastudy［J］.JGlobHealth，2023，13：04174.DOI：10.7189/jogh.13.04174.[2]XuL，HeB，SunY，etal.IncidenceofinflammatoryboweldiseaseinurbanChina：anationwidepopulation-basedstudy［J］.ClinGastroenterolHepatol，2023，21（13）：3379-3386.DOI：10.1016/j.cgh.2023.08.013.[3]肖园，许春娣.儿童炎症性肠病规范诊治面临的挑战［J］.中华儿科杂志，2019，57（7）：497-500.DOI：10.3760/cma.j.issn.0578‐1310.2019.07.001.[4]中华医学会儿科学分会消化学组，中华医学会儿科学分会临床营养学组.儿童炎症性肠病诊断和治疗专家共识［J］.中华儿科杂志，2019，57（7）：501-507.DOI：10.3760/cma.j.issn.0578‐1310.2019.07.002.[5]中华医学会消化病学分会炎症性肠病学组儿科协作组，中华医学会儿科学分会临床营养学组.儿童炎症性肠病诊疗中心质量控制标准专家共识［J］.中华儿科杂志，2023，61（2）：117-121.DOI：10.3760/112140-20220608-00525.[6]FiorinoG，LytrasT，YoungeL，etal.Qualityofcarestandardsininflammatoryboweldiseases：aEuropeanCrohn'sandColitisOrganisation［ECCO］positionpaper［J］.JCrohnsColitis，2020，14（8）：1037-1048.DOI：10.1093/ecco-jcc/jjaa023.[7]梁洁，周禾，杨红，等.炎症性肠病多学科团队诊疗模式的共识意见［J］.中华炎性肠病杂志，2021，5（4）：276-283.DOI：10.3760/101480-20210701-00051.[8]PanarelliNC.Infectiousmimicsofinflammatoryboweldisease［J］.ModPathol，2023，36（7）：100210.DOI：10.1016/j.modpat.2023.100210.[9]GecseKB，VermeireS.Differentialdiagnosisofinflammatoryboweldisease：imitationsandcomplications［J］.LancetGastroenterolHepatol，2018，3（9）：644-653.DOI：10.1016/S2468-1253（18）30159-6.[10]FeakinsR，TorresJ，Borralho-NunesP，etal.ECCOtopicalreviewonclinicopathologicalspectrumanddifferentialdiagnosisofinflammatoryboweldisease［J］.JCrohnsColitis，2022，16（3）：343-368.DOI：10.1093/ecco-jcc/jjab141.[11]vanRheenenPF，AloiM，AssaA，etal.ThemedicalmanagementofpaediatricCrohn'sdisease：anECCO-ESPGHANguidelineupdate［J］.JCrohnsColitis，2021，15（2）：jjaa161.DOI：10.1093/ecco-jcc/jjaa161.[12]GordonH，BurischJ，EllulP，etal.ECCOGuidelinesonextraintestinalmanifestationsininflammatoryboweldisease［J］.JCrohnsColitis，2024，18（1）：1-37.DOI：10.1093/ecco-jcc/jjad108.[13]RellingMV，SchwabM，Whirl-CarrilloM，etal.ClinicalpharmacogeneticsimplementationconsortiumguidelineforthiopurinedosingbasedonTPMTandNUDT15genotypes：2018update［J］.ClinPharmacolTher，2019，105（5）：1095-1105.DOI：10.1002/cpt.1304.[14]中华医学会儿科学分会消化学组，中华儿科杂志编辑委员会.儿童炎症性肠病治疗药物监测实践指南（2025）［J］.中华儿科杂志，2025，63（7）：705-713.DOI：10.3760/112140-20250326-00250.[15]FelipezLM，AliS，deZoetenEF，etal.NorthAmericanSocietyforPediatricGastroenterology，Hepatology，andNutritionpositionpaperonthetherapeuticdrugmonitoringinpediatricinflammatoryboweldisease［J］.JPediatrGastroenterolNutr，2025，81（4）：1100-1117.DOI：10.1002/jpn3.70158.[16]TurnerD，RuemmeleFM，Orlanski-MeyerE，etal.Managementofpaediatriculcerativecolitis，part1：ambulatorycare-anevidence-basedguidelinefromEuropeanCrohn'sandColitisOrganizationandEuropeanSocietyofPaediatricGastroenterology，HepatologyandNutrition［J］.JPediatrGastroenterolNutr，2018，67（2）：257-291.DOI：10.1097/MPG.0000000000002035.[17]SrinivasanA，vanLangenbergD，DeCruzP，etal.Treatmenttargetsshouldinfluencechoiceofinfliximabdoseintensificationstrategyininflammatoryboweldisease：apharmacokineticsimulationstudy［J］.BioDrugs，2024，38（5）：691-702.DOI：10.1007/s40259-024-00673-2.[18]BeversN，AliuA，WongDR，etal.EarlyinfliximabtroughlevelsinpaediatricIBDpatientspredictsustainedremission［J］.TherapAdvGastroenterol，2023，17：