大疱性类天疱疮诊疗专家共识（2025版）

大疱性类天疱疮诊疗专家共识（2025版）大疱性类天疱疮是一种自身免疫性表皮下水疱病，多见于老年人，临床以躯干、四肢出现紧张性大疱为特征，伴有剧烈瘙痒。其发病机制主要与患者体内产生针对半桥粒成分BP180和/或BP230的自身抗体有关，这些抗体与相应抗原结合，激活补体和炎症细胞，导致基底膜带损伤和表皮下水疱形成。近年来，随着对本病认识的深入和新型治疗药物的涌现，临床诊疗策略不断优化。本共识旨在基于现有最佳证据，结合临床实践，为2025年及以后的大疱性类天疱疮规范化诊疗提供参考。一、诊断与评估1.1临床表现与分型典型的大疱性类天疱疮表现为在正常皮肤或红斑基础上出现的紧张性、浆液性或血性大疱，疱壁较厚，不易破裂，尼氏征通常阴性。好发于躯干、四肢屈侧及腋窝、腹股沟等皱褶部位。多数患者伴有剧烈、顽固的瘙痒。在出现典型水疱前，常有不典型的荨麻疹样、湿疹样或丘疹性皮损，称为前驱期。根据临床特点和严重程度，可分为以下几种亚型：局限型：水疱局限于某一部位，如胫前或头颈部，多见于女性，部分与局部刺激（如放疗、紫外线）相关。泛发型：最常见类型，水疱广泛分布于躯干和四肢。水疱型：以紧张性大疱为主要表现。非水疱型/荨麻疹样型：表现为持续不退的荨麻疹样红斑和丘疹，无明显水疱，诊断易被延误。增殖型：罕见，好发于间擦部位，皮损表现为增殖性肉芽肿性斑块。结节痒疹型：表现为剧烈瘙痒的结节，类似结节性痒疹，水疱不明显。儿童型：发病率低，临床表现与成人相似，但累及掌跖和面部更常见，部分与疫苗接种或感染相关。1.2实验室检查确诊依赖于实验室检查。组织病理学检查：是诊断的基础。建议取新发的、较小的完整水疱或红斑边缘进行活检。典型表现为表皮下水疱，疱腔内及真皮乳头层可见以嗜酸性粒细胞为主的炎性细胞浸润。直接免疫荧光检查是金标准，应在皮损周围（距水疱约1-2厘米）外观正常的皮肤或黏膜处取材。典型表现为基底膜带线状IgG和/或C3沉积。部分患者可仅有C3沉积。血清学检查：间接免疫荧光：检测患者血清中的循环抗基底膜带抗体。以盐裂皮肤为底物可提高敏感性和特异性，抗体沉积于表皮侧（屋顶型）具有诊断特异性。酶联免疫吸附试验：用于检测血清中针对BP180（尤其是BP180NC16A域）和BP230的特异性自身抗体。BP180NC16A抗体滴度与疾病活动度通常呈正相关，可用于监测病情和评估疗效。部分患者仅存在抗BP230抗体。其他辅助检查：血常规常显示嗜酸性粒细胞增多；IgE水平可能升高。对于病情严重或接受糖皮质激素、免疫抑制剂治疗的患者，需定期监测血常规、肝肾功能、电解质、血糖及感染指标。1.3诊断标准与鉴别诊断诊断需结合临床、病理及免疫学证据。建议采用以下标准：1.临床特征：老年人多见，紧张性大疱，伴瘙痒。2.组织病理：表皮下水疱，伴嗜酸性粒细胞浸润。3.直接免疫荧光：基底膜带线状IgG和/或C3沉积。4.血清学：间接免疫荧光（盐裂皮肤）示抗表皮侧抗体，和/或ELISA检测到抗BP180/BP230抗体。符合第1、2、3条，或第1、2、4条，即可确诊。若仅符合第1、3条，在排除其他疾病后也可临床诊断。需与以下疾病鉴别：天疱疮、获得性大疱性表皮松解症、线状IgA大疱性皮病、大疱性系统性红斑狼疮、疱疹样皮炎、药疹（如速发型超敏反应、Stevens-Johnson综合征）、接触性皮炎、荨麻疹等。详细的病史、精准的病理和免疫学检查是关键。1.4病情严重程度评估治疗前及治疗过程中应系统评估病情严重程度，以指导治疗决策。常用评估工具包括：大疱性类天疱疮面积指数：是评估疾病活动度和严重性的标准化工具，对水疱/大疱、糜烂/溃疡、荨麻疹样皮损/红斑、丘疹/结节进行面积和活动度评分，总分越高病情越重。自身免疫性大疱病强度评分：是另一有效评估工具。瘙痒程度评估：采用视觉模拟评分或数字评分法评估瘙痒对生活质量的影响。生活质量评估：使用皮肤病生活质量指数等工具。二、治疗原则与策略治疗目标是控制病情、促进皮损愈合、缓解瘙痒、预防复发、减少并发症，并尽可能减少治疗相关不良反应，提高患者生活质量。治疗应遵循个体化、阶梯化原则，根据病情严重程度、患者年龄、合并症、药物可及性及耐受性综合制定方案。2.1局部治疗适用于局限型、轻中度泛发型患者，或作为系统治疗的辅助。外用糖皮质激素：是轻中度大疱性类天疱疮的一线治疗。强效糖皮质激素（如丙酸氯倍他索）疗效与口服糖皮质激素相当，且全身不良反应显著减少。用法：每日一次全身涂抹（约30克/周），病情控制后逐渐减量。需监测皮肤萎缩、感染等局部不良反应及潜在的全身吸收影响。伤口护理与预防感染：对糜烂面进行温和清创，使用非粘性敷料、凡士林纱布或含银敷料等保护创面，促进愈合，预防继发感染。如有明确感染证据，可外用或系统应用抗生素。2.2系统治疗2.2.1一线治疗系统用糖皮质激素：对于中重度泛发性患者，仍是快速控制病情的一线选择。起始剂量通常为泼尼松0.5-1.0mg/kg/天。应遵循“起始足量、缓慢减量、长期维持”的原则。病情控制后（通常2-4周），每1-2周减量10%-20%，寻找最小有效维持量（通常≤10mg/天）。长期使用需密切关注并防治高血压、高血糖、骨质疏松、感染、消化道出血等不良反应。四环素类抗生素联合烟酰胺：对于轻中度患者，可作为一线治疗或糖皮质激素的替代/节减方案。多西环素（100-200mg/天）或米诺环素（100-200mg/天）联合烟酰胺（1.5-2.0g/天）。其作用机制可能与抗炎、抑制白细胞趋化和酶活性有关。该方案耐受性好，尤其适用于老年患者及不宜使用糖皮质激素者。起效较糖皮质激素慢，需用药4-8周评估疗效。2.2.2二线治疗当一线治疗疗效不佳、出现不能耐受的不良反应或需快速减少糖皮质激素用量时考虑使用。免疫抑制剂：甲氨蝶呤：每周一次给药，起始剂量5-15mg，可逐渐增加至最大25mg/周。是有效的糖皮质激素节减剂，尤其适用于老年患者。需补充叶酸，定期监测血常规、肝肾功能。硫唑嘌呤：常用剂量1-2.5mg/kg/天。起效较慢（约6-8周）。用药前建议检测硫嘌呤甲基转移酶活性，以指导用药剂量，避免严重骨髓抑制。吗替麦考酚酯：常用剂量1.5-3.0g/天。对淋巴细胞有选择性抑制作用，肝毒性相对较低，但胃肠道反应和感染风险需关注。氨苯砜：对以嗜酸性粒细胞浸润为主的患者可能有效。常用剂量50-150mg/天。使用前需检查葡萄糖-6-磷酸脱氢酶，用药期间监测血常规（警惕溶血、高铁血红蛋白血症）和肝肾功能。2.2.3三线及新型治疗用于难治性、重症或对传统治疗禁忌/不耐受的患者。生物制剂：利妥昔单抗：一种抗CD20单克隆抗体，能有效清除B细胞，减少自身抗体产生。已成为对常规免疫抑制剂治疗无效或不耐受的重症大疱性类天疱疮的重要选择。常用方案为静脉输注，剂量有375mg/m²（每周一次，连续4周）或1000mg（间隔2周输注两次）。起效时间通常在4-16周。需预防感染，尤其是乙型肝炎病毒再激活。奥马珠单抗：一种抗IgE单克隆抗体。对于伴有高滴度IgE或顽固性瘙痒的患者可能有效，部分研究显示能减少水疱和新发皮损。需进一步积累证据。度普利尤单抗：一种IL-4Rα拮抗剂，抑制Th2型免疫反应。初步研究和病例报告显示其对大疱性类天疱疮，特别是Th2炎症优势型患者有良好疗效，能快速止痒、控制皮损，并减少糖皮质激素用量。其在大疱性类天疱疮治疗中的地位有待更多临床试验确认。其他：针对IL-5、IL-17、IL-23等靶点的生物制剂也有个案或小规模研究报道。静脉注射免疫球蛋白：通过多种免疫调节机制起效。适用于对其他治疗无效或禁忌的重症患者。常用剂量2g/kg，分2-5天输注，每3-4周重复一次。疗效确切但费用高昂，且效果维持时间有限。免疫吸附：能快速清除循环中的自身抗体，用于危及生命的重症患者或术前准备。需在有条件的医疗中心进行。2.3特殊人群治疗老年患者：治疗应更加谨慎，优先选择安全性高的方案（如四环素联合烟酰胺、强效外用激素）。使用系统激素和免疫抑制剂时，起始剂量宜低，减量宜慢，严密监测不良反应，积极防治骨质疏松和感染。儿童患者：罕见，治疗首选强效外用糖皮质激素和四环素类（8岁以上儿童可考虑）。系统激素需谨慎使用。免疫抑制剂选择需充分考虑对生长发育的潜在影响。合并恶性肿瘤患者：需与肿瘤科医生协作。部分大疱性类天疱疮与内脏肿瘤相关，尤其是副肿瘤性天疱疮被排除后仍需警惕。治疗需兼顾皮肤病控制和肿瘤治疗。2.4治疗流程建议病情严重程度初始治疗建议疗效不佳时升级/联合治疗选择局限型/轻度泛发型超强效/强效外用糖皮质激素±四环素类联合烟酰胺1.调整外用激素强度/频率；2.加用/改用系统治疗（四环素联合烟酰胺或低剂量口服糖皮质激素）中度泛发型1.超强效外用糖皮质激素（全身涂抹）；2.口服糖皮质激素（泼尼松0.5mg/kg/天）；3.四环素联合烟酰胺1.联合/加用免疫抑制剂（甲氨蝶呤、硫唑嘌呤等）；2.考虑生物制剂（如度普利尤单抗）重度泛发型/顽固性口服糖皮质激素（泼尼松0.75-1.0mg/kg/天）±免疫抑制剂1.尽快加用免疫抑制剂或生物制剂（利妥昔单抗）；2.考虑静脉注射免疫球蛋白或免疫吸附三、病程管理与患者教育大疱性类天疱疮通常呈慢性过程，易复发，需要长期管理。长期随访与监测：患者需定期随访，监测病情活动度、药物不良反应及并发症。随访频率根据病情稳定情况调整，初期每1-4周一次，稳定后可每3-6个月一次。定期复查BP180抗体滴度有助于评估疾病活动性，但需结合临床。复发预防与治疗：减药过快、感染、应激、某些药物（如利尿剂、PD-1抑制剂等）可能诱发复发。复发时，通常需要重新评估并加强治疗。找到并维持最小有效控制剂量是关键。多学科协作：对于重症、合并多种基础疾病的老年患者，建议皮肤科、老年科、全科、内分泌科、药学、伤口护理、营养科等多学科团队协作管理。全面的患者与家属教育至关重要：疾病认知：理解疾病的慢性特征和治疗目标。皮肤护理：指导如何轻柔清洁皮肤，保护水疱，正确处理破损皮损，穿着宽松柔软衣物。用药依从性：强调遵医嘱用药的重要性，尤其是激素和免疫抑制剂的规范减量，不得自行停药。不良反应识别：教育患者识别感染迹象、血糖升高等症状，并及时就医。生活方式：均衡营养，保证蛋白质和维生素摄入以利伤口愈合；适当活动，预防跌倒和骨折；避免已知可能诱发或加重的药物。心理支持：疾病带来的瘙痒、皮损外观和长期治疗负担可能引起焦虑、抑郁，应提供必要的心理支持。四、总结与展望大疱性类天疱疮的诊疗已进入一个更加精准和多样化的时代。诊断上，BP180NC16AELISA等检测使诊断和监测更为精确。治疗上，在传统糖皮质激素和免疫抑制剂的基础上，外用强效激素、四环素联合烟酰胺方案提升了轻中度患者的治疗安全窗，而利妥昔单抗