抗真菌药物尹茜

抗真菌药物尹茜抗真菌药物尹茜第1页条件致病菌

表浅部感染真菌感染

深部感染真菌感染抗真菌药物尹茜第2页真菌感染危险原因粒细胞降低

免疫抑制

化疗

放疗

癌症（尤其血液恶性肿瘤)

皮质类固醇使用

糖尿病

念珠菌定植

2处

念珠菌尿(>105/ml)抗真菌药物尹茜第3页主要侵犯内脏器官和深部组织念珠菌属、曲霉菌新生隐球菌、荚膜组织胞浆菌、毛霉菌

侵袭性真菌感染（IFI)抗真菌药物尹茜第4页抗真菌药物尹茜第5页抗真菌药物尹茜第6页抗真菌药物尹茜第7页抗生素类：两性霉素B及其脂类制剂，制霉菌素

咪唑类

：酮康唑吡咯类

三氮唑类：氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑等棘白素类：卡泊芬净、阿尼芬净、米卡芬净氟胞嘧啶（5-FC)抗真菌药品分类-按结构分类抗真菌药物尹茜第8页按作用机制分作用于真菌细胞壁：葡聚糖合成酶

卡泊芬净、米卡芬净、阿尼芬净作用于真菌细胞膜：

两性霉素B.制霉菌素—麦角固醇

烯丙胺类（特比萘芬）—2，3-角鲨烯环氧化酶

吡咯类—细胞色素P450作用于真菌细胞核酸：氟胞嘧啶抗真菌药品抗真菌药物尹茜第9页预防治疗

伊曲康唑、氟康唑。经验治疗

伊曲康唑、两性霉素B.伏立康唑、卡泊芬净。临床诊疗治疗(抢先治疗)

应依据临床推断致病菌种，可选择伊曲康唑、两性霉素B.氟康唑、伏立康唑和卡泊芬净。

治疗标准抗真菌药物尹茜第10页确诊后治疗

可依据真菌种类、药品抗菌谱、价值／效能比及病人详细情况选择用药。联合治疗两性霉素B与5一氟胞嘧啶两性霉素B与棘白菌素类唑类与棘白菌素类两性霉素B与唑类?治疗标准抗真菌药物尹茜第11页疗程对于真菌血症患者,普通治疗大约2～3周对于临床诊疗／确诊IFI患者常需3～6个月治疗标准抗真菌药物尹茜第12页

抗深部真菌药抗真菌药物尹茜第13页两性霉素B(AmB)

AmphotericinB抗真菌药物尹茜第14页两性霉素B-作用机理AmB属多烯类药品,可与真菌细胞膜上麦角固醇结合,在膜上形成微孔,改变膜通透性,从而引发细胞内小分子和离子,如钾、钠等外渗;伴随其浓度增高,大分子也可经过细胞膜外渗,造成细胞内成份不可逆地丢失而致真菌死亡但AmB与真菌麦角固醇结合特异性不高,亦能与哺乳动物肾小管上皮细胞、肾上腺细胞、红细胞等细胞膜上胆固醇结合,引发一样损伤,故其毒性较大抗真菌药物尹茜第15页治疗许多危重深部真菌感染首选药品之一。尚可作为美洲利什曼原虫病替换治疗药品。抗菌谱广个别曲霉属（土曲霉菌)对本品耐药。皮肤和毛发癣菌则大多耐药。对细菌、立克次体、病毒等无抗菌活性。两性霉素B-药效学抗真菌药物尹茜第16页几乎不被肠道吸收,静脉给药较为理想。本药在体液(除血液外)中浓度很低，在脑脊液中渗透能力有限，本药在肾组织中浓度最高。本药半衰期约为24小时,蛋白结合率为91%－95%。可经过胎盘屏障肾脏排泄迟缓。不易被透析去除，在碱性尿液中药品排泄增多。

两性霉素B-药动学抗真菌药物尹茜第17页

1－5mg依据全身反应0.6－0.7（0.02－0.1mg/kg)mg/kg

每日或隔日增加5mg鞘内注射0.25~0.5mg5mlGS最高单次剂量不超出1mg/kg。一个疗程总剂量大于5g时可引发永久性肾功效损害两性霉素B-使用方法与用量抗真菌药物尹茜第18页肾脏对肾小管损伤低钾血症

与非甾体抗炎药适用会增加潜在肾脏损害恶性高热、寒战头痛、食欲不振、恶心、呕吐等。氢化可松0.7mg/kg哌替啶25~50mg

肝脏血液系统两性霉素B-不良反应抗真菌药物尹茜第19页两性霉素B-不良反应

心血管系统

快速输液可能出现心律失常神经系统过敏性休克、皮疹等变态反应偶有发生。注射部位可发生血栓性静脉炎,外用可有局部刺激。肝素1000单位抗真菌药物尹茜第20页当血尿素氮和肌酐值升高含有临床意义时,要考虑停药或降低剂量。本药与许多药品有配伍禁忌,所以宜单独滴注。本药宜迟缓避光滴注,常规制剂每次静脉滴注时间为4至6小时或更长。

两性霉素B-注意事项抗真菌药物尹茜第21页本药不可用NS稀释，应用5%GS稀释，浓度不超出1mg/ml。本药静脉滴注前或静脉滴注时可给予小剂量（2至5mg)肾上腺皮质激素以减轻反应。静脉滴注时可在输液内加入肝素或间隔1至2日给药一次，以降低局部血栓性静脉炎发生。

两性霉素B-注意事项抗真菌药物尹茜第22页两性霉素B-相关新药

两性霉素B脂质体AmB与脂质体结合以后,因为脂质体含有趋向真菌感染灶特征,以及其本身对真菌细胞膜有亲和力,所以增强了L-AmB对真菌细胞膜亲和力,从而提升了抗真菌活性。脂质体还有定向靶向性释药特征,而吞噬细胞是脂质体主要靶细胞,所以药品在富含吞噬细胞肝、脾等组织中浓度较高,而在肾脏中浓度较低,从而降低药品肾毒性抗真菌药物尹茜第23页

两性霉素B脂质体

优点：

（1)减低了两性霉素B静脉滴注时局部刺激和毒副作用，可增加天天用量达普通两性霉素B10倍。

（2)提升单核吞噬器官如肝、脾、肺组织药品浓度。

抗真菌药物尹茜第24页

多烯类脂质体制剂名

称

商品名

脂质体

含量*两性霉素BAmBisome® 氢化大豆油 40%脂质体包裹物PC,DS-PG两性霉素BAbelcet® DM-PC/DM-PG30%脂质体复合物(3.5:1.5) 两性霉素B Amphocil®硫酸胆固醇 50%胶体分散剂Amphotec® 两性霉素BNS-718 大豆油/卵磷脂 ?脂质纳米球(试验编号)(1:1)*两性霉素B在制剂中含量PC:磷脂酰胆碱(卵磷脂)，DS-PG:二硬脂酰磷脂酰甘油DM-PC:二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱,DM-PG:二肉豆蔻酰磷脂酰甘油抗真菌药物尹茜第25页（1)IFI经验及确诊治疗。（2)无法耐受两性霉素B患者，因长时间用药使患者不能耐受普通剂型两性霉素B。（3)肾功效严重损害不能使用两性霉素B常规制剂患者。两性霉素B脂质体-适应症抗真菌药物尹茜第26页

经验治疗：天天3mg/kg

确诊治疗：天天3mg或5mg/kg静脉输注时间不应少于1h注意事项：（1)去除半衰期为100—150h（2)两性霉素B脂质体还有一项独特毒性反应综合征两性霉素B脂质体-使用方法用量天天1mg/kg抗真菌药物尹茜第27页吡咯类抗真菌药抗真菌药物尹茜第28页

氟康唑fluconazol抗真菌药物尹茜第29页氟康唑－药效学抗真菌谱包含念珠菌属、新生隐球菌。对光滑念珠菌为剂量依赖敏感、对克柔念珠菌无活性。对曲霉菌感染无效。抗真菌药物尹茜第30页氟康唑－药动学口服快速吸收,进食对药品吸收无影响。胃内ph值升高时,吸收依然良好蛋白结合率低。血浆半衰期为20—30h。可经透析去除。中枢神经系统渗透性好且安全抗真菌药物尹茜第31页氟康唑－不良反应常见不良事件来自胃肠道。长久治疗者亦需监测肝功效。抗真菌药物尹茜第32页氟康唑-使用方法用量侵袭性念珠菌病:200—400mg／d念珠菌病预防:50—400mg／d，疗程不宜超出2—3周。

抗真菌药物尹茜第33页伊曲康唑

itraconazole抗真菌药物尹茜第34页伊曲康唑－药效学是第一个对曲霉有良好作用唑类药。抗真菌谱:曲霉菌、念珠菌属、隐球菌属和组织胞浆菌等主要致病真菌,对镰刀霉菌活性较低,对毛霉菌感染无效。不宜用于尿路感染和中枢神经系统感染治疗。抗真菌药物尹茜第35页伊曲康唑－药动学本药血浆蛋白结合率高达99％,半衰期为20－30h。在肺、肾、肝脏等中药品浓度要比对应血药浓度高两到三倍,脑脊液中药品浓度低。停药后药品在皮肤、黏膜组织中保留1－4周。本药主要在肝脏代谢,参加整个代谢酶类为CYP3A4。胶囊剂口服吸收差,现较少用于深部真菌感染治疗。口服液比胶囊剂生物利用度大幅提升。不易被透析去除。抗真菌药物尹茜第36页伊曲康唑－不良反应常见胃肠道不适充血性心力衰竭三联征—高血压、低血钾、水肿（如肺水肿)有个例汇报出现了外周神经病变和Stevens-Johnson综合症（重症多形红斑)，但原因不明。长久治疗患者中有70％发生血清转氨酶升高抗真菌药物尹茜第37页伊曲康唑-使用方法用量静脉给药

IFI确实诊、临床诊疗和经验治疗:第1—2天:200mg,Bid;第3—14天:200mg,Qd;输注时间不得少于1h;

之后序贯使用口服液,200mg,Bid,

直至含有临床意义中性粒细胞减少症消除。IFI预防治疗:天天5mg/kg,疗程普通为2—4周。抗真菌药物尹茜第38页长久治疗时应注意对肝功效监护,且不得与其它肝毒性药品适用。注射剂不可用于肾功效减退、肌酐去除率小30ml/min患者。不宜与H2受体阻滞剂或质子泵抑制剂适用。宜进食时服用。伊曲康唑-注意事项抗真菌药物尹茜第39页伏立康唑

voriconazole抗真菌药物尹茜第40页伏立康唑－药效学是FDA同意第一个适应症为治疗深部曲霉菌病，以及对氟康唑耐药严重深部念珠菌病（包含克柔念珠菌)及放线病菌属和镰刀菌属引发严重感染。抗真菌谱：念珠菌属、新生隐球菌、曲霉菌菌属、镰刀霉属和荚膜组织胞浆菌等致病真菌,对接合菌无活性。

抗真菌药物尹茜第41页伏立康唑－药动学口服吸收快速，生物利用度高达96％。经静脉给予3mg/kg剂量后,去除半衰期为6—9h。组织分布广，包含分布到脑脊液中。80%经肝脏代谢。抗真菌药物尹茜第42页伏立康唑-使用方法用量负荷剂量:静脉给予6mg/kg,Q12h,连用2次。维持剂量:静脉给予4mg/kg,Q12h。治疗不耐受者:将维持剂量降至3mg/kg,Q12h。

抗真菌药物尹茜第43页伏立康唑－不良反应一过性光敏感（5％)视觉异常（15％－45％)转氨酶升高、腹痛、恶心、呕吐、腹泻发生率大于10％。头痛发生率大于10％，偶可发生幻觉。外周皮疹、水肿发生率大于10％。偶可发生过敏反应及表现为发烧和低血压类过敏反应。

抗真菌药物尹茜第44页

伏立康唑注射剂作用特点

注射剂是以二丁醚硫β－环糊精(SβED)为赋形剂粉针剂。环糊精作为伏立康唑增溶剂，前者含有圆柱状结构，能够在圆柱内包合伏立康唑，环糊精外部多羟基与极性水分子亲和力强。但β－环糊精由肾脏排泄,增加肾脏负担.抗真菌药物尹茜第45页伏立康唑—用药须知输注速率不得超出每小时3mg/kg,在1—2h内输完,输液浓度不得超出5g/L。本品在静脉滴注前使用5ml专用溶媒溶解,再稀释至2-5mg/ml,不宜用于静脉推注。静脉用药疗程不宜超出6个月。抗真菌药物尹茜第46页中至重度肾功效不全患者不得经静脉给药。片剂应在餐后或餐前最少1小时服用。因为口服片剂生物利用度很高，所以在有临床指征是静脉滴注和口服两种给药路径能够交换。配制方法:先溶解至10mg/ml，再稀释至2—5mg/ml伏立康唑—用药须知抗真菌药物尹茜第47页三唑类药品相互作用三唑类抗真菌药经过细胞色素P450同工酶代谢，包含CYP2C19，CYP2C9和CYP3A4。CYP450诱导剂:利福平、卡马西平和苯巴比妥CYP4503A4抑制剂:磺胺异恶唑，利托那韦、红霉素、西咪替丁、奥美拉唑等抗真菌药物尹茜第48页一样经过CYP450同工酶代谢药品：麦角生物碱类、香豆素类、他汀类、磺脲类、苯二氮唑类、长春花生物碱类、阿司咪唑、莫沙必利、环孢素、他克莫司、奎尼丁等。与其它唑类药品不一样是，伏立康唑与雷尼替丁、西咪替丁没有药品相互作用;也不影响地高辛药代动力学性质。三唑类药品相互作用抗真菌药物尹茜第49页卡泊芬净

caspofungin抗真菌药物尹茜第50页卡泊芬净—作用机制葡萄糖多聚物β-1,3-D-葡聚糖是许多真菌细胞壁主要成份,功效为保持细胞壁结构完整,使药品不能渗透,β-1,3-D-葡聚糖合成酶催化真菌细胞壁中多聚葡聚糖合成。棘白菌素类经过抑制β-1,3-D-葡聚糖合成酶,使细胞生长周期停滞,细胞壁完整性被破坏,胞内渗透压不稳,造成细胞溶解。

抗真菌药物尹茜第51页卡泊芬净—抗菌谱包含各种致病性曲霉菌菌属和念珠菌对新生隐球菌和镰刀霉菌属,毛霉菌,结合菌等无活性。

抗真菌药物尹茜第52页卡泊芬净—药代动力学蛋白结合率>96%。组织分布以肝脏为高，脑脊液中几乎不能检出。经肾脏排泄。去除半衰期为40—50h。

抗真菌药物尹茜第53页卡泊芬净—使用方法用量常规剂量（静脉滴注)

首日给予单次70mg负荷剂量，之后给予一日50mg维持剂量。对于疗效欠佳且对本药耐受性很好患者可将维持剂量加大到一日70mg。抗真菌药物尹茜第54页卡泊芬净—注意事项慎用(用药后病情可能恶化)(国外资料)(1)肝脏功效不全或肝疾病患者(2)骨髓抑制患者(3)肾功效不全患者不推荐18岁以下患者使用对妊娠及哺乳影响尚不明确不提议将本品与环孢霉素同时使用应使用生理盐水配制抗真菌药物尹茜第55页卡泊芬净—不良反应常见不良反应包含头痛、发烧、恶心、呕吐、腹泻等。长久使用需监测肝功效指标。抗真菌药物尹茜第56页

米卡芬净Micafungi抗真菌药物尹茜第57页米卡芬净—作用机理米卡芬净是一个半合成脂肽类化合物,能竞争性抑制真菌细胞壁必须成份1,3-b-D葡聚糖合成,对真菌细胞含有较高特异性,能快速杀灭真菌,而对人体正常细胞影响不大。米卡芬净对深部真菌感染主要致病真菌曲霉菌属和念珠菌属有广谱抗真菌活性。抗真菌药物尹茜第58页米卡芬净—使用方法用量曲霉病:50-150mgq.d念珠菌病:50mgq.d对于严重或者难治性患者，依据病人情况剂量可增加至300mg/天。在此用量时安全性还未完全确立，故必须慎重使用。

抗真菌药物尹茜第59页米卡芬净—不良反应静脉炎PICC消化系统不良反应畏寒、发烧腹泻、稀便心脏毒性反应神经系统不良反应其安全性优于二性霉素B脂质体抗真菌药物尹茜第60页米卡芬净—注意事项以下患者应慎用：有药品过敏史患者;肝功效不全患者。配伍禁忌：当本品与其它药品一起溶解时可能产生沉淀。本品在碱性溶液中不稳定，效价会降低抗真菌药物尹茜第61页

氟胞嘧啶Flucytosine抗真菌药物尹茜第62页氟