药品质量控制的研究阶段

药品质量控制

邵颖国家食品药品监督管理局药品审评中心－7－8－7－81药品质量控制的研究阶段第1页

目录

一、药品质量控制几个阶段二、药品质量控制责任主体三、药品质量控制科学基础四、药品质量控制研究基本内容与标准五、需要强调并明确几个问题

－7－82药品质量控制的研究阶段第2页一、药品质量控制几个阶段1、生产过程质量控制－－操作规范（GMP）2、生产终点质量控制－－药品质量标准3、流经过程质量控制－－药品经营质量管理规范（GSP)4.使用时质量控制－7－83药品质量控制的研究阶段第3页二、药品质量控制责任主体

药品生产企业、经营企业是药品质量控制责任主体：1、生产企业应提供科学、规范、可行生产工艺、质量标准和说明书。2.各步骤严格执行对应规范。

药品监督管理部门依法监督各责任主体落实其责任。

－7－84药品质量控制的研究阶段第4页药品质量控制要素：1、怎样确保生产企业提供生产工艺、质量标准和说明书科学性、规范性和可行性－－事前控制。2.怎样确保规范落实－－监督管理－－事后控制。

－7－85药品质量控制的研究阶段第5页三、药品质量控制科学基础

－－－－质量控制研究科学与规范性－7－86药品质量控制的研究阶段第6页科学与规范质量控制研究:

药品安全性与有效性研究基础。

为确定可行生产工艺，并制订对应操作规范提供试验依据。

为制订科学、可行质量标准提供试验依据。

－－－－由此以确保药品生产与上市质量事前控制。

－7－87药品质量控制的研究阶段第7页四、药品质量控制研究内容和基本标准－7－88药品质量控制的研究阶段第8页（一)、药品质量控制研究内容

（化学药为例)

原料药制备工艺研究

原料药结构确证研究

剂型选择和处方工艺研究

质量控制方法学研究

稳定性研究

包材选择研究

质量标准建立与修订－7－89药品质量控制的研究阶段第9页1.原料药制备工艺研究

－－－－是药品研发基础

为药品研发过程中药理毒理研究、制剂研究、临床研究等提供合格原料药。

为质量研究提供详细信息支持。

提供符合工业化生产制备工艺。药品质量控制研究内容－7－810药品质量控制的研究阶段第10页

主要内容:(1)确定目标化合物(2)设计合成路线(3)制备目标化合物(4)结构确证(5)工艺优化(6)中试放大研究、工业化生产药品质量控制研究内容－7－811药品质量控制的研究阶段第11页

关键内容和要求主要有：（1)工艺路线选择（2)起始原料、试剂、有机溶剂要求（3)中间体质量控制研究

（4)工艺优化与放大（5)工艺数据积累和分析（6)杂质分析（7)产品精制（8)工艺综合分析（9)“三废”处理方案药品质量控制研究内容－7－812药品质量控制的研究阶段第12页

评价要素:

确定目标化合物

工艺选择依据

不一样规模真实与完整制备工艺

中间体质量控制

有机溶剂使用情况

关键原料和试剂起源及标准

可能有机和无机杂质

真实完整系统数据积累药品质量控制研究内容－7－813药品质量控制的研究阶段第13页2.原料药结构确证研究

目标：

对于首次取得化合物，明确其结构特征

确认制备工艺研究中所制备化合物是需要目标化合物

指导制备工艺研究

为质量研究提供如化学命名、熔点、光学纯度、晶型、结晶水或结晶溶剂等信息或数据;确保不一样批次产品结构一致性药品质量控制研究内容－7－814药品质量控制的研究阶段第14页

基本内容：

骨架结构：分子中各原子之间连接次序和方式

构型：分子中各原子之间空间相对位置

结晶水/结晶溶剂：与水、有机溶剂经过氢键等结合

晶型：分子（或原子)在晶体中排列方式药品质量控制研究内容－7－815药品质量控制的研究阶段第15页

评价要素:

使用方法有效性

数据完整性

解析正确性药品质量控制研究内容－7－816药品质量控制的研究阶段第16页3.剂型选择和处方工艺研究

目标:

提供临床需要合理剂型

提供可顺利工业化生产制备工艺

为质量研究提供可能引入杂质信息以及分析方法建立时需考虑诸如辅料干扰等问题药品质量控制研究内容－7－817药品质量控制的研究阶段第17页

主要内容：

（1)选择合理剂型－－确保药品药效，降低毒副作用，提升临床用药顺应性。

（2)确定科学处方－－经过科学试验设计和有效指标考查，确定处方。

（3)工艺研究－－制备工艺选择、工艺参数确实定、工艺验证。药品质量控制研究内容－7－818药品质量控制的研究阶段第18页

评价要素:

剂型与规格选择依据

处方设计与选择依据

制备工艺选择依据

不一样规模真实与完整制备工艺

原料起源与标准

辅料起源与标准

真实完整系统数据积累等药品质量控制研究内容－7－819药品质量控制的研究阶段第19页4.质量控制方法学研究

目标：

制订质量标准

指导生产工艺完善

研究内容：

与质量标准相关理化性质研究

判别研究

检验研究

含量（效价)测定研究药品质量控制研究内容－7－820药品质量控制的研究阶段第20页

要求：

研究内容全方面性（充分考虑药品化学特征、剂型特征、工艺过程、标准要素等)

方法学研究科学性与可行性

（1)充分表达方法学研究规范化过程，包含方法选择、方法验证、数据积累。

（2)充分表达方法学研究阶段性与系统性统一。

药品质量控制研究内容－7－821药品质量控制的研究阶段第21页5.稳定性研究

目标：

经过对药品在不一样条件（如温度、湿度、光线等)下主要质量指标随时间改变规律进行科学研究，为制剂处方工艺选择、药品包装形式、保留条件和使用期确实定提供依据。

药品质量控制研究内容－7－822药品质量控制的研究阶段第22页内容:

影响原因试验

加速试验

长久留样试验药品质量控制研究内容－7－823药品质量控制的研究阶段第23页

特点:

含有整体性和系统性－－与制备工艺、质量研究相互关联(1)所使用分析方法应是质量研究中经过验证方法(2)结果为处方工艺选择、质控方法和质量标准建立提供依据

药品质量控制研究内容－7－824药品质量控制的研究阶段第24页

稳定性研究含有阶段性稳定性研究贯通药品研发一直

药品上市后仍需继续进行产品稳定性研究。临床前稳定性结果应能确保临床用样品稳定,申请生产提交稳定性资料应能支持未来上市产品稳定

此二阶段稳定性研究要求不一样药品质量控制研究内容－7－825药品质量控制的研究阶段第25页

评价要素:

样品要求

考查项目标设置

处置条件选择

考查时间点设置

分析方法要求

结果表述与分析药品质量控制研究内容－7－826药品质量控制的研究阶段第26页6、包材选择研究

目标:

经过包含稳定性研究在内科学、规范试验以证实所选包装材料科学合理性，从而确保药品质量。

药品质量控制研究内容－7－827药品质量控制的研究阶段第27页

评价要素:

包材选择依据

包材起源和质量标准药品质量控制研究内容－7－828药品质量控制的研究阶段第28页

7、质量标准建立和修订

质量标准建立和修订是在质量控制方法学研究基础上,充分考虑药品安全有效性要求,以及生产、流通和使用步骤影响,确定控制药品质量项目和程度,制订出合理、可行,并能反应药品特征质量标准

伴随药品研发进程深入,方法学研究完善和技术发展要求,须对药品质量标准进行修订。

药品质量控制研究内容－7－829药品质量控制的研究阶段第29页评价要素:

项目设定针对性和全方面性

检测方法科学和可行性

程度确定依据及合理性

质量标准格式和用语

起草说明规范性等药品质量控制研究内容－7－830药品质量控制的研究阶段第30页（二)、质量控制研究基本标准

尊重客观规律

详细问题详细分析－7－831药品质量控制的研究阶段第31页1.药品质量控制研究贯通于药品研发、上市与存在过程一直

药品质量控制研究最终目标:药品工业化生产正常进行和质量可控。

药品研发从立项到上市，质量控制研究一直存在，目标是为生产工艺可行性和质量标准科学与适用性进行数据积累。质量控制研究基本标准－7－832药品质量控制的研究阶段第32页2.药品质量控制研究含有阶段性

临床前质量控制研究

临床期间质量控制研究

上市后质量控制研究质量控制研究基本标准－7－833药品质量控制的研究阶段第33页

每一个阶段研究结果和数据积累为其对应阶段药品制备和质量标准建立提供依据。质量控制研究基本标准－7－834药品质量控制的研究阶段第34页3.药品质量控制研究含有系统性

质量控制研究过程中各阶段关联性：如从立项到上市过程中工艺研究系统性、稳定性研究系统性、质量控制方法学研究系统性（确保样品质量一致性、方法适用性研究系统性)等

。质量控制研究基本标准－7－835药品质量控制的研究阶段第35页

各研究阶段中各研究方面相互关联性:研究阶段内结构确证、工艺研究、稳定性研究、包材选择研究为质量控制方法学研究提供全方面信息。

质量控制研究基本标准－7－836药品质量控制的研究阶段第36页

详细方法学研究完整性:详细方法学研究中方法选择、建立与验证等。

质量控制研究基本标准－7－837药品质量控制的研究阶段第37页

要求:在研究开始时应全盘考量、总体设计，研究过程中应严格分工、亲密交流与分析，研究结束后应综合总结，以归纳各研究结果科学性和有效性。

质量控制研究基本标准－7－838药品质量控制的研究阶段第38页4.阶段性与系统性有机统一

要求质量控制研究要综合考虑,科学设计。

要明确不一样阶段研究重点。

要明确并分析不一样研究阶段间相互关联、以及相互支持,以表达研究整体性。

质量控制研究基本标准－7－839药品质量控制的研究阶段第39页5.充分重视数据积累

质量控制研究过程是一个数据积累过程,数据积累伴伴随质量控制研究存在而进行。

质量控制研究基本标准－7－840药品质量控制的研究阶段第40页内容:

制备工艺研究数据积累

质量控制方法学研究数据积累

稳定性研究数据积累

产品质量数据积累

质量控制研究基本标准－7－841药品质量控制的研究阶段第41页6、研究与评价统一

研究与评价是对立统一体。

评价是为研究科学性与规范性服务。

研究者本身主动评价更有利于研究质量确保,