第6章-实验流行病学

第六章实验流行病学

Chapter6ExperimentalEpidemiology2015～2016学年第一学期流行病学课程2026/9/22第六章实验流行病学2三种常用流行病学方法的关系time将来现在过去疾病暴露随访回忆疾病暴露疾病疾病暴露现况研究病例对照研究队列研究观察性研究有了观察性研究是不是就可以解决流行病学的问题呢？思考2026/9/22第六章实验流行病学3观察性研究的天然缺陷流行病学研究的一个核心工作是要保证研究的科学质量，主要内容就是控制偏倚，偏倚控制的程度决定了研究的科学质量及其结果的可信性流行病学研究里常见选择偏倚、信息偏倚和混杂偏倚，前两者通过严谨的设计或改进的调查或检查方法可以很好控制，但是混杂偏倚呢?观察性研究中控制混杂主要措施是限制、匹配或者统计调整，后者包括标准化、分层分析和多元回归分析2026/9/22第六章实验流行病学4观察性研究的天然缺陷这一切都是建立在预先确切知道混杂因素是什么，并收集它们的资料。由于对混杂因素现有知识的局限性以及收集资料的困难和误差，使得对混杂的控制很难彻底而观察性研究中，暴露组和非暴露组（病例组和对照组)是“自然”形成的比较，永远无法保证组间在混杂因素方面具有必然的可比性，因此混杂就成了任何观察性研究不可避免的天然缺陷2026/9/22第六章实验流行病学5解决混杂最完美的方法－随机分组随机分组无需知道混杂因素是什么,无需收集相关资料,也无需进行统计学调整,可以无选择地平衡组间所有有关和无关的因素,从而也提供了完美解决混杂的方法这一切就需要借助于实验流行病学的方法,其中以随机对照试验尤为最佳,而多重严格的偏倚控制措施也使得随机对照试验成为人群中确定因果关系的最可靠的方法,也成为流行病学研究的金标准2026/9/22第六章实验流行病学6主要内容概述临床试验现场试验与社区试验实验流行病学优缺点2026/9/22第六章实验流行病学7流行病学的研究方法横断面调查监测生态学研究病例对照研究队列研究描述性研究分析性研究流行病学研究方法观察性研究实验性研究理论性研究临床试验现场试验个体试验社区试验理论流行病学流行病学方法研究2026/9/22第六章实验流行病学8第一节概述VitC缺乏~坏血病(1747)JamesLind(1716-1794)2026/9/22第六章实验流行病学9EdwardSalk脊髓灰质炎疫苗现场试验(1955)－美国+加拿大疫苗组200,745人，安慰剂组201,229人保护率：60-90%ThomasFrancis,Jr脊髓灰质炎疫苗现场试验2026/9/22第六章实验流行病学10实验流行病学experimentalepidemiology流行病学实验epidemiologicalexperiment干预研究interventionstudy将来自同一总体的研究人群随机分为实验组和对照组,研究者对实验组人群施加某种干预措施后,随访并比较两组人群的发病(死亡)情况或健康状况有无差别及差别大小,从而判断干预措施效果的一种前瞻性、实验性研究方法实验流行病学2026/9/22第六章实验流行病学11实验流行病学的基本特点属于前瞻性研究随机分组具有均衡可比的对照组有人为施加的干预措施与观察性研究进行比较描述性研究分析性研究队列研究病例对照研究注意比较实验流行病学2026/9/22第六章实验流行病学12实验流行病学主要类型按研究现场和对象的不同分类临床试验现场试验社区试验按所具备设计的基本特征真实验类实验2026/9/22第六章实验流行病学13实验流行病学主要类型临床试验clinicaltrial随机分组实验组对照组有效无效有效无效有效率有效率研究对象（病人)2026/9/22第六章实验流行病学14实验流行病学主要类型现场试验fieldtrial研究对象非患病者随机分组实验组对照组发病率发病未发病发病未发病发病率2026/9/22第六章实验流行病学15实验流行病学主要类型社区试验communitytrial选择社区测定基线值建立监测系统随机选择实验组和对照组对照组（无干预）实验组（有干预）继续监测迁移迁移

失访(结局不知)结局可知失访(结局不知)2026/9/22第六章实验流行病学16实验流行病学主要类型－区别项目临床试验现场试验社区试验实施场所医疗机构社区/现场研究对象病人正常人分组单位个体群体干预措施治疗措施预防措施随机对照试验RCT社区干预项目CIP2026/9/22第六章实验流行病学17实验流行病学－按所具备设计的基本特征真实验trueexperiment对照前瞻干预随机不设对照组自身前后比较与已知干预措施比较设对照组不能随机分组主要用途验证假设通过减少危险因素的暴露水平验证危险因素的致病作用,或用于鉴定暴露因素的有害作用评价疾病防治效果用于评价预防性措施的效果用于评价治疗措施的效果2026/9/22第六章实验流行病学182026/9/22第六章实验流行病学19第二节临床试验

定义以已确诊患病人为研究对象,以临床治疗措施为研究内容,通过观察和比较试验组和对照组的临床疗效和安全性,对临床各种治疗措施的效果进行科学评价

分类－随机对照试验(randomizedcontrolledtrial,RCT)

非随机对照试验(non-randomizedcontrolledtrial)研究对象（病人)随机分组实验组对照组无效有效无效有效有效率有效率2026/9/22第六章实验流行病学20临床试验分期Ⅰ期临床试验:10-30人，临床药理学和人体安全性评价，观察人体耐受程度和药代动力学Ⅱ期临床试验:临床随机对照试验，100-300人，初步评价药物的有效性，推荐临床用药剂量Ⅲ期临床试验:多中心临床随机对照试验，进一步确定有效性，监测副作用，收集安全用药信息Ⅳ期临床试验:新药批准上市后监测2026/9/22第六章实验流行病学21临床试验设计的基本原则对照的原则随机化的原则盲法的原则重复的原则2026/9/22第六章实验流行病学22临床试验的基本特征临床随机对照试验属实验性研究研究对象具有特殊性必须考虑医学伦理学问题要科学评价临床疗效2026/9/22第六章实验流行病学23临床试验的主要用途新药临床试验不同药物或治疗方案的实际效果比较诊断研究病因学研究预后研究设计和实施制订试验计划确定研究人群确定样本含量设立严格的对照随机分组应用盲法收集、整理与分析资料多因素试验设计2026/9/22第六章实验流行病学242026/9/22第六章实验流行病学25(一)制订试验计划明确试验目的明确试验对象的具体要求和来源明确规定研究因素和观察指标确定观察时间及如何进行资料的收集制定完整的统计分析计划2026/9/22第六章实验流行病学26(二)确定研究人群选择研究对象的原则:必须使用统一的入选和排除标准入选的研究对象应该能从试验中受益尽可能选择症状和体征明显的研究对象尽可能不用孕妇作为研究对象尽量选择依从者作研究对象2026/9/22第六章实验流行病学27(三)样本含量的估计决定样本量大小的因素有某种指标在人群中发生的频率P实验组和对照组要比较的数值差异大小d检验的显著性水平α和检验效能1-β单侧检验还是双侧检验注意计算所得到的N是一组人群的大小考虑到可能发生的失访(四)设置对照影响研究效应的主要因素不能预知的结局（unpredictableoutcome)疾病的自然史霍桑效应（Hawthorneeffect)安慰剂效应（placeboeffect)潜在的未知因素的影响2026/9/22第六章实验流行病学282026/9/22第六章实验流行病学29(四)设置对照霍桑效应源自失败的管理研究1924年哈佛大学心理专家在西屋电气公司霍桑工厂搞试验,试图通过改善工作条件与环境等外在因素来提高劳动生产率,他们选定了继电器车间6名女工作为观察对象,遗憾的是不管外在因素怎么改变,试验组的生产效率一直在上升。原因是当这6个女工被抽出来时,她们就意识到了自己是特殊的群体,是专家一直关注的对象,这种受注意的感觉使得她们加倍努力工作,以证明自己是优秀的和值得关注的2026/9/22第六章实验流行病学30(四)设置对照安慰剂效应安慰剂是指既无药效、又无毒副作用的中性物质构成的、外形似药的制剂,多由葡萄糖、淀粉等无药理作用的惰性物质构成安慰剂对于那些渴求治疗、对医务人员充分信任或崇拜的病人,能在心理上产生良好的积极反应,出现希望达到的药效。这种反应就称为安慰剂效应(四)设置对照2026/9/22第六章实验流行病学312026/9/22第六章实验流行病学32(四)设置对照对照形式标准对照standardcontrol

阳性对照positivecontrol安慰剂对照placebocontrol

阴性对照negativecontrol交叉对照crossovercontrol互相对照自身对照selfcontrol剂型和外观与实验

药物相同,而且对

人体无害要掌握使用指针交叉对照2026/9/22第六章实验流行病学33交叉对照CrossovercontrolA疗法B疗法

第一阶段间歇时间第二阶段B疗法A疗法甲组乙组时间洗脱期2026/9/22第六章实验流行病学34(五)随机分组原则:所有的对象均按照预先设定的概率被分配到试验组或对照组中，而不受研究者或受试者主观愿望或客观原因的影响随机分组方法

简单随机化simplerandomization区组随机化blockrandomization分层随机化stratifiedrandomization2026/9/22第六章实验流行病学35简单随机分组Simplerandomization2026/9/22第六章实验流行病学36区组随机分组Blockrandomization是将研究对象分成例数(通常4-6例)相等的区组,然后在区组内进行单纯随机分配优点是各组病人数目相等,所需样本量小,适合研究单位分散、样本量小的研究缺点是每个区组例数不能过多

2026/9/22第六章实验流行病学37分层随机分组Stratifiedrandomization2026/9/22第六章实验流行病学38乳腺癌治疗的分层研究第一级分层第二级分层第三级分层闭经与否肿瘤大小淋巴结转移情况未闭经已闭经≤2cm2.1～5.0cm＞5.0cm1～3个＞4个2层×3层×2层=12层2026/9/22第六章实验流行病学39(六)应用盲法2026/9/22第六章实验流行病学40单盲SingleBlind2026/9/22第六章实验流行病学41双盲DoubleBlind2026/9/22第六章实验流行病学42三盲TripleBlind2026/9/22第六章实验流行病学43三盲TripleBlind2026/9/22第六章实验流行病学44开放试验Opentrial不可能实现盲法外科手术锻炼饮食教育……(七)收集、整理和分析资料收集资料病例报告表（casereportform，CRF)方法：常规现况研究方法注意质量控制2026/9/22第六章实验流行病学45(七)收集、整理和分析资料资料整理常规整理发疑问表注意不合格不依从失访2026/9/22第六章实验流行病学46(七)收集、整理和分析资料资料整理意向性分析ITTanalysis：①组+②组与③组+④组遵循研究方案分析PPanalysis：②组和③组

接受干预措施分析：①组（接受B治疗的)+③组和②组+④组（接受A治疗的)2026/9/22第六章实验流行病学47A治疗B治疗实际依从情况未完成A治疗或改为B治疗完成A治疗完成B治疗未完成B治疗或改为A治疗数据整理①②③④2026/9/22第六章实验流行病学48(七)收集、整理和分析资料计数资料有效率、治愈率、病死率、缓解率、n年生存率统计学检验:χ2检验或非参数检验研究对象（病人)随机分组实验组对照组无效有效无效有效有效率有效率分析资料(七)收集、整理和分析资料分析资料相对危险度降低（relativeriskreduction，RRR)绝对危险度降低（absoluteriskreduction，ARR)需治疗人数（numberneededtotreat，NNT)2026/9/22第六章实验流行病学492026/9/22第六章实验流行病学50(七)收集、整理和分析资料计量资料血压值、胆固醇、血脂等统计学检验:t检验或方差分析，大样本U检验研究对象（病人)随机分组实验组对照组无效有效无效有效有效率有效率分析资料2026/9/22第六章实验流行病学51(八)临床试验应注意的问题Clinicalcompliance临床依从性Clinicaldisagreement临床不一致性Placeboeffect安慰剂效应Regressiontothemean向均数回归Hawthorneeffect霍桑效应EthicsorMorality

伦理道德问题甲医生＋－乙医生＋ab－cd2026/9/22第六章实验流行病学52五、偏倚及其控制偏倚选择偏倚测量偏倚干扰和沾染依从性控制提高试验对象的依从性降低试验对象的失访率在设计、实施过程中严格进行质量控制2026/9/22第六章实验流行病学53随机对照试验的优缺点优点可比性好

试验对象诊断明确

可以收集研究对象在基线时和观察结局时的详细信息应用盲法观察和分析,试验结果比较客观和真实缺点伦理问题

失访问题

需大量人力物力,费用较高研究对象的选择性需考虑是否能外推至整个人群第三节现场试验和社区试验现场试验和社区试验都是在现场环境下进行的干预研究，常用于对某种预防措施的效果进行评价现场试验是在某一特定的环境下，以自然人群为研究对象的试验研究，干预措施实施的基本单位是个体社区试验（社区干预试验)是以社区人群整体为干预单位进行的试验研究，常用于评价不易落实到个体的干预措施的效果2026/9/22第六章实验流行病学54试验目的评价预防措施的效果验证病因和危险因素评价卫生服务措施和公共卫生实践的质量2026/9/22第六章实验流行病学55设计类型随机对照试验整群随机对照试验类实验非随机的对照试验无平行对照试验2026/9/22第六章实验流行病学56设计和实施中应注意的问题结局变量的确定主要结局变量和中间结局变量（次要结局变量)减少失访避免“沾染”控制混杂因素2026/9/22第六章实验流行病学572026/9/22第六章实验流行病学58评价效果的指标资料整理表结局指标频率指标计量指标效应指标保护率效果指数…保护率

(protectiverate,PR)保护功效

(protectiveefficacy,PE)归因保护/预防比例

(attributableprotectivep