糖尿病肾病的综合防治

解读ASH/ADA/NKF三大指南诠释糖尿病肾病的综合防治全球有1.7亿糖尿病患者，2030年患者总数翻倍在糖尿病患者中肾脏病的发病率为30%~40%我国大约有4千万糖尿病患者，其中1/3患有

糖尿病肾病流行病学透析患者的病因糖尿病50.1%高血压27%肾小球肾炎13%其他10%UnitedStatesRenalDataSystem.Annualdatareport.2000.患者数预计95%CI19841988199219962000200420080100200300400500600700r2=99.8%243,524281,355520,240患者数(千)糖尿病是终末期肾病的主要原因2009美国糖尿病协会糖尿病诊治指南2007美国肾脏基金会糖尿病肾病诊治指南2008美国高血压学会高血压伴糖尿病最新声明NKF-KDOQIADAASH三大学科相继推出高血压伴糖尿病/肾病诊治指南ASH/ADA/NKF三大指南的侧重点(1)2008年美国高血压协会(ASH)指南

基于自JNC-7以来最新临床研究证据更新高血压伴糖尿病降压药物治疗流程首次提出治疗目标是最大程度降低心肾终点事件首次强调治疗重点同时包括降压达标和蛋白尿达标

首次提出应选择最大程度降低蛋白尿的抗高血压药物

GeorgeLetal.JClinHypertens.2008;10:707-13ASH/ADA/NKF三大指南的侧重点(2)2009年美国糖尿病协会(ADA)指南

分别阐述糖尿病伴高血压和糖尿病肾病的治疗建议2007年美国肾脏基金会NKF

第一个针对糖尿病肾病的诊治指南修改糖尿病肾病英文名称

(DiabeticNephropathy

DiabeticKidneyDisease)糖尿病肾病的筛查建议比ADA指南更详尽而全面新增血压正常的糖尿病肾病治疗建议AJKD.2007,49(2);Suppl2:S13-S154DiabetesCare.2009,32;Supp1:S1-S61ASH/ADA/NKF三大指南的共同点强调多因素综合防治治疗目标一致

生活方式改变

血压<130/80mmHg

血糖HbA1c<7%LDL水平<70mg/dl

抗血小板治疗

起始治疗6个月内，

蛋白尿下降>30%

生活方式改变

血压<130/80mmHg

血糖HbA1c<7%LDL水平

无CVD<100mg/dl

有CVD<70mg/dl

抗血小板治疗

饮食蛋白摄入量

早期0.8-1g/kg/d

晚期0.8g/kg/dASHADANKF

生活方式改变

血压<130/80mmHg血糖HbA1c<7%LDL水平<100mg/dl

最佳<70mg/dl

抗血小板治疗

饮食蛋白摄入量为0.8g/kg/d高血压伴糖尿病/肾病的降压治疗GeorgeLetal.JClinHypertens.2008;10:707-13DiabetesCare.2009,32;Supp1:S1-S61降低血压可有效延缓糖尿病肾病进展02550751000102030405060708090100110**********************GFRmL/min月抗高血压药物治疗前()抗高血压药物治疗后()开始治疗MogensenCE.PractCardiol.1983;9(4):156-179.进展速度:-24ml/min/yr进展速度:-1.3ml/min/yr抗高血压药物治疗前后GFR的变化高血压伴糖尿病/肾病血压控制目标NKFADA<130/80mmHgASHGeorgeLetal.JClinHypertens.2008;10:707-13AJKD.2007,49(2);Suppl2:S13-S154DiabetesCare.2009,32;Supp1:S1-S61

高血压伴糖尿病患者的治疗目标

最大限度地降低心-肾终点事件

ASH高血压伴糖尿病治疗建议-1首次将降低肾脏终点事件作为治疗目标GeorgeLetal.JClinHypertens.2008;10:707-13所有高血压合并糖尿病患者均应给予ARB或ACEI起始治疗ARB或ACEI应在治疗一个月内加至达标所需最大剂量若ACEI类药物用后出现咳嗽等不良反应,应换用合适剂量的ARB类药物GeorgeLetal.JClinHypertens.2008;10:707-13ASH高血压伴糖尿病治疗建议-2糖尿病患者血压>130/80mmHg(eGFR≥50ml/min)SBP高于目标血压<20mmHg)起始应用ARB或ACEI,并逐步加至足量SBP高于目标血压≥20mmHg)起始应用ARB或ACEI+噻嗪类利尿剂或CCB加用长效噻嗪类利尿剂或者CCB加用CCB或β受体阻滞剂2-3周内复查血压仍未达标使用醛固酮受体阻滞剂若已用CCB,加用另一亚类CCB药物4周内复查血压仍未达标建议高血压专科医生会诊ASH推荐高血压伴糖尿病降压达标流程2-3周内复查血压仍未达标2-3周内复查血压仍未达标GeorgeLetal.JClinHypertens.2008;10:707-13理想降压药应符合以下标准最好的临床疗效良好的降压疗效最大限度地减少蛋白尿最少的不良反应最低的治疗成本GeorgeLetal.JClinHypertens.2008;10:707-13ASH高血压伴糖尿病药物选择建议首次强调应选择有效减少蛋白尿的降压药ADA糖尿病伴高血压治疗建议糖尿病伴高血压药物治疗方案必须包括ARB或ACEI，

如果一种不能耐受，则用另一种替代

若需进一步控制血压可加用利尿剂:eGFR≥30ml/min/1.73m2时，加用噻嗪类利尿剂eGFR<30ml/min/1.73m2时，加用袢利尿剂(C)为降压达标，常需要多个药物(≥2个)进行治疗(B)DiabetesCare.2009,32;Supp1:S1-S61除妊娠期间,存在微量或大量蛋白尿患者应使用ARB或ACEI(A)其他药物如利尿剂、CCB和β阻滞剂应作为已应用ACEI或ARB治疗患者的附加药物以进一步降压,或在患者不能耐受ACEI或ARB时作为替代治疗。应持续监测尿白蛋白排泌率以确定对治疗的反应和疾病进展情况。ADA糖尿病肾病伴高血压治疗建议DiabetesCare.2009,32;Supp1:S1-S61

应使用ACEI或ARB治疗,常与利尿剂合用(A)高血压伴微量白蛋白尿的1型或2型糖尿病患者,ARB或ACEI可有效延缓肾脏病进展(中)高血压伴大量白蛋白尿的2型糖尿病患者,ARB可有效延缓肾病进展,优于其他降压药物(强)高血压伴大量白蛋白尿的1型糖尿病患者,ACEI可有效延缓肾病进展,优于其他降压药物(强)为达到血压目标,常需多个降压药物联合治疗NKF糖尿病肾病伴高血压治疗建议AJKD.2007,49(2);Suppl2:S13-S154高血压伴糖尿病/肾病患者仅仅降压达标是不够的109876543210P<0.001<110110-119120-129130-139140-159≥160当前蛋白尿<1g/d当前蛋白尿≥1g/d当前收缩压(mmHg)发生血清肌酸酐倍增或终末期肾病的相对风险在任何血压水平下蛋白尿越严重肾脏终点事件危险越高TazeenH,etal.AnnInternMed.2003;139:244-252.起始治疗后6个月内蛋白尿的下降程度

与肾脏终点事件危险高度相关治疗最初6个月蛋白尿每下降50%，肾脏终点事件危险下降45%ZeeuwDD,etal.KidneyInt.2004;65:2309-2320<-404.03.53.02.52.01.51.00.5.0≥-40≥-10≥10≥40≥60肾脏终点事件HR蛋白尿下降程度%蛋白尿下降程度%蛋白尿下降程度%蛋白尿下降程度%蛋白尿下降程度%蛋白尿下降程度%蛋白尿下降程度%蛋白尿下降程度%蛋白尿下降程度%蛋白尿下降程度%蛋白尿下降程度%蛋白尿下降程度%蛋白尿下降程度%蛋白尿下降程度%蛋白尿下降程度%蛋白尿下降程度%蛋白尿下降程度(%)

基线蛋白尿是心血管危险的强预测因子蛋白尿每增加1g/g,心血管复合终点和心力衰竭危险增加17%和26%60402000122436486040200012243648心血管复合终点心血管复合终点(%)月≥3.0g/g≥1.5<3.0g/g<1.5g/g心力衰竭终点(%)心力衰竭月≥3.0g/g≥1.5<3.0g/g<1.5g/g蛋白尿以晨尿标本的尿白蛋白:肌酐比率计算ZeeuwDD,etal.Circulation.2004;110:921-927

起始治疗后6个月内蛋白尿下降程度

与心血管预后高度相关蛋白尿每减少50%,心血管复合终点和心力衰竭危险减少18%和27%2.01.51.00.50.0-90-2502550722.01.51.00.50.0-90-250255072心力衰竭心力衰竭风险比蛋白尿下降程度(%)心血管复合终点心血管事件风险比蛋白尿下降程度(%)ZeeuwDD,etal.Circulation.2004;110:921-927降低心血管事件需更严格降低蛋白尿Ganesevoortetal.JASN2009;20:465-468eGFRCatagories早期 中期 终末期高血压微量白蛋白尿蛋白尿心肾终点事件最终目标治疗靶点降低血压降低蛋白尿降低心肾终点事件ASH强调:高血压伴糖尿病治疗重点应同时包括降低血压和控制蛋白尿GeorgeLetal.JClinHypertens.2008;10:707-13从而有效减少心血管事件延缓心衰进展减少肾脏终点事件GeorgeLetal.JClinHypertens.2008;10:707-13应在起始治疗6-12个月内，蛋白尿水平下降30%以上ASH糖尿病伴高血压治疗建议-3首次强调治疗重点应包括蛋白尿达标对于高血压伴糖尿病患者如何筛查蛋白尿?糖尿病患者应该每年常规进行糖尿病肾病筛查1型糖尿病在确诊5年后进行初筛2型糖尿病确诊后应该立即开始筛查

筛查应包括:尿白蛋白肌酐比值(ACR)血清肌酐和eGFR3-6个月内进行3次尿白蛋白测定,至少2次尿白蛋白升高,才能诊断NKF/ADA糖尿病肾病筛查建议AJKD.2007,49(2);Suppl2:S13-S154DiabetesCare.2009,32;Supp1:S1-S61NKF尿白蛋白肌酐比值增高时应排除尿路感染ADA24小时或时段收集法费时费力,没有增加预测价值和准确性仅测量某时点的尿白蛋白,而没有同时测量尿肌酐,易出现假阴性或假阳性结果NKF/ADA糖尿病肾病筛查注意事项AJKD.2007,49(2);Suppl2:S13-S154DiabetesCare.2009,32;Supp1:S1-S61类别点收集(mg/g肌酐)24小时收集(mg/24h)定时收集(ug/min)正常蛋白尿＜30＜30＜20微量白蛋白尿30-30030-30020-200大量蛋白尿＞300＞300＞200NKF蛋白尿定义ADA和NKF均推荐使用"点收集法”AJKD.2007,49(2);Suppl2:S13-S154NKF建议微量白蛋白尿筛查流程检测微量白蛋白尿白蛋白阳性存在影响尿蛋白排泌的情况是去除影响因素再次检测白蛋白阳性否3-6个月内重复检测2次是3次中有2次阳性确诊微量白蛋白尿,开始治疗否是否否1年内复查是以下情况慢性肾病可诊断为糖尿病肾病:存在大量蛋白尿(B)或以下情况存在微量白蛋白尿:存在糖尿病视网膜病变(B)1型糖尿病病程超过10年(A)NKF/ADA糖尿病肾病诊断建议AJKD.2007,49(2);Suppl2:S13-S154DiabetesCare.2009,32;Supp1:S1-S61ARB兼顾降压和降蛋白尿有效降低心肾终点事件理想降压药应符合以下标准最好的临床疗效良好的降压疗效最大限度地减少蛋白尿最少的不良反应最低的治疗成本GeorgeLetal.JClinHypertens.2008;10:707-13ASH高血压伴糖尿病药物选择建议首次强调应选择有效减少蛋白尿的降压药

应使用ACEI或ARB治疗,常与利尿剂合用(A)高血压伴微量白蛋白尿的1型或2型糖尿病患者,ARB或ACEI可有效延缓肾脏病进展(中)高血压伴大量白蛋白尿的2型糖尿病患者,ARB可有效延缓肾病进展,优于其他降压药物(强)高血压伴大量白蛋白尿的1型糖尿病患者,ACEI可有效延缓肾病进展,优于其他降压药物(强)为达到血压目标,常需多个降压药物联合治疗NKF糖尿病肾病伴高血压治疗建议AJKD.2007,49(2);Suppl2:S13-S154除妊娠期间,存在微量或大量蛋白尿患者应使用ARB或ACEI(A)其他药物如利尿剂、CCB和β阻滞剂应作为已应用ACEI或ARB治疗患者的附加药物以进一步降压,或在患者不能耐受ACEI或ARB时作为替代治疗。应持续监测尿白蛋白排泌率以确定对治疗的反应和疾病进展情况。ADA糖尿病肾病伴高血压治疗建议DiabetesCare.2009,32;Supp1:S1-S61阻断RAS更强效更持久安博维治疗高血压伴糖尿病的独特优势降低血压更强效组织RAS循环RAS独立于降压以外的益处肾脏保护贯穿全程BelzGG,etal.ClinPharmacolTher.1999;66(4):367-73对AT1受体的阻断率(%)厄贝沙坦缬沙坦氯沙坦厄贝沙坦阻断AT1受体作用大约是缬沙坦的2倍和氯沙坦的3倍厄贝沙坦阻断AT1受体作用更强效、更持久使用ARB后收缩压的升高程度(%)氯沙坦缬沙坦厄贝沙坦*P＜0.05vs厄贝沙坦****时间(小时)MazzolaiL,etal.Hypertension1999;33(3):850-855

Kassler-TaubK,etal.AmJHypertens.1998;11(4Pt1):445-453血压下降值(mmHg)P<0.01P<0.01(N=134)(N=131)收缩压舒张压厄贝沙坦降压疗效显著优于氯沙坦5mmHg收缩压每降低2mmHg,心血管死亡危险降低10％血压下降值(mmHg)P<0.01P<0.01收缩压舒张压厄贝沙坦降压效果显著优于缬沙坦(N=211)(N=215)ManciaG,etal.BloodPressureMonitoring.2002;7:135-1426mmHg收缩压每降低2mmHg,心血管死亡危险降低10％IRMA2IDNT微量白蛋白尿蛋白尿终末期肾病厄贝沙坦具有独立于降压以外的肾脏保护作用PRIMEAPRogramforIrbesartan

MortalityandMorbidityEvaluation厄贝沙坦发病率／死亡率评价项目ParvingHH,etal.NEnglJMed.2001;345(12):870-878厄贝沙坦300mg厄贝沙坦150mg安慰剂UAE降低比例(%)

P<0.001

(n=201)

(n=195)

(n=194)IRMA-2研究厄贝沙坦有效降低微量白蛋白尿ParvingHH,etal.NEnglJMed.2001Sep20;345(12):870-8随访时间(月)糖尿病肾病发生率(%)P<0.00170%IRMA-2研究厄贝沙坦显著降低糖尿病肾病发生率安慰剂厄贝沙坦150mg厄贝沙坦300mg厄贝沙坦300mg氨氯地平10mg安慰剂UAE降低比例(%)

(n=569)

(n=567)

(n=579)LewisEJ,etal.NEnglJMed.2001;345(12):851-860IDNT研究厄贝沙坦降低大量蛋白尿优于CCB随访时间(月)主要终点事件发生率(%)LewisEJ,etal.NEnglJMed.2001;345(12):851-860vs氨氯地平P=0.006IDNT研究厄贝沙坦降低肾脏终点事件显著优于CCB23%0612182430364248540.00.10.20.30.40.50.6厄贝沙坦(N=579)安慰剂(N=569)氨氯地平(N=567)厄贝沙坦肾保护独具优势的"三个唯一”

厄贝沙坦氯沙坦缬沙坦唯一具有全程肾保护证据PRIME－－唯一与CCB相比更有效降低肾脏终点事件IDNT－－唯一具有高血压合并2型糖尿病肾病适应症SFDA批准－－1.MIMS中国药品手册年刊2007/2008;2.2007年3月厄贝沙坦被SFDA批准获得合并高血压的2型糖尿病肾病肾病适应症;3.ParvingHH,etal.NEnglJMed.2001;345(12):870-878;4.LewisEJ,etal.NEnglJMed.2001;345(12):851-860－无大型随机对照临床研究厄贝沙坦显著降低2型糖尿病肾病患者心衰风险vs安慰剂vs氨氯地平P=0.048P=0.004心衰风险降低比例TomasBerl,etal.AnnInternMed.2003;138:542-549.厄贝沙坦可降低2型糖尿病肾病患者心血管危险BerlT,etal.JAmSocNephrol2004,15:S71-760.85(95%CI