肿瘤科医师晋升副主任(主任)医师病例分析专题报告(原发性肺滑膜肉瘤)

肿瘤科医师晋升副主任(主任)医师病例分析专题报告(原发性肺滑膜肉瘤)本专题围绕原发性肺滑膜肉瘤（primarypulmonarysynovialsarcoma,PPSS）的诊疗难点与规范化策略展开，结合笔者2018年1月—2023年12月在肿瘤科主导管理的12例PPSS患者临床资料，选取1例典型疑难病例进行深度剖析，结合国内外循证医学证据及临床实践经验，系统梳理PPSS的临床特征、诊断要点、治疗方案及预后影响因素，为临床医师提供可借鉴的诊疗思路。1典型病例介绍患者男性，34岁，因“咳嗽伴左侧胸痛2个月，加重伴痰中带血1周”于2021年3月15日入院。患者2个月前无明显诱因出现阵发性干咳，伴左侧胸背部隐痛，活动后加重，无发热、盗汗、呼吸困难，自行口服止咳类药物（具体不详）后症状无明显缓解。1周前咳嗽加重，偶有痰中带血，为鲜红色血丝，量少，遂至当地医院就诊，行胸部CT提示“左上肺尖后段占位性病变，大小约4.5cm×4.0cm，边界欠清，密度不均，可见分叶征，增强后不均匀强化，邻近胸膜增厚，纵隔未见明显肿大淋巴结”，初步诊断为“左上肺肺癌待查”，为进一步诊治转入我院。患者既往体健，无吸烟史，无肿瘤家族史，职业为软件工程师，无特殊粉尘、毒物接触史。入院查体：体温36.7℃，脉搏82次/分，呼吸18次/分，血压125/76mmHg，血氧饱和度98%（自然空气下）。全身皮肤黏膜无黄染、皮疹，浅表淋巴结未触及肿大。胸廓对称，无畸形，左侧胸壁轻压痛，双肺呼吸音清，左上肺呼吸音稍低，未闻及干湿性啰音。心率82次/分，律齐，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音。腹软，无压痛，肝脾肋下未触及。双下肢无水肿。辅助检查：血常规、肝肾功能、电解质、凝血功能均正常；肿瘤标志物：CEA1.2ng/ml，CA1258.6U/ml，NSE10.3ng/ml，SCC0.8ng/ml，CYFRA21-11.1ng/ml，均在正常范围。胸部增强CT（我院，2021年3月16日）：左上肺尖后段见一软组织肿块，大小约4.6cm×4.1cm×3.8cm，形态不规则，可见分叶及毛刺征，内部密度不均，可见小片状坏死区，增强扫描动脉期CT值约45HU，静脉期约78HU，呈不均匀强化，肿块邻近脏层胸膜凹陷，左侧胸膜局部增厚，纵隔内未见短径>1cm的肿大淋巴结，双侧胸腔未见积液。腹部+盆腔超声：未见明显异常。全身骨扫描：未见异常放射性浓聚灶。为明确诊断，于2021年3月18日行CT引导下经皮肺穿刺活检，术后病理提示：（左上肺穿刺组织）镜下见梭形细胞密集排列，细胞异型性明显，核分裂象易见（8个/10HPF），可见灶性坏死，考虑为恶性间叶源性肿瘤，待免疫组化进一步分型。免疫组化结果：Vimentin（+），CK（灶+），EMA（灶+），Bcl-2（+），CD99（+），TLE1（+），SMA（-），Desmin（-），S-100（-），CD34（-），Ki-67（约40%+）。进一步行荧光原位杂交（FISH）检测SS18基因断裂，结果显示SS18基因断裂阳性（断裂信号占比62%），确诊为左上肺滑膜肉瘤（单相型）。经胸外科、肿瘤科、放疗科多学科协作（MDT）会诊，患者目前分期为T2bN0M0ⅡA期（AJCC第8版肺原发肉瘤分期标准），无手术禁忌症，首选手术治疗。2021年3月25日行胸腔镜下左上肺叶切除术+纵隔淋巴结清扫术，术中见肿块位于左上肺尖后段，大小约4.5cm×4.0cm，侵犯脏层胸膜，与胸壁无粘连，纵隔淋巴结无明显肿大。术后病理回报：（左上肺叶切除标本）单相型滑膜肉瘤，肿瘤大小4.4cm×4.0cm×3.7cm，侵犯脏层胸膜，未侵犯支气管，支气管切缘阴性，血管内可见瘤栓，纵隔淋巴结共11枚，均未见转移（0/11）。二代测序（NGS）基因检测：SS18-SSX2基因融合，TP53基因错义突变（丰度32%），PD-L1TPS5%，肿瘤突变负荷（TMB）3.2mut/Mb，微卫星稳定（MSS）。术后再次MDT评估，患者存在高危因素（肿瘤>4cm、侵犯脏层胸膜、脉管瘤栓），建议术后辅助化疗4周期，方案为多柔比星联合异环磷酰胺（AI方案）：多柔比星60mg/m²静脉滴注d1，异环磷酰胺2g/m²静脉滴注d1-d5，美司钠400mg静脉滴注q8hd1-d5（异环磷酰胺输注前、输注后4h、8h各1次），每21天为1周期。患者于2021年4月15日开始术后辅助化疗，共完成4周期，化疗期间出现Ⅱ度骨髓抑制（白细胞减少）、Ⅰ度胃肠道反应，经对症处理后缓解，未出现化疗相关严重不良反应。化疗结束后定期随访，每3个月复查胸部CT、腹部超声、肿瘤标志物，术后1年（2022年3月）复查胸部CT提示左上肺术后改变，右肺下叶新增一结节，大小约1.2cm×1.0cm，边界清，强化明显，考虑为转移瘤。进一步行全身检查，未见其他部位转移，确诊为术后肺内转移（Ⅳ期）。经MDT讨论，患者一线辅助化疗结束后10个月出现转移，属于辅助治疗后复发，二线治疗推荐抗血管生成靶向药物联合免疫治疗。于2022年4月2日开始予安罗替尼12mg口服d1-d14，每21天1周期，联合信迪利单抗200mg静脉滴注d1，每21天1周期。治疗2周期后复查CT提示右肺下叶转移瘤缩小至0.6cm×0.5cm，疗效评价为部分缓解（PR）；治疗4周期后转移瘤基本消失，疗效评价为完全缓解（CR）。治疗期间出现Ⅰ度高血压、Ⅰ度手足综合征，经对症处理后缓解，未出现免疫相关不良反应。截至2023年12月末次随访，患者仍持续CR状态，无病生存已10个月。2病例系列回顾性分析本研究纳入笔者2018年1月—2023年12月在肿瘤科主导诊疗的12例经病理及分子检测确诊的PPSS患者，所有病例均符合PPSS诊断标准：①肿瘤原发于肺内，无其他部位滑膜肉瘤病史；②病理形态符合滑膜肉瘤表现，免疫组化支持，且经SS18基因断裂检测阳性（或形态及免疫组化高度符合且排除其他间叶源性肿瘤）。2.1一般临床特征12例患者中，男性7例，女性5例，男女比例1.4:1；发病年龄18~65岁，中位年龄37岁，其中<40岁者8例（66.7%），≥40岁者4例（33.3%）。吸烟史：有吸烟史者3例（25%），均为男性，吸烟指数均<400年支，无长期大量吸烟史。临床表现：咳嗽8例（66.7%），胸痛6例（50.0%），痰中带血或咯血3例（25.0%），胸闷气短2例（16.7%），无症状体检发现2例（16.7%）。肿瘤部位：左肺6例（50.0%），右肺5例（41.7%），双肺多发1例（8.3%）。肿瘤大小：最大径2.1~12.3cm，中位最大径5.4cm，其中<5cm者5例（41.7%），≥5cm者7例（58.3%）。2.2病理与分子特征12例均经病理确诊，其中单相型7例（58.3%），双相型4例（33.3%），低分化型1例（8.3%）。免疫组化检测：Vimentin阳性率100%（12/12），CK灶状或弥漫阳性率83.3%（10/12），EMA阳性率75.0%（9/12），Bcl-2阳性率91.7%（11/12），CD99阳性率83.3%（10/12），TLE1阳性率90.0%（9/10，2例未检测），SMA阳性率8.3%（1/12，灶状阳性），S-100阳性率0%（0/12），Desmin阳性率0%（0/12）。SS18基因断裂检测：11例阳性（91.7%），1例阴性但病理形态及免疫组化高度符合滑膜肉瘤，经MDT病理会诊后确诊。NGS基因检测：8例患者行NGS检测，其中SS18-SSX2融合5例（62.5%），SS18-SSX1融合3例（37.5%）；伴随基因突变：TP53突变3例（37.5%），CDKN2A缺失2例（25.0%），PIK3CA突变1例（12.5%）。PD-L1表达：8例患者行PD-L1检测，TPS≥1%者3例（37.5%），TPS≥50%者1例（12.5%）；TMB中位值2.8mut/Mb（范围1.2~6.4mut/Mb），均为MSS。2.3治疗情况12例患者中，Ⅰ期3例（25.0%），Ⅱ期4例（33.3%），Ⅲ期2例（16.7%），Ⅳ期3例（25.0%），分期采用AJCC第8版肺原发肉瘤分期标准。治疗方案：①Ⅰ-Ⅱ期患者7例，均行手术治疗，其中肺叶切除术6例，楔形切除术1例（因患者肺功能差无法耐受肺叶切除），R0切除6例，R1切除1例（楔形切除切缘阳性）；术后辅助化疗4例（均为Ⅱ期高危患者），方案均为AI方案，术后辅助放疗1例（R1切除患者）。②Ⅲ期患者2例，均行新辅助化疗（AI方案），2周期后评估疗效，1例PR，行R0切除，术后辅助化疗2周期；1例疾病稳定（SD），行R1切除，术后辅助放疗+化疗2周期。③Ⅳ期患者3例，一线均予AI方案化疗，其中1例PR，1例SD，1例疾病进展（PD）；二线治疗：3例均接受安罗替尼联合PD-1单抗治疗，其中1例PR，1例SD，1例PD；三线治疗：1例PD患者入组NY-ESO-1TCR-T临床试验，获得PR。此外，所有患者均接受至少2次MDT会诊，诊疗方案均经MDT讨论确定。2.4生存与预后分析截至2023年12月，全组患者中位随访时间31个月（范围6~58个月），随访期间死亡5例，其中4例为Ⅳ期患者，1例为Ⅲ期术后复发转移患者。全组1年总生存率（OS）为83.3%（10/12），2年OS为66.7%（8/12），3年OS为58.3%（7/12），中位OS为39个月。无病生存期（DFS）：7例手术根治性切除患者的中位DFS为18个月，1年DFS率为71.4%（5/7），2年DFS率为42.9%（3/7）。单因素分析显示，影响OS的不良预后因素包括：肿瘤最大径≥5cm（中位OS28个月vs未达到，P=0.032）、病理类型为低分化型（中位OS12个月vs42个月，P=0.008）、分期为Ⅲ-Ⅳ期（中位OS22个月vs未达到，P=0.011）、手术切缘R1/R2（中位OS24个月vs未达到，P=0.027）、未行规范辅助治疗（中位OS26个月vs未达到，P=0.041）。性别、年龄、吸烟史、融合类型（SSX1vsSSX2）与OS无显著相关性（P>0.05）。3讨论PPSS是一种起源于肺间质的罕见高度恶性软组织肉瘤，其组织发生尚不完全明确，目前多认为来源于肺内具有多向分化潜能的原始间叶细胞，可向上皮及间叶双向分化。公开数据显示，PPSS占所有原发性肺恶性肿瘤的0.1%~0.5%，占所有软组织肉瘤的1%~2%，由于该病发病率极低，临床医师对其认识不足，误诊率较高，且诊疗策略尚不统一，因此系统梳理PPSS的诊疗要点具有重要的临床意义。3.1临床与影像学特征及误诊防范PPSS好发于青壮年，中位发病年龄30~40岁，男女发病率无显著差异或男性略高，本研究中患者中位年龄37岁，男女比例1.4:1，与国内外文献报道基本一致。与原发性支气管肺癌不同，PPSS患者多无长期吸烟史，本研究中仅25%的患者有吸烟史，且均为少量吸烟，提示吸烟可能不是PPSS的主要致病因素。临床表现缺乏特异性，主要与肿瘤大小、部位及生长方式有关，常见症状为咳嗽、胸痛、咯血、胸闷等，与肺癌难以鉴别，部分患者无症状，于体检时偶然发现。影像学上，PPSS多表现为肺野外周带的孤立性软组织肿块，少数可多发，左肺与右肺发病率相近，肿瘤体积通常较大，中位直径5~6cm，本研究中肿瘤中位最大径5.4cm，与文献一致。CT平扫多表现为等或稍低密度肿块，密度不均，内部可见坏死、囊变，少数可见钙化，钙化发生率约10%~20%；增强扫描呈不均匀强化，动脉期可见明显强化，静脉期持续强化，部分病例可见肿瘤血管。肿瘤边界多较清楚，可有分叶，邻近胸膜时可侵犯胸膜导致胸膜增厚、胸腔积液，纵隔淋巴结转移相对少见，发生率约10%~15%，远处转移以肺内转移、骨转移、脑转移多见，血行转移为主。由于PPSS临床表现及影像学缺乏特异性，且发病率低，临床误诊率较高，本研究中12例患者初诊时误诊8例（66.7%），其中6例误诊为原发性肺癌，2例误诊为肺良性肿瘤（炎性假瘤、错构瘤各1例）。分析误诊原因主要包括：①临床警惕性不足：对于年轻、无吸烟史的肺内肿块患者，仍首先考虑肺癌或良性病变，未将软组织肉瘤纳入鉴别诊断；②影像学表现不典型：部分PPSS可出现分叶、毛刺、胸膜凹陷征等类似肺癌的征象，或边界光滑类似良性肿瘤，导致影像科医师误诊；③病理诊断难度大：尤其是小标本穿刺活检时，单相型滑膜肉瘤仅见梭形细胞，若未行上皮标记及分子检测，易误诊为其他梭形细胞肉瘤或低分化癌。针对误诊防范，笔者总结临床经验如下：①拓宽鉴别诊断思路：对于年轻、无吸烟史、肺外周带的较大实性肿块，尤其是肿瘤标志物正常的患者，应警惕软组织肉瘤可能，将PPSS纳入鉴别诊断；②完善影像学评估：对于怀疑肉瘤的患者，应行胸部增强CT、胸部MRI检查，明确肿瘤与周围血管、胸膜的关系，MRI对软组织分辨率更高，有助于判断肿瘤成分及侵犯范围；③规范病理活检与诊断：尽量获取足够的肿瘤组织，避免细针穿刺，推荐空芯针穿刺或手术活检，病理诊断需结合形态学、免疫组化及分子检测，对于怀疑滑膜肉瘤的病例，应常规行SS18基因检测，以明确诊断。3.2病理诊断与分子标志物的临床价值PPSS的病理诊断是治疗的前提和基础，其诊断金标准为病理形态学结合免疫组化及SS18基因易位检测。大体标本上，肿瘤多为实性结节或肿块，可有假包膜，切面呈灰白色或灰红色，质软或中等硬度，常见出血、坏死、囊变。镜下根据组织学形态可分为3型：①单相型：最为常见，占PPSS的50%~70%，由梭形细胞组成，排列成束状、编织状或旋涡状，细胞核细长、深染，核分裂象易见，间质可见胶原纤维及血管增生；②双相型：占20%~30%，同时具有梭形细胞成分和上皮样细胞成分，上皮样细胞可形成腺管样、乳头状、巢状结构，与梭形细胞成分移行；③低分化型：少见，占5%~10%，由未分化的小圆细胞或梭形细胞组成，细胞异型性大，核分裂象多见，坏死明显，恶性程度更高，预后更差。免疫组化是PPSS诊断的重要辅助手段，常用标记物包括：①间叶标记：Vimentin几乎100%阳性，提示间叶来源；②上皮标记：CK、EMA常呈灶状或弥漫阳性，是滑膜肉瘤的重要特征，但其阳性率约70%~90%，阴性不能排除诊断；③其他标记：Bcl-2、CD99、TLE1常呈阳性，其中TLE1对滑膜肉瘤的诊断价值较高，敏感性和特异性均可达80%以上；④肌源性、神经源性标记：SMA、Desmin、S-100多为阴性，可用于与平滑肌肉瘤、恶性神经鞘瘤等鉴别。本研究中，Vimentin阳性率100%，CK阳性率83.3%，EMA阳性率75.0%，TLE1阳性率90.0%，与文献报道一致。分子检测是PPSS诊断的核心依据，约90%以上的滑膜肉瘤存在特征性的染色体易位t(X;18)(p11.2;q11.2)，导致18号染色体上的SS18基因与X染色体上的SSX基因（SSX1、SSX2或SSX4）融合，形成SS18-SSX融合基因，该融合基因编码的融合蛋白参与肿瘤的发生发展。检测SS18基因易位的常用方法包括FISH、RT-PCR、NGS等，其中FISH是临床常用的检测方法，敏感性可达90%~95%，特异性接近100%，对于形态及免疫组化不典型的病例，SS18基因检测可作为确诊依据。本研究中11例患者SS18基因断裂阳性，阳性率91.7%，与文献一致。此外，分子标志物对预后判断及治疗选择也有重要价值。目前关于融合基因类型与预后的关系尚有争议，部分研究显示SS18-SSX1融合型患者的肿瘤增殖活性更高，预后更差，而SS18-SSX2融合型预后相对较好，但也有研究未发现两者的显著差异。本研究中8例行NGS检测的患者中，SSX1融合3例，SSX2融合5例，两组中位OS无显著差异（P=0.521），可能与样本量较小有关，需更大样本研究验证。另外，PD-L1表达、TMB等免疫相关标志物对免疫治疗的疗效有预测价值，本研究中PPSS患者的PD-L1阳性率（TPS≥1%）为37.5%，中位TMB为2.8mut/Mb，整体TMB较低，提示免疫单药疗效可能有限，而联合抗血管生成药物可能提高疗效。NY-ESO-1是一种肿瘤睾丸抗原，在滑膜肉瘤中的表达率高达70%~90%，是TCR-T细胞治疗的理想靶点，目前国内外多项临床试验显示NY-ESO-1TCR-T治疗晚期滑膜肉瘤的有效率可达50%以上，为晚期患者提供了新的治疗选择。3.3规范化治疗策略的探讨PPSS的治疗应遵循以手术为主，化疗、放疗、靶向治疗、免疫治疗等相结合的综合治疗原则，同时应强调MDT模式，根据患者的分期、病理类型、分子特征等制定个体化诊疗方案。3.3.1早期（Ⅰ-Ⅱ期）PPSS的治疗手术切除是早期PPSS的首选根治性治疗手段，手术原则为完整切除肿瘤，保证切缘阴性（R0切除），R0切除是影响患者预后的最重要因素之一。手术方式的选择应根据肿瘤大小、部位、患者肺功能等综合考虑，目前推荐首选肺叶切除术或全肺切除术，对于肿瘤较小、位于肺外周的患者，也可考虑楔形切除或肺段切除，但需保证切缘阴性。关于纵隔淋巴结清扫，由于PPSS的淋巴结转移率较低（约10%~15%），目前尚无证据表明常规纵隔淋巴结清扫可改善患者预后，但建议术中行系统性淋巴结采样以明确分期，指导术后辅助治疗。本研究中7例早期患者行手术治疗，6例R0切除，1例R1切除，R0切除患者的中位OS显著优于R1切除患者，与文献报道一致。术后辅助治疗的选择应基于患者的复发风险，对于存在高危因素的患者（如肿瘤最大径>5cm、低分化型、脉管侵犯、切缘阳性、淋巴结转移等），推荐术后辅助化疗，以降低复发转移风险。化疗方案首选蒽环类药物联合异环磷酰胺（AI方案），滑膜肉瘤对化疗的敏感性高于其他软组织肉瘤，尤其是异环磷酰胺，一线化疗有效率可达30%~45%。关于术后辅助化疗的疗程，目前推荐4~6周期，过长疗程并不能进一步改善预后，反而增加不良反应。对于切缘阳性（R1/R2）、无法再次手术的患者，推荐术后辅助放疗，以提高局部控制率，降低局部复发风险。本研究中4例Ⅱ期高危患者行术后辅助化疗，均为AI方案，其中3例无病生存，1例出现肺内转移，提示术后辅助化疗可使高危患者获益。3.3.2局部晚期（Ⅲ期）PPSS的治疗局部晚期PPSS是指肿瘤侵犯周围组织器官（如胸壁、纵隔、大血管、心包等）或伴有纵隔淋巴结转移，无法直接行R0切除的患者。对于此类患者，推荐行新辅助治疗（化疗±放疗），待肿瘤缩小后再评估手术可能性，以提高R0切除率。新辅助治疗方案首选AI方案，化疗周期一般为2~4周期，化疗后评估疗效，若肿瘤缩小明显，可行手术切除；若疗效不佳，可考虑加用放疗或更换治疗方案。对于新辅助治疗后仍无法手术的患者，可行根治性放化疗，但整体疗效较差。本研究中2例Ⅲ期患者行新辅助化疗，1例PR后行R0切除，术后随访26个月无复发，提示新辅助化疗可使部分局部晚期患者获益。3.3.3晚期（Ⅳ期）PPSS的治疗晚期PPSS以全身治疗为主，治疗目标为控制肿瘤进展，延长生存期，改善生活质量。化疗仍是晚期PPSS的一线标准治疗，首选AI方案，对于不能耐受蒽环类药物的患者，可选用异环磷酰胺联合达卡巴嗪或吉西他滨联合多西他赛方案。一线化疗的有效率约30%~45%，中位PFS约6~8个月，中位OS约12~18个月。二线及以上治疗方面，靶向治疗具有重要地位，抗血管生成多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI）是首选。我国自主研发的安罗替尼在ALTER0203临床试验中显示出对晚期软组织肉瘤的良好疗效，其中滑膜肉瘤亚组患者的中位PFS为5.73个月，显著优于安慰剂组的1.43个月，因此安罗替尼被推荐为晚期软组织肉瘤二线及以上治疗的标准方案。此外，帕唑帕尼、瑞戈非尼等抗血管生成TKI也可选用。免疫治疗在晚期PPSS中的作用逐渐受到关注，由于PPSS的PD-L1表达率不高，TMB较低，免疫单药治疗的有效率仅约1