中国遗传性血管性水肿诊断与治疗专家共识(2024版)

中国遗传性血管性水肿诊断与治疗专家共识(2024版)遗传性血管性水肿（hereditaryangioedema,HAE）是一种罕见的常染色体显性遗传性补体缺陷病，以反复发作的局限性皮肤和黏膜下非凹陷性水肿为核心临床特征，喉水肿、严重胃肠道发作可导致窒息、休克等致死性并发症。本病于1888年由Osler首次报道，长期以来因临床认知不足、误诊漏诊率高，患者致残致死风险居高不下。近年来随着国内罕见病诊疗体系的完善和靶向治疗药物的获批，HAE的诊疗水平显著提升，为进一步规范我国HAE的诊断与治疗，结合国内外最新研究进展及我国临床实践，制定本共识。一、流行病学全球HAE患病率约为1/50000~1/10000，无明显种族、性别差异。2023年中国罕见病联盟HAE学组牵头的全国多中心流行病学调查显示，中国大陆地区HAE预估患病率约为1.2/10万，确诊患者中C1酯酶抑制物（C1-INH）缺乏型占比约90.3%，正常C1-INH型占比约9.7%。国内HAE患者诊断现状严峻，2023年全国登记数据显示，患者从首次症状发作到明确诊断的中位时间为7.8年，整体误诊率达76.2%，最易被误诊为过敏性水肿、急腹症、蜂窝织炎等，约41.6%的患者曾因喉水肿接受气管切开或气管插管抢救，未经规范治疗的患者喉水肿窒息致死率约为25%~30%。二、病因与发病机制HAE的发病与多种基因突变导致的缓激肽生成过量直接相关，根据致病机制可分为两大类：（一）C1-INH缺乏型HAE（HAE-C1-INH）占所有HAE的85%~90%，由位于11号染色体长臂的SERPING1基因（OMIM:606860）杂合突变导致C1-INH合成不足或功能缺陷。C1-INH是体内重要的丝氨酸蛋白酶抑制剂，可调控补体经典途径、接触系统、纤溶系统及凝血系统的激活，其功能缺陷会导致接触系统过度激活，血浆激肽释放酶持续活化，裂解高分子量激肽原产生大量缓激肽，缓激肽与血管内皮细胞上的B2受体结合，导致血管通透性显著升高，血浆外渗至黏膜下和皮下组织，引发水肿。截至2024年，全球已报道SERPING1基因突变类型超过500种，国内已报道突变类型约80种，以无义突变、错义突变、剪接位点突变为主，存在一定的家系异质性。（二）正常C1-INH型HAE（HAE-nC1-INH）占所有HAE的10%~15%，患者血清C1-INH抗原水平及功能均正常，C4水平无降低，发病与其他基因突变导致的缓激肽生成异常相关。目前已明确的致病基因包括：1.F12基因（OMIM:610618）：编码凝血因子Ⅻ，突变后导致因子Ⅻ活性升高，接触系统激活增强，缓激肽生成增加，即HAE-F12，占HAE-nC1-INH的20%~30%，女性患者占比超过80%，症状发作与雌激素水平升高密切相关；2.PLG基因（OMIM:617942）：编码纤溶酶原，突变后纤溶酶生成异常，激活激肽释放酶-激肽系统，即HAE-PLG，患者常伴舌部水肿、皮肤瘀斑样表现；3.ANGPT1基因（OMIM:617615）：编码血管生成素1，突变后血管内皮屏障稳定性下降，即HAE-ANGPT1；4.KNG1基因（OMIM:617941）：编码高分子量激肽原，突变后更易被激肽释放酶裂解产生缓激肽，即HAE-KNG1；5.MYOF基因：编码肌铁蛋白，2020年首次被报道为HAE致病基因，国内2023年首次报道家系病例，其致病机制与血管内皮细胞损伤修复异常相关。此外，仍有约40%的HAE-nC1-INH患者致病基因未明，有待进一步研究。三、临床表现HAE的发作具有不可预测性，个体差异极大，约30%的患者有明确诱因，常见诱因包括局部外伤（如碰撞、挤压、手术、口腔操作）、感染（尤其是上呼吸道感染）、精神压力（焦虑、劳累）、雌激素水平升高（妊娠、口服避孕药、激素替代治疗）、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）类药物使用等。约40%的患者发作前存在前驱症状，表现为发作部位的刺痛、麻木、烧灼感、红斑（边缘性红斑），前驱症状出现后数小时至数十小时进展为典型水肿。（一）典型临床表现1.皮肤水肿：为最常见表现，约90%以上的患者出现皮肤水肿发作，好发于面部、口唇、眼睑、四肢、外生殖器等部位，多为局限性、非凹陷性水肿，边界不清，无明显瘙痒、疼痛，不伴荨麻疹，一般持续12~72小时后自行消退，不留后遗症。严重面部水肿可伴视力模糊、睁眼困难，外生殖器水肿可导致行走困难、排尿障碍。2.胃肠道黏膜水肿：约65%的患者出现胃肠道发作，表现为剧烈的痉挛性腹痛、恶心、呕吐、腹泻，严重者可出现脱水、电解质紊乱、腹水，甚至休克，症状与急腹症高度相似，极易误诊为阑尾炎、肠梗阻、急性胃肠炎等，部分患者因此接受不必要的手术治疗。胃肠道发作一般持续24~96小时缓解，可反复发作。3.上呼吸道黏膜水肿：为最致命的临床表现，约40%的患者曾发生喉水肿，多由面部、颈部水肿进展而来，也可单独发生，表现为声音嘶哑、咽部异物感、呼吸困难、喘鸣，严重者可在数小时内进展为气道梗阻、窒息死亡。国内数据显示，约22%的HAE患者死亡原因为喉水肿窒息，未经规范治疗的患者喉水肿致死率可达30%。4.其他部位水肿：少数患者可出现膀胱、尿道黏膜水肿，表现为尿频、尿急、排尿困难；偶见胸膜、腹膜、脑膜水肿，表现为胸痛、腹痛、头痛等症状。（二）临床发作特点HAE发作频率个体差异显著，轻者每年发作1~2次，重者每周发作1~2次，约50%的患者每月发作至少1次。发作严重程度也存在明显异质性，同一患者不同发作的部位、严重程度也可不同。一般来说，儿童期即可起病，青春期发作频率升高、严重程度加重，成年后相对稳定，老年后发作频率可有所降低。四、诊断与分型（一）临床疑诊对于符合以下任意2项及以上表现的患者，需高度疑诊HAE：①反复发作的局限性皮肤水肿，非凹陷性、无瘙痒、不伴荨麻疹，持续12~72小时自行缓解；②反复发作的不明原因剧烈腹痛、恶心、呕吐，排除常见急腹症；③反复发作的声音嘶哑、喉部异物感、呼吸困难；④有明确的家族史，符合常染色体显性遗传规律；⑤常规抗组胺药、糖皮质激素、肾上腺素治疗水肿发作无效；⑥服用ACEI类药物后诱发水肿，停药后仍反复发作。（二）实验室诊断1.筛查指标：血清补体C4水平是HAE-C1-INH的首选筛查指标，敏感度达95%~98%，特异度达90%以上。HAE-C1-INH患者因补体经典途径持续激活，C4被持续消耗，血清C4水平持续低于正常值下限（一般<0.1g/L）。需注意，C4水平正常不能完全排除HAE，HAE-nC1-INH患者C4水平均为正常，少数HAE-C1-INH患者在发作间歇期C4可接近正常下限，需重复检测。2.确诊指标：血清C1-INH抗原水平和功能检测是确诊HAE-C1-INH的金标准。①HAE-C1-INHⅠ型：C1-INH抗原水平降低（<正常值下限的50%），同时C1-INH功能降低（<正常值下限的40%），占HAE-C1-INH的85%左右；②HAE-C1-INHⅡ型：C1-INH抗原水平正常或升高，但功能显著降低（<正常值下限的40%），占HAE-C1-INH的15%左右。需注意，1岁以内婴儿的C1-INH水平尚未达成人水平，可能出现假性降低，疑诊患儿需在12月龄后重复检测，若仍低于正常方可确诊。3.鉴别指标：血清C1q水平主要用于鉴别遗传性与获得性C1-INH缺乏症，HAE患者C1q水平正常，获得性C1-INH缺乏症患者C1q水平显著降低。（三）基因诊断基因检测是确诊HAE-nC1-INH的重要依据，也可用于不典型病例的确诊、遗传咨询及产前诊断。基因检测的适应证包括：①临床疑诊HAE但C1-INH抗原、功能及C4水平均正常者；②临床表型不典型的HAE-C1-INH疑诊患者；③有生育需求需行遗传咨询的HAE患者及家系成员；④需行产前诊断的HAE家庭。对于HAE-nC1-INH患者，可依次检测F12、PLG、ANGPT1、KNG1、MYOF等已知致病基因，若未发现致病突变，可行全外显子测序查找新的致病基因。（四）分型根据致病机制和实验室检查结果，HAE可分为以下类型：1.C1-INH缺乏型HAE（HAE-C1-INH）：包括Ⅰ型（C1-INH抗原及功能均降低）和Ⅱ型（C1-INH抗原正常或升高，功能降低）。2.正常C1-INH型HAE（HAE-nC1-INH）：包括HAE-F12（F12基因突变）、HAE-PLG（PLG基因突变）、HAE-ANGPT1（ANGPT1基因突变）、HAE-KNG1（KNG1基因突变）、HAE-MYOF（MYOF基因突变）、未明基因型HAE-nC1-INH。五、鉴别诊断（一）获得性血管性水肿（AAE）获得性C1-INH缺乏症（AAE-C1-INH）是最常见的获得性类型，多在40岁以后起病，无明确家族史，常继发于淋巴增殖性疾病（如淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病）、自身免疫病（如系统性红斑狼疮、干燥综合征）或恶性肿瘤，血清C1-INH水平及功能降低，C4降低，同时C1q水平显著降低，可与HAE鉴别。其他获得性血管性水肿如药物诱发、过敏诱发者，C1-INH及C4均正常，有明确诱因，停药或抗过敏治疗后有效。（二）组胺介导的血管性水肿多由过敏反应诱发，常伴荨麻疹、瘙痒、红斑，严重者可出现过敏性休克，抗组胺药、糖皮质激素、肾上腺素治疗有效，血清C1-INH及C4水平正常，无家族史。（三）ACEI类药物诱发的血管性水肿有明确的ACEI类药物服用史，多在用药后数周至数月内发作，常见表现为面部、口唇、舌部水肿，偶见喉水肿，停药后多数患者不再发作，血清C1-INH及C4水平正常。需注意，HAE患者服用ACEI类药物可诱发严重发作，因此所有HAE患者均禁用ACEI类药物。（四）急腹症胃肠道型HAE极易误诊为急性阑尾炎、肠梗阻、急性胰腺炎、胆囊炎等急腹症，急腹症患者多有明确的腹部体征（如压痛、反跳痛、肌紧张），血常规、淀粉酶、影像学检查有异常发现，无皮肤水肿发作史，无家族史，C1-INH及C4水平正常。（五）蜂窝织炎皮肤HAE易误诊为蜂窝织炎，蜂窝织炎多伴局部红、肿、热、痛，可有发热，血常规白细胞及中性粒细胞升高，抗生素治疗有效，无反复发作史，C1-INH及C4水平正常。（六）接触性皮炎有明确的接触史，局部瘙痒明显，可伴红斑、丘疹、水疱，边界清楚，抗过敏治疗有效，C1-INH及C4水平正常。六、治疗（一）治疗目标尽快控制急性发作，降低发作的严重程度和持续时间，预防致死性喉水肿发生；减少发作频率，提高患者生活质量，降低致残致死率；尽可能减少药物不良反应，保障患者正常的学习、工作和生活。（二）急性发作期治疗治疗原则：尽早启动针对性治疗，喉水肿发作需优先保障气道通畅，同时给予特效药物治疗。所有HAE患者均应常规备有至少1剂急性发作治疗药物，有喉水肿发作史的患者需随身携带急救药物。1.特效治疗药物（1）血浆源性C1酯酶抑制物（pd-C1-INH）：为HAE急性发作的一线治疗药物，通过补充患者体内缺乏的C1-INH，抑制接触系统过度激活，减少缓激肽生成。用法用量：成人及儿童均按20U/kg剂量静脉输注，一般给药后30~60分钟起效，若2小时后症状无明显缓解，可重复给药1次（剂量10~20U/kg）。pd-C1-INH安全性良好，不良反应少见，偶见轻微头痛、恶心、过敏反应，无明确致畸性，可用于妊娠期、哺乳期及各年龄段儿童。（2）艾替班特：为选择性缓激肽B2受体拮抗剂，通过竞争性阻断缓激肽与B2受体结合，抑制血管通透性升高。用法用量：成人及体重≥40kg的青少年，单次剂量30mg，腹部皮下注射；体重10~40kg的儿童，按0.4mg/kg剂量给药，最大剂量30mg。一般给药后15~30分钟起效，若2小时后症状未缓解或复发，可重复注射1次，24小时内最多给药3次。艾替班特安全性良好，常见不良反应为注射部位局部红肿、疼痛，多可自行缓解。国内已获批用于2岁及以上体重≥10kg的HAE患者急性发作治疗。（3）拉那芦人单抗：为全人源抗缓激肽释放酶单克隆抗体，通过特异性结合血浆激肽释放酶，抑制其活性，减少缓激肽生成。用法用量：成人单次剂量300mg，腹部皮下注射；12~17岁青少年按2mg/kg剂量给药，最大剂量300mg。一般给药后20~40分钟起效，若症状未缓解，可在24小时后重复给药1次。国内已获批用于12岁及以上HAE患者的急性发作治疗。2.支持治疗（1）喉水肿管理：喉水肿发作属于急危重症，需立即评估气道通畅情况，若出现呼吸困难、喘鸣、血氧饱和度下降，需立即行气管插管或气管切开术，保障气道通畅，切勿因等待药物起效而延误气道干预。同时尽快给予特效药物治疗，减少水肿进一步加重。（2）胃肠道发作管理：给予补液、纠正电解质紊乱、解痉止痛、止吐等对症支持治疗，避免使用吗啡等可能加重胃肠道痉挛的药物，禁用促胃肠动力药。（3）皮肤发作管理：轻微皮肤水肿无需特殊处理，避免局部摩擦、挤压，可予冷敷缓解不适；面部、颈部皮肤水肿需密切观察是否进展为喉水肿，尽早给予特效药物治疗。3.禁用药物：抗组胺药、糖皮质激素、肾上腺素对HAE急性发作无效，不推荐使用，尤其是喉水肿发作时，避免因使用无效药物延误治疗。（三）短期预防治疗短期预防又称围手术期/侵入性操作预防，旨在预防手术、侵入性操作诱发的HAE发作，所有HAE患者接受任何侵入性操作（包括外科手术、口腔操作、内镜检查、气管插管、介入治疗等）前均需进行短期预防。1.首选方案：操作前1~2小时静脉输注pd-C1-INH20U/kg；或操作前2小时皮下注射拉那芦人单抗300mg（成人及体重≥40kg青少年）；或操作前1小时皮下注射艾替班特30mg（成人及体重≥40kg青少年）。上述方案的预防有效率均可达90%以上。2.替代方案：无上述特效药物时，可在操作前1~2天每日输注新鲜冰冻血浆（FFP）200~400ml，连续2天，FFP中含有一定量的C1-INH，可起到预防作用，但需注意FFP中含有补体成分，少数患者可能诱发水肿发作，需密切观察。3.术后管理：操作后需密切观察72小时，警惕延迟发作，若出现水肿发作，立即按急性发作处理。急诊手术未行术前预防者，术中及术后需备足急救药物，一旦发作立即治疗。（四）长期预防治疗长期预防治疗的目的是减少发作频率，降低发作严重程度，预防致死性发作，提高患者生活质量。所有确诊HAE的患者均应评估发作情况，个体化制定长期预防方案。1.适应证：①曾发生过喉水肿发作的患者；②每月发作≥1次，影响生活质量、工作或学习的患者；③胃肠道发作频繁，导致反复就医或误工的患者；④从事高危职业（如飞行员、驾驶员、高空作业、野外作业等）的患者；⑤需反复接受侵入性操作的患者；⑥患者有预防需求，即使发作频率较低也可考虑。2.首选药物（1）拉那芦人单抗：为长期预防的一线生物制剂，通过持续抑制血浆激肽释放酶活性，减少缓激肽生成。用法用量：成人及12岁以上青少年，每2周皮下注射300mg，或每4周皮下注射600mg，可根据患者发作情况调整给药间隔。多项临床研究显示，拉那芦人单抗可使HAE发作频率降低70%~90%，喉水肿发作减少90%以上，安全性良好，常见不良反应为注射部位反应、上呼吸道感染，长期使用无明显肝肾毒性。国内已获批用于12岁及以上HAE患者的长期预防治疗。（2）贝罗司他：为口服小分子缓激肽释放酶抑制剂，是国内首个获批的口服HAE预防药物，使用方便，依从性好。用法用量：成人每日1次，每次150mg，空腹服用。临床研究显示，贝罗司他可使HAE发作频率降低50%~70%，安全性良好，常见不良反应为腹痛、腹泻、头痛、肝功能异常，用药前及用药期间需定期监测肝功能，严重肝功能不全患者禁用。国内已获批用于12岁及以上HAE患者的长期预防治疗。（3）pd-C1-INH：长期替代治疗，用法用量：每3~4天静脉输注10~20U/kg，可根据发作情况调整剂量和间隔。适用于各年龄段患者及妊娠期女性，但因需静脉给药，长期使用依从性较差，多用于儿童、妊娠期等特殊人群。3.二线药物达那唑：为弱雄激素类药物，通过促进肝脏合成C1-INH，提高血清C1-INH水平及功能。用法用量：成人起始剂量200mg每日2~3次，发作控制后逐渐减量至最小维持剂量（一般100~400mg/d），以维持无发作或极少发作为目标。儿童患者尽量避免使用，必须使用时需按体重计算剂量，定期监测生长发育。达那唑的不良反应较多，包括多毛、痤疮、声音变粗、月经紊乱、性欲改变、肝功能异常、血脂升高、体重增加等，长期使用需定期监测肝功能、血脂、血常规，孕妇、哺乳期女性、严重肝肾疾病患者、前列腺癌患者禁用。4.三线药物氨甲环酸：为抗纤溶药物，通过抑制纤溶酶活性，减少接触系统激活，疗效弱于上述药物。用法用量：成人1~3g/d，分2~3次口服，儿童按25~50mg/（kg·d）给药，分2~3次服用。不良反应包括胃肠道不适、头晕、头痛，有血栓性疾病史的患者禁用。仅用于无法耐受上述药物的轻症患者。5.疗效评估与方案调整：长期预防治疗启动后，每3~6个月评估1次，根据发作频率、严重程度、生活质量评分及药物不良反应调整治疗方案。若患者持续6个月以上无发作，可考虑逐渐减量，维持最小有效剂量，不建议突然停药，避免诱发严重发作。七、特殊人群管理（一）儿童患者儿童HAE多在5岁前起病，青春期发作频率升高，因儿童表达能力有限，易漏诊误诊。1岁以内疑诊患儿需在12月龄后复查C1-INH及C4水平，避免因C1-INH生理水平较低导致误诊。急性发作治疗首选pd-C1-INH，2岁及以上儿童可使用艾替班特，12岁及以上儿童可使用拉那芦人单抗。长期预防优先选择靶向生物制剂，尽量避免使用雄激素类药物，以免影响生长发育、性发育及骨骼成熟。儿童患者需加强家长教育，指导家长识别发作前兆，及时用药，避免外伤、感染等常见诱因。（二）妊娠期与哺乳期女性妊娠期HAE发作的个体差异较大，约40%的患者发作频率增加，尤其是妊娠前3个月及产后1周内，约30%的患者发作减轻，30%的患者无明显变化。雌激素是HAE发作的明确诱因，因此妊娠期女性禁用含雌激素的避孕药及激素替代治疗，避免使用ACEI类药物。1.急性发作治疗：首选pd-C1-INH，对胎儿及新生儿无明显不良影响，可安全使用。艾替班特、拉那芦人单抗在妊娠期的安全性数据有限，仅在获益大于潜在风险时使用，避免在妊娠前3个月使用。2.长期预防：妊娠期尽量避免长期预防用药，若发作频繁、严重影响妊娠安全，首选pd-C1-INH长期替代治疗，禁用雄激素类药物。拉那芦人单抗、贝罗司他等药物妊娠期使用证据不足，需充分权衡利弊后决定。3.分娩管理：阴道分娩及剖宫产均可选择，分娩前需按围手术期预防方案给予短期预防，分娩过程中备好急救药物，密切监测气道情况，产后观察72小时，警惕产后发作。4.哺乳期：pd-C1-INH分泌至乳汁的量极少，可安全使用。艾替班特、拉那芦人单抗是否分泌至乳汁尚不明确，建议用药期间暂停哺乳。雄激素类药物可通过乳汁分泌，影响婴儿发育，禁用。5.生育指导：HAE为常染色体显性遗传病，子代患病概率为50%，有生育需求的患者及家系成员需行遗传咨询，可通过产前基因诊断或胚胎植入前遗传学检测实现优生优育。（三）老年患者老年HAE患者发作频率可有所降低，但常合并高血压、糖尿病、冠心病、前列腺增生等基础疾病，治疗方案需个体化。急性发作首选靶向药物，安全性更好。长期预防优先选择拉那芦人单抗、贝罗司他等靶向药物，尽量避免使用达那唑，以免加重血糖、血脂异常及前列腺增生。使用氨甲环酸需警惕血栓风险，有冠心病、脑梗死病史的患者禁用