分子驱动的胆道恶性肿瘤靶向治疗进展

分子驱动的胆道恶性肿瘤靶向治疗进展【摘要】胆道恶性肿瘤预后差，手术为其主要治疗手段，但多数患者确诊时已处于晚期，依赖系统性治疗。传统化疗如吉西他滨联合顺铂已成为一线治疗标准，二线治疗疗效仍有限。随着新一代测序技术的进展，胆道恶性肿瘤的分子分型揭示了多个可靶向的基因变异，包括异柠檬酸脱氢酶1/2突变、成纤维细胞生长因子受体2融合、人表皮生长因子受体2扩增、表皮生长因子受体异常、DNA损伤应答缺陷、磷脂酰肌醇3激酶蛋白激酶B哺乳动物雷帕霉素靶蛋白通路激活及丝裂原活化蛋白激酶通路变异。笔者综述胆道恶性肿瘤关键靶点的最新研究进展，针对不同突变类型提出新治疗思路。虽然精准治疗改善了部分亚群患者的预后，但耐药性、异质性和不良事件仍是挑战，未来需通过循环肿瘤DNA监测和联合疗法优化胆道恶性肿瘤管理。【关键词】胆道肿瘤；靶向治疗；异柠檬酸脱氢酶1/2；成纤维细胞生长因子受体；人表皮生长因子受体2；精准医学；耐药机制胆道恶性肿瘤是一类起源于消化系统的恶性肿瘤，占消化系统恶性肿瘤的4%，预后极差［12］。胆道恶性肿瘤包括肝内胆管癌、肝外胆管癌和胆囊癌［3］。胆道恶性肿瘤发病率在不同亚型及地理区域间差异显著。与西方国家比较，胆囊癌和肝外胆管癌在中国和南美洲国家发病率较高［47］。而肝内胆管癌在欧美国家则呈上升趋势［810］。这种地理分布特征可能归因于遗传易感性的差异［1112］。此外，还有许多危险因素如肥胖、原发性硬化性胆管炎、胆囊息肉、先天性胆道囊肿等，其中结石、肝硬化、乙型病毒性肝炎和丙型病毒性肝炎是胆道恶性肿瘤的最强危险因素［1316］。近年来，随着新一代测序技术的普及，多个可干预靶点的发现正推动胆道恶性肿瘤治疗模式从传统化疗向分子分型指导的个体化治疗转变。笔者综述分子驱动的胆道恶性肿瘤靶向治疗进展。一、胆道恶性肿瘤系统治疗现状对于不可切除或转移性胆道恶性肿瘤，系统治疗仍是治疗基础，但其总体获益有限［1727］。ABC02研究确立了吉西他滨联合顺铂的一线标准地位，其中位总生存期为11.7个月，吉西他滨单药组为8.1个月（HR=0.64，95%CI为0.52~0.80，P<0.001）［19］。此后，强化化疗方案的探索结果并不一致，KHBO1401MITSUBA研究结果显示：吉西他滨+顺铂+替吉奥方案较吉西他滨联合顺铂方案可带来有限但具有统计学意义的中位总生存期改善（13.5个月比12.6个月，HR=0.79，P=0.046）和无进展生存期改善（7.4个月比5.5个月，HR=0.75，P=0.015）［20］。二线治疗方面，ABC06研究仅将中位总生存期由5.3个月延长至6.2个月（调整HR=0.69，95%CI为0.50~0.97，P=0.031）［2122］。这些结果表明，传统非选择性系统治疗虽可改善预后，但尚不足以从根本上改变胆道恶性肿瘤患者的整体生存格局。当前胆道恶性肿瘤二线治疗仍缺乏成熟有效治疗方案，而新一代测序技术的突破为个体化治疗带来新机遇。有研究结果显示：40%~50%的胆道恶性肿瘤患者携带可干预的分子异常，主要涉及成纤维细胞生长因子受体2（fibroblastgrowthfactorreceptor2，FGFR2）、异柠檬酸脱氢酶（isocitratedehydrogenase，IDH）1/2、人表皮生长因子受体2（humanepidermalgrowthfactorreceptor，HER2）、神经营养因子受体酪氨酸激酶（neurotrophictyrosinereceptorkinase，NTRK）和BRAF等靶点［28］。欧洲肿瘤内科学会提出的肿瘤分子改变临床可操作性评价体系强调，应根据基因组改变的临床意义进行分层，并为精准治疗决策提供依据［29］。肝内胆管癌以FGFR2融合（10%~20%）和IDH1/2突变（15%~20%）较为常见，肝外胆管癌和胆囊癌可干预靶点相对较少，前者以TP53、KRAS、SMAD4和HER2异常为主，后者则更常见HER2扩增。地域差异不仅体现于发病特征，也体现于分子谱构成［30］。中国人群研究结果显示：57.1%的胆道恶性肿瘤患者存在可操作性基因改变，且约半数伴有体细胞DNA损伤应答通路异常［31］。其中，胆囊癌和肝外胆管癌中HER2相关异常更值得关注，而肝内胆管癌中则可见KRAS、CDKN2A、PIK3CA和FGFR2等潜在靶向突变［32］。上述证据提示，胆道恶性肿瘤的精准治疗不仅应基于解剖学分型，还应结合地域相关的分子特征进行优化。二、胆道恶性肿瘤关键分子通路的靶向治疗策略（一）IDH1/2IDH蛋白家族包括IDH1、IDH2和IDH3［33］。作为三羧酸循环的关键酶，其可催化异柠檬酸氧化脱羧生成α酮戊二酸，并调节还原型辅酶Ⅱ水平［34］。IDH突变在肝内胆管癌中较常见，热点突变位点集中于IDH1的R132和IDH2的R172［35］。突变型IDH1/2通过还原型辅酶Ⅱ依赖性还原反应，将α酮戊二酸异常转化为肿瘤代谢物R2羟基戊二酸，导致细胞内α酮戊二酸耗竭［3637］。R2羟基戊二酸在胞内大量蓄积后可扩散至血液，成为与肿瘤负荷正相关的液体活检标志物，进而导致DNA甲基化异常，DNA修复功能紊乱，形成免疫微环境抑制，促进肿瘤细胞免疫逃逸［3844］。靶向IDH突变的治疗已取得突破。艾伏尼布是一种口服小分子IDH1抑制剂，已获得美国食品药品监督管理局批准用于治疗晚期胆道恶性肿瘤［45］。在Ⅲ期ClarIDHy试验中，艾伏尼布显著延长IDH1突变晚期胆道恶性肿瘤患者的无进展生存期，其中位无进展生存期为2.7个月，对照组（安慰剂）为1.4个月（HR=0.37，95%CI为0.25~0.54，P<0.0001）。在意向治疗人群中，中位总生存期为10.3个月，对照组为7.5个月（HR=0.79，95%CI为0.56~1.12，P=0.09）。由于对照组患者存在较高比例交叉用药，在预设的交叉校正分析中，对照组校正后中位总生存期为5.1个月，校正后HR为0.49（95%CI为0.34~0.70，P<0.001）［46］。此外，该研究中患者客观缓解率仅为2.4%，提示艾伏尼布的主要获益更可能体现为疾病稳定和延缓进展，而非诱导肿瘤明显缩小［47］。后续IDHIRA观察性研究证实类似疗效，但需关注心脏毒性［48］。恩西地平作为IDH2抑制剂在IDH2突变模型中也显示类似潜力［49］。尽管如此，二次耐药仍是主要挑战。继发IDH1次级突变（如D279N）和IDH2同工型切换会导致R2羟基戊二酸持续产生，从而导致艾伏尼布获得性耐药［50］。联合策略是提升疗效关键，例如达沙替尼（非受体酪氨酸激酶抑制剂）与艾伏尼布协同，通过激活PP2A减少蛋白合成并诱导细胞凋亡［51］。鉴于IDH突变会诱导同源重组缺陷，聚ADP核糖聚合酶抑制剂（如奥拉帕利）可作为新型治疗策略，但单药治疗患者无进展生存期仅约2.4个月，临床应答有限［5253］。新兴药物苦豆碱通过阻断谷氨酰胺水解，降低R2羟基戊二酸，逆转患者对5氟尿嘧啶、艾伏尼布、奥拉帕利耐药［54］。纳米制剂则通过持续释放和上调caspase3/9/p53增强艾伏尼布细胞毒性［55］。对于经含吉西他滨方案治疗后仍进展且存在IDH1突变的肝内胆管癌患者，艾伏尼布应优先于仍处探索阶段的聚ADP核糖聚合酶抑制剂或其他联合治疗。IDH通路靶向治疗并非获得较高客观缓解率，而是以延缓疾病进展和维持疾病稳定为主要获益形式。与FGFR和HER2靶向比较，IDH抑制剂的优势在于生物学选择相对清晰、安全性总体可控，局限性为客观缓解率偏低、快速缩瘤能力有限，因此，更适合特定分子亚群的长期疾病控制，而非需要迅速缩瘤的治疗场景。（二）FGFRFGFR家族包括4个受体酪氨酸激酶，这些受体由细胞外配体结合域、跨膜域和细胞内酪氨酸激酶域组成［56］。FGFR与配体结合后激活多种下游信号通路，从而调控细胞增殖、凋亡、分化和存活［57］。在胆管癌中，FGFR2变异是常见驱动事件，特别是FGFR2易位或融合，几乎只发生于肝内胆管癌中［58］。这些融合促进持续二聚化和信号激活，增强致癌潜力［59］。近年来针对FGFR抑制剂的临床试验研究已成为治疗胆管癌的关键点，分为3类：（1）多激酶抑制剂（如德拉赞替尼和替恩戈替尼），兼顾多靶点但易脱靶。（2）可逆选择性抑制剂（如英菲格拉替尼、培米加替尼和塔苏格拉替尼），ATP竞争性结合，疗效显著但耐药常见。（3）不可逆选择性抑制剂（如福巴替尼和KIN3248），共价结合持久抑制，适合克服二次耐药。德拉赞替尼（ARQ087）是一种泛FGFR多激酶抑制剂［60］。Ⅰ~Ⅱ期研究结果显示：德拉赞替尼在FGFR2融合阳性晚期肝内胆管癌患者中的客观缓解率为20.7%，疾病控制率为82.8%，中位无进展生存期为5.7个月，但治疗相关不良事件发生率较高（93.1%）［61］。其多激酶特性可能增加毒性，仍需优化剂量或联合疗法改善患者耐受性。替恩戈替尼（TT00420）主要针对FGFR13、Janus激酶1/2、VEGF受体和AuroraA/B，Ⅰ期研究结果显示：其在FGFR驱动型胆道恶性肿瘤中显示良好耐受性和持久获益，但需管理高血压等不良事件，可应用钙通道阻滞剂辅助治疗［6263］。针对可逆选择性抑制剂英菲格拉替尼的Ⅱ期研究结果显示：该药用于对化疗耐药、FGFR变异的胆道恶性肿瘤患者，客观缓解率为14.8%、中位无进展生存期为5.8个月、疾病控制率为75.4%［64］。但易通过N550和（或）V565突变产生耐药，限制长期疗效［65］。FIGHT202研究结果显示：培米加替尼用于FGFR2融合和（或）重排胆管癌患者，客观缓解率为37.0%（95%CI为27.9%~46.9%），中位总生存期为17.5个月［6667］。NCT04256980试验表明：培米加替尼应用于中国人群中显示出一致疗效（客观缓解率为25.8%，疾病控制率为80.6%，中位总生存期为15.7个月）［68］。上述研究突显了培米加替尼在FGFR2变异患者中的高效性，并支持全球标准化应用，但耐药率高。不可逆抑制剂福巴替尼针对FGFR14，通过共价结合增强对激酶域的持久抑制，对二次耐药突变有效。FOENIXCCA2研究结果显示：福巴替尼治疗FGFR2重排肝内胆管癌患者的客观缓解率为42%（95%CI为32%~52%），中位无进展生存期为9.0个月，中位总生存期为21.7个月［69］。NCT02052778试验结果显示：福巴替尼可针对多种激酶域突变，但对V565F突变仍有挑战［70］。福巴替尼能够有效克服由ATP结合区突变引起的FGFR抑制剂耐药，并展现出良好的安全性，但多克隆耐药效果不佳。KIN3248针对泛FGFR，主要克服FGFR2或3激酶域突变（如V565F和N550K），Ⅰ期研究在难治患者中显示初步活性，但仍需Ⅱ期试验验证［7172］。综上，FGFR抑制剂在FGFR2变异胆管癌中的客观缓解率和无进展生存期均显示出明确抗肿瘤活性［59］，但二次耐药仍是较大挑战。FGFR2变异的肝内胆管癌患者应优先选择FGFR抑制剂治疗。在药物选择上，可逆选择性抑制剂可作为起始治疗基础，而对既往FGFR抑制剂暴露后出现激酶域继发突变者，不可逆抑制剂或新一代泛FGFR抑制剂更具理论优势。鉴于中国队列研究中肝内胆管癌的FGFR2异常低于部分西方队列，因此中国患者的治疗更应依托新一代测序技术筛查，而非仅依据解剖学亚型经验推断进行用药选择［73］。多激酶抑制剂覆盖面较广，但脱靶毒性和耐受性问题更突出。可逆选择性抑制剂临床证据最成熟，适合作为标准化治疗基础方案，不可逆抑制剂则在克服继发激酶域突变方面更具优势，但对多克隆耐药的控制效果仍不充分。因此，FGFR2靶向治疗的核心矛盾在于如何延长有效治疗时间。（三）HER2HER家族是表皮生长因子受体（epidermalgrowthfactorreceptor，EGFR）相关受体酪氨酸激酶家族，包括EGFR/HER1、HER2、HER3和HER4［74］。该家族通过配体诱导或受体间二聚化激活细胞内酪氨酸激酶信号，并参与调控细胞增殖、存活及迁移等过程［75］。在胆管癌中，HER2过表达发生率为15%~20%，以胆囊癌和肝外胆管癌为主［76］。靶向HER2的治疗策略已从传统化疗转向精准治疗，主要包括单克隆抗体（如曲妥珠单克隆抗体和帕妥珠单克隆抗体）、双特异性抗体（如泽尼达妥单克隆抗体）、抗体药物偶联物（如德曲妥珠单克隆抗体和恩美曲妥珠单克隆抗体）、酪氨酸激酶抑制剂（如图卡替尼、奈拉替尼、阿法替尼和拉帕替尼）。一线治疗中，曲妥珠单克隆抗体联合吉西他滨顺铂显示出初步疗效。TAB研究为单臂Ⅱ期研究，纳入90例HER2阳性胆道恶性肿瘤患者，曲妥珠单克隆抗体联合吉西他滨顺铂治疗后的客观缓解率为55.5%，疾病控制率为80.0%，中位无进展生存期为7.0个月［77］。对于吉西他滨顺铂难治的HER2阳性胆道恶性肿瘤，曲妥珠单克隆抗体联合亚叶酸+氟尿嘧啶+奥沙利铂方案作为二线治疗显示出临床价值，KCSGHB1914研究证实其客观缓解率为29.4%（95%CI为15.1%~47.5%），疾病控制率为79.4%，中位无进展生存期为5.1个月，中位总生存期为10.7个月［78］。这表明联合HER2靶向可显著提升传统吉西他滨顺铂疗效，改善患者生存期。MyPathway研究结果显示：帕妥珠单克隆抗体联合曲妥珠单克隆抗体在HER2阳性胆道恶性肿瘤患者中的客观缓解率为23%，中位无进展生存期为4.0个月，中位总生存期为10.9个月［79］。以上研究表明双单克隆抗体组合优于单纯化疗，但需管理药物毒性反应。泽尼达妥单克隆抗体双特异抗体结合HER2两表位增强内吞，产生强大的抗肿瘤活性［8081］。HERIZONBTC01研究结果显示：泽尼达妥单克隆抗体单药治疗HER2扩增胆道恶性肿瘤患者的客观缓解率为41.3%（95%CI为30.4%~52.8%），中位无进展生存期为5.5个月，中位缓解持续时间为12.9个月［82］。这些证据表明，泽尼达妥单克隆抗体在二线治疗中的客观缓解率（40%~47%）高于传统单克隆抗体［83］，更高效，可作为单药使用，未来可探索联合化疗或免疫疗法进一步延长患者缓解持续时间和总生存期。抗体药物偶联物通过HER2抗体递送细胞毒素，曲妥珠单克隆抗体德鲁替康偶联物是主要代表药物。多项临床研究均证实曲妥珠单克隆抗体德鲁替康偶联物在HER2阳性胆道恶性肿瘤中具有显著且持久的抗肿瘤活性，尤其在HER2高表达患者中疗效更为突出（客观缓解率可达61.3%，中位无进展生存期为11.9个月），但间质性肺病是其关键不良事件，发生率为10.5%~25%，需引起高度重视，并进行早期监测［8487］。酪氨酸激酶抑制剂通过抑制HER2激酶活性，发挥抗肿瘤作用。奈拉替尼单药疗效有限（客观缓解率为16%），而阿法替尼联合化疗也未能实现显著突破［8889］。SGNTUC019研究结果显示：图卡替尼联合曲妥珠单克隆抗体的客观缓解率为46.7%（90%CI为30.8%~63.0%），疾病控制率为76.7%（90%CI为60.6%~88.5%），中位无进展生存期为5.5个月［90］。因此，酪氨酸激酶抑制剂可作为单克隆抗体的补充，尤其在HER2突变或共扩增患者中，两者联合使用以克服旁路信号。HER2阳性胆囊癌或肝外胆管癌二线治疗中，对于更重视近期客观疗效的患者，可重点关注泽尼达妥单克隆抗体、德曲妥珠单克隆抗体或图卡替尼联合曲妥珠单克隆抗体等活性较强的方案。而传统双单克隆抗体或曲妥珠单克隆抗体联合化疗，则更适合联合化疗。中国的胆囊癌及部分肝外胆管癌患者中HER2相关异常更值得优先关注，因此HER2检测与分层治疗的优先级可适当前移［91］。HER2靶向研究的显著特点是其获益并不依赖单一药物，而是体现为多种治疗并行推进。传统单克隆抗体联合化疗有助于提高初始应答，但持续缓解能力有限。双单克隆抗体或双特异性抗体通过增强受体阻断和内吞作用，提高了客观缓解率。抗体药物偶联物则在HER2高表达患者中显示出更高的缓解度和更长的无进展生存期，但特异性毒性也限制其临床推广。与FGFR抑制剂比较，HER2治疗难点不仅为继发耐药，更在于不同HER2状态及不同药物形式之间的精准匹配，因此，其临床决策复杂度更高。（四）EGFREGFR也被称为ErbB1或HER1，是ErBb受体酪氨酸激酶家族的一员［92］。EGFR激活可触发多种细胞内下游信号级联反应，介导肿瘤增殖、血管生成、细胞运动、黏附和转移等过程［9394］。尽管EGFR是胆道恶性肿瘤的潜在治疗靶点，但EGFR抑制剂在胆道恶性肿瘤患者中疗效有限［9596］。针对EGFR开发的药物主要包括单克隆抗体（西妥昔单克隆抗体和帕尼单克隆抗体）和酪氨酸激酶抑制剂（吉非替尼、厄洛替尼和阿法替尼）。在一项纳入268例晚期胆道恶性肿瘤患者的Ⅲ期试验中，吉西他滨+奥沙利铂联合厄洛替尼提高了患者客观缓解率（30%比16%），却未能改善患者总生存期。有研究评估贝伐珠单克隆抗体联合厄洛替尼治疗不可切除胆道恶性肿瘤的疗效，结果显示：其总体疗效有限（客观缓解率为12%，中位总生存期为9.9个月）［97］。一项随机Ⅱ期BINGO试验结果显示：西妥昔单克隆抗体联合吉西他滨+奥沙利铂化疗未能显著改善胆道恶性肿瘤患者的无进展生存期或总生存期［9899］。进一步扩展至联合策略，HER3抗体瑟瑞妥单克隆抗体与西妥昔单克隆抗体（±伊立替康）联合治疗毒性显著增强，但在胆管癌患者中观察到部分缓解［100］。多种创新方法正为克服耐药性提供新方向。有研究结果表明，黄嘌呤氧化还原酶抑制剂通过减少活性氧产生和激活EGFR下游信号逆转酪氨酸激酶抑制剂耐药［101］。与FGFR、IDH1和HER2等已有相对明确阳性结果的靶点相比，EGFR抑制在胆道恶性肿瘤中的临床转化始终不理想。其主要问题并非药物完全无活性，而是短期客观缓解率改善并未稳定转化为无进展生存期或总生存期获益，提示单纯依据EGFR通路进行治疗匹配，仍不足以克服胆道恶性肿瘤复杂的旁路激活和分子异质性。（五）DNA损伤修复途径DNA损伤反应可修复或清除受损细胞，保护宿主免受癌变风险。研究者在细胞中发现了4种主要的DNA损伤反应途径，即碱基切除修复、核苷酸切除修复、双链断裂修复和错配修复［102］。在胆道恶性肿瘤中，DNA损伤反应缺陷可能源于慢性炎症，诱导硝化性和氧化性DNA损伤，这些损伤与肿瘤侵袭性和不良预后相关［103］。Lin等［104］通过杂交捕获新一代测序技术，在422例胆道恶性肿瘤中系统分析了20个直接DNA损伤修复基因。靶向DNA损伤反应的策略正是通过抑制关键蛋白放大DNA损伤，在杀伤癌细胞的同时，对正常细胞的影响最小化［105］。聚ADP核糖聚合酶抑制剂在同源重组修复缺陷的肿瘤中，通过阻断单链断裂修复，促使DNA损伤积累为双链断裂，引发合成致死效应，选择性杀伤癌细胞［106］。尼拉帕尼通过诱导氧化应激与复制叉停滞抑制胆管癌生长［107］。ATM抑制剂针对双链断裂响应，而ATR抑制剂针对复制应力和双链断裂，可增强吉西他滨、5氟尿嘧啶、顺铂等抗增殖作用，尤其在p53缺陷CCA细胞系中效果更显著［108］。针对DNA损伤反应缺陷的胆道恶性肿瘤患者，ATR抑制剂西拉塞替可通过与聚ADP核糖聚合酶抑制剂或度伐利尤单克隆抗体免疫疗法联用，在Ⅱ期临床试验中展现潜力，其机制可能基于对化疗敏感性的协同提升［109］。二肽基肽酶抑制剂（他拉波司他）与帕博利珠单克隆抗体联合，在Ⅱ期研究中对晚期实体瘤（含胆道恶性肿瘤）显示抗肿瘤活性，其机制可能与通过增强免疫应答及DNA损伤修复抑制相关［110］。总之，DNA损伤反应靶向治疗通过利用肿瘤的基因组不稳定，提供精准治疗策略，尤其适用于DNA损伤反应缺陷的胆管癌亚型。DNA损伤反应通路治疗目前更多建立在早期联合治疗的基础上，整体成熟度仍低于FGFR、IDH1和HER2等已形成较稳定临床获益的靶点。其优势为可与化疗、聚ADP核糖聚合酶抑制剂或免疫治疗形成机制互补，但预测性生物标志物尚未完全统一，且胆道恶性肿瘤特异性的前瞻性研究仍相对不足。（六）磷脂酰肌醇3激酶蛋白激酶B哺乳动物雷帕霉素靶蛋白磷脂酰肌醇3激酶（phosphatidylinositol3kinase，PI3K）蛋白激酶B（proteinkinaseB，AKT）哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammaliantargetofrapamycin，mTOR）信号通路参与多种生理过程［111］。PI3K通路的异常激活可能与PIK3CA突变、PTEN表达降低或AKT磷酸化增强有关［112］。高磷酸化AKT表达与肿瘤分化差、侵袭性和淋巴结转移相关，是患者总生存期和无进展生存期较短的独立影响因素［113］。在胆道恶性肿瘤中，PI3K通路的激活频率较高，15%~70%的胆道恶性肿瘤患者存在该通路的异常上调［114］。此外，该通路的异常激活还通过增强细胞代谢和抗凋亡能力，介导胆道恶性肿瘤对吉西他滨+顺铂的化疗耐药［115］。针对该通路的靶向药物主要包括PI3K抑制剂、AKT抑制剂和mTOR抑制剂，通过阻断通路的不同节点抑制肿瘤生长［116］。使用mTOR抑制剂的患者中位无进展生存期>6个月，但整体响应率较低，仍需结合其他疗法［117］。西罗莫司试点研究中，部分患者实现部分缓解，中位总生存期为7（2.6~35）个月［118］。依维莫司在PIK3CA突变的肝内胆管癌患者显示出疗效，1例患者达到部分缓解，肿瘤缩小并维持了6.5个月［119］。EVESORⅠ期试验结果显示：依维莫司与索拉非尼联合应用患者耐受好，胆道恶性肿瘤亚组无进展生存期为9.9个月、疾病控制率为75%［120］。此外，有研究结果显示：双重mTORC1/2抑制剂OSI027和MLN0128在体外和体内模型中，通过调控基质金属蛋白酶表达并抑制细胞存活，有效减少胆道恶性肿瘤细胞的迁移与侵袭［121122］。AKT特异性抑制剂MK2206在体外实验中能抑制胆道恶性肿瘤细胞增殖，但其Ⅱ期临床研究因仅8例患者入组而提前终止，导致可供评估的临床数据有限［123］。可泮利塞是一种泛PI3K抑制剂，主要针对PI3Kα和PI3Kδ亚型，具有较强的抗肿瘤活性［124］。Ⅱ期研究结果显示：可泮利塞联合吉西他滨+顺铂用于晚期胆道恶性肿瘤患者时，中位无进展生存期为6.2个月（95%CI为2.9~10.1），中位总生存期为13.7个月（95%CI为6.8~18.0），客观缓解率为31.6%［125］。低PTEN表达患者的无进展生存期（8.5个月比4.6个月）和总生存期（17.9个月比7.0个月）可能长于高PTEN表达患者，差异无统计学意义（P=0.19），提示低PTEN表达患者可能存在获益趋势。PI3KAKTmTOR通路异常激活较常见，但高等级临床证据不足。这说明胆道恶性肿瘤中靶点发生频率高并不等同于药物靶向效率高。现阶段该通路药物更多显示为特定亚群或联合治疗中的潜在价值，距离成为标准化策略仍有一定距离。（七）MAPK（RAS/RAF/MEK/ERK）通路MAPK信号通路是一个重要的细胞内信号转导系统，调节各种细胞活动，包括细胞增殖、分化、细胞周期进展、凋亡、存活、转移和代谢［126］。多项研究结果表明，BRAF或RAS（如KRAS）突变在胆道恶性肿瘤中通过持续激活MAPK通路，驱动肿瘤增殖、侵袭，并重塑免疫微环境［127129］。针对MAPK通路的靶向治疗已主要聚焦于RAF、MEK和ERK抑制剂。维莫非尼是BRAFV600突变肿瘤的重要靶向药物。Hyman等［130］的篮子研究结果显示：其在部分BRAFV600突变肿瘤中具有抗肿瘤活性，但不同癌种间疗效差异明显；胆管癌队列仅8例患者，其中1例获得部分缓解。ROAR篮子试验结果显示：达拉非尼联合曲美替尼治疗BRAFV600E突变胆管癌患者，研究者评估的客观缓解率为51%（95%CI为36%~67%），独立评审客观缓解率为47%（95%CI为31%~62%），提示该联合方案在特定分子亚群中具有较高抗肿瘤活性［131］。SWOGS1310随机Ⅱ期研究比较曲美替尼与5氟尿嘧啶/卡培他滨在难治性晚期胆道恶性肿瘤中的疗效，结果显示：两组客观缓解率分别为8%和10%（P>0.99），中位总生存期分别为4.3个月和6.6个月（HR=1.92，95%CI为0.98~3.77，P=0.06），研究因疗效不足而提前终止［132］。在Ⅰb期队列研究中，比尼替尼应用于晚期或转移性胆道恶性肿瘤患者显示良好耐受性、患者体质量增加，提示其潜在抗恶病质作用［133］。GSK1120212凭借长半衰期实现持续ERK通路抑制，在临床前模型中对BRAF/RAS突变肿瘤显示强效活性［134］。WX554在Ⅰ期试验中确立了其在晚期实体瘤（如胆道恶性肿瘤）中的推荐剂量为每周两次，仍需Ⅱ期试验增加说服力［135］。HypocrellinA是一种天然小分子，通过多靶点抑制MAPK、PI3KAKTmTOR和信号转导与转录激活因子3，在肝内胆管癌模型中表现出纳摩尔级抑制活性，显著阻断增殖侵袭行为［136］。有研究结果显示：MAPK抑制剂亦可逆转FGFR2融合阳性肝内胆管癌的二次耐药［137］。MAPK通路治疗真正获得明确临床获益的是BRAFV600E等定义清晰的小亚群患者，而非对整个MAPK异常人群进行泛化治疗。因此，该通路研究的价值更多体现在精准分层，而非广谱覆盖。同时，其在逆转其他靶点继发耐药方面的意义，可能大于其作为单药通路抑制策略的价值。三、胆道恶性肿瘤靶向治疗的分层策略胆道恶性肿瘤具有明显的解剖学和分子异质性，其靶向治疗的发展推动了治疗模式由经验性化疗向分子分层治疗转变。当前精准治疗的获益仍主要集中于部分特定分子亚群。因此，胆道恶性肿瘤精准治疗重点并不在于单纯增加靶点数量，而是通过规范检测和合理匹配，提高优势人群的实际获益。胆道恶性肿瘤相关靶点的临床成熟度并不一致。IDH1和FGFR2已形成相对稳定的临床获益，能够直接影响治疗路径。HER2虽显示出较好的治疗前景，但具体方案选择仍依赖分子状态及药物类型的精准匹配。EGFR、DDR、PI3KAKTmTOR及MAPK等通路则仍以探索性研究为主。当前胆道恶性肿瘤靶向治疗已逐渐形成一定的优先层级，其临床推进更应强调分层应用，而非多靶点的简单并列。真实世界中的胆道恶性肿瘤靶向治疗面临的困难较临床试验更为复杂：（1）分子检测能否及时完成，直接关系到患者能否进入精准治疗路径。胆道恶性肿瘤患者常伴胆道梗阻、感染、黄疸及营养状态下降，若检测启动过晚，即使存在可操作靶点，也可能因病情进展而错失治疗机会。（2）检测平台、样本质量、判读标准及药物可及性等因素，均会影响检测结果向临床决策的转化效率。（3）不同药物的不良反应谱差异明显，真实世界获益还取决于随访监测和毒性管理能力。结合临床实践，胆道恶性肿瘤二线治疗的关键在于依据解剖学亚型、分子靶点、证据等级、毒性谱及药物可及性综合决策。对FGFR2变异的肝内胆管癌，应优先考虑FGFR抑制剂，对IDH1突变的患者艾伏尼布更适合作为以延缓进展为主要目标的治疗选择，对HER2阳性的胆囊癌或肝外胆管癌，则应优先考虑抗HER2治疗，并根据HER2状态、既往治疗及不良反应风险进一步分层。对于尚缺乏高等级证据支持的通路，更适合作为临床试验或特定生物学背景下的补充方案。若未检出明确可操作靶点或患者体能状态、器官功能及药物可及性限制，二线化疗仍具有现实意义。四、小结胆道恶性肿瘤靶向治疗已为部分患者带来新的治疗机会，但其进一步推广仍有赖于早期规范检测、优势靶点的精准匹配、真实世界中的毒性管理以及耐药后的序贯优化。未来胆道恶性肿瘤精准治疗的发展重点是提高目前有效策略的识别效率和应用质量，进一步改善患者预后。参考文献[1]DanpanichkulP,SuparanK,TothanarungrojP,etal.Epidemiologyofgastrointestinalcancers:asystematicanalysisfromtheGlobalBurdenofDiseaseStudy2021[J].Gut,2024,74(1):26-34.DOI:10.1136/gutjnl-2024-333227.[2]Gómez-EspañaMA,MontesAF,Garcia-CarboneroR,etal.SEOMclinicalguidelinesforpancreaticandbiliarytractcancer(2020)[J].ClinTranslOncol,2021,23(5):988-1000.DOI:10.1007/s12094-021-02573-1.[3]CheungD,StuckyCC,FongZV.Theriseofbiliarytractcancersandnext-generationpopulationregistries[J].Cancer,2024,130(13):2257-2259.DOI:10.1002/cncr.35284.[4]LiuC,DuS,LiuX,etal.Global,regional,andnationalburdenofgallbladderandbiliarytractcancer,1990to2021andpredictionsto2045:ananalysisoftheGlobalBurdenofDiseasestudy2021[J].JGastrointestSurg,2025,29(3):101968.DOI:10.1016/j.gassur.2025.101968.[5]LeiS,HuangG,LiX,etal.Globalburden,trends,andine-qualitiesofgallbladderandbiliarytractcancer,1990-2021:adecompositionandage-period-cohortanalysis[J].LiverInt,2025,45(2):e16199.DOI:10.1111/liv.16199.[6]QurashiM,VithayathilM,KhanSA.Epidemiologyofcho-langiocarcinoma[J].EurJSurgOncol,2025,51(2):107064.DOI:10.1016/j.ejso.2023.107064.[7]ZhangW,WangYJ,LiuJM,etal.BurdenofbiliarytractcarcinomainChina(1990-2021):findingsfromthe2021GlobalBurdenofDiseaseStudy[J].SciBull(Beijing),2024,69(22):3547-3557.DOI:10.1016/j.scib.2024.09.026.[8]ChoiWJ,RobertsS,VermaA,etal.Characterizingtheburdenofbiliarytractcancersacross28hospitalsinOntario,Canada[J].Cancer,2024,130(13):2294-2303.DOI:10.1002/cncr.35249.[9]KimD,ManikatR,WijarnpreechaK,etal.BurdenofmortalityfromhepatocellularcarcinomaandbiliarytractcancersbyraceandethnicityandsexinUS,2018-2023[J].ClinMolHepatol,2024,30(4):756-770.DOI:10.3350/cmh.2024.0318.[10]VithayathilM,KhanSA.CurrentepidemiologyofcholangiocarcinomainWesterncountries[J].JHepatol,2022,77(6):1690-1698.DOI:10.1016/j.jhep.2022.07.022.[11]BaidounF,SarminiMT,MerjanehZ,etal.Controversialriskfactorsforcholangiocarcinoma[J].EurJGastroenterolHepatol,2022,34(3):338-344.DOI:10.1097/MEG.0000000000002313.[12]ShinHR,OhJK,MasuyerE,etal.Epidemiologyofcholangiocarcinoma:anupdatefocusingonriskfactors[J].CancerSci,2010,101(3):579-585.DOI:10.1111/j.1349-7006.2009.01458.x.[13]GunchickV,WenW,JiaG,etal.Dietaryintake,obesity,andphysicalactivityinassociationwithbiliarytractcancerrisk:Resultsfrommeta-analysesofindividual-leveldatafromprospectivecohortstudiesof723,326adults[J].IntJCancer,2024,155(10):1721-1730.DOI:10.1002/ijc.35048.[14]ZhanZ,ChenX,XuS,etal.ImpactofhighbodymassindexongallbladderandbiliarytractcancerburdeninChina:acomprehensiveanalysisoftrendsfrom1990to2021[J].WorldJSurgOncol,2024,22(1):296.DOI:10.1186/s12957-024-03582-4.[15]YugawaK,ItohS,IsedaN,etal.Obesityisariskfactorforintrahepaticcholangiocarcinomaprogressionassociatedwithalterationsofmetabolicactivityandimmunestatus[J].SciRep,2021,11(1):5845.DOI:10.1038/s41598-021-85186-6.[16]ValleJW,KelleyRK,NerviB,etal.Biliarytractcancer[J].Lancet,2021,397(10272):428-444.DOI:10.1016/S0140-6736(21)00153-7.[17]陶雯琦,刘颖斌.晚期肝内胆管癌综合治疗研究进展[J].肿瘤,2025,45(3):307-316.DOI:10.3781/j.issn.1000-7431.2025.2405-0282.[18]VogelA,BridgewaterJ,EdelineJ,etal.Biliarytractcancer:ESMOclinicalpracticeguidelinefordiagnosis,treatmentandfollow-up[J].AnnOncol,2023,34(2):127-140.DOI:10.1016/j.annonc.2022.10.506.[19]ValleJ,WasanH,PalmerDH,etal.Cisplatinplusgemci-tabineversusgemcitabineforbiliarytractcancer[J].NEnglJMed,2010,362(14):1273-1281.DOI:10.1056/NEJMoa0908721.[20]IokaT,KanaiM,KobayashiS,etal.RandomizedphaseⅢstudyofgemcitabine,cisplatinplusS-1versusgemcita-bine,cisplatinforadvancedbiliarytr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