半衰期和临床合理用药-董方专家讲座

半衰期与临床合理用药

—董方半衰期和临床合理用药—董方第1页临床合理用药有效性经济性安全性适当性半衰期和临床合理用药—董方第2页七个"适当”药品治疗目标时间剂量路径疗程病人半衰期和临床合理用药—董方第3页给药时间药品代谢动力学:研究机体对药品科学，探讨药品进入体内后过程，包含药品吸收、分布、代谢和排泄。时辰药理学:研究药品体内过程和药品效应与机体生物周期相互关系科学。适当时间用药间隔半衰期和临床合理用药—董方第4页什么是半衰期?

药品半衰期是指药品在体内量或血药浓度从最高值下降二分之一所需要时间,常以t1/2表示,单位min或h。t1/2=0.693/k半衰期和临床合理用药—董方第5页半衰期分类生物半衰期(biologichalf-life)是指药品效应下降二分之一所用时间。血浆半衰期(plasmahalf-life)是指药品吸收和消除到达平衡时,血浆中药品浓度下降到二分之一所用时间。普通半衰期都是指血浆半衰期。半衰期和临床合理用药—董方第6页半衰期作用使药品在患者体内维持有效血药浓度而又不至于中毒。

制订合理用药间隔时间计算药品到达血药浓度到达稳态时间;计算体内药品残留量。

预知药品在体内改变趋势半衰期和临床合理用药—董方第7页t1/2与稳态血药浓度半衰期和临床合理用药—董方第8页体内药量随t1/2消除半衰期和临床合理用药—董方第9页半衰期类型慢速消除类超慢速消除类超快速消除类快速消除类中速消除类非线性动力学类t1/2类型半衰期和临床合理用药—董方第10页非线性动力学类

这类药品半衰期随剂量改变而改变,改变情况往往因人而易,用药剂量较难掌握。若长久应用最好在血药浓度监测下调整用药方案，在接收治疗浓度时最好小剂量增加服药量，以防血药浓度突然升高而中毒。如:阿司匹林、苯妥英钠、保泰松。半衰期和临床合理用药—董方第11页非线性动力学消除药时曲线

当体内药量（血药浓度)超出机体最大消除能力时，将为恒量消除零级动力学，而药量（血药浓度)降至最大消除能力以下，将转化为恒比消除一级动力学。半衰期和临床合理用药—董方第12页超快速消除类（t1/2≤1h)

这类药品大多吸收快，消除亦快，不易在体内蓄积，可屡次应用，如用药不妥，亦可使血中药品浓度偏低而达不到治疗效果。这类药品应用冲击治疗方法，使血药浓度高出MIC数倍，且使血中药品较高浓度保持较长时间以达很好疗效。比如:青霉素t1/20.5h。半衰期和临床合理用药—董方第13页

这类药品吸收较快，消除亦快，也主张屡次应用。因为其消除快，往往易忽略一些药品体内蓄积，长时间用药会使毒性增加。如氨基糖苷类抗生素，伴随用药时间延长，其稳态后分布容积显著增加，使谷浓度升高，明组织中有蓄积，故造成肾耳毒性增加。比如:庆大霉素t1/22h。快速消除类（t1/2=1~4h)半衰期和临床合理用药—董方第14页

这类药品主张3-4次/d给药方案，最好6h或8h一次，使血药峰谷浓度波动在最小范围中，首先比较安全，另首先可降低晚上到次日晨因为服药时间长引发血药浓度下降而造成疾病复发。比如:左氧氟沙星t1/24-7h。中速消除类（t1/2=4~8h)半衰期和临床合理用药—董方第15页慢速消除类（t1/2=8~12h)

这类药品主张2-3次/d给药方案，最好为8h一次或12h一次，因为病人长久服药!仍感2-3次/d服药方法不便。为此，这类药品缓释片也不少。如:硝苯地平控释片、拜心同，可维持血药浓度12-24h。半衰期和临床合理用药—董方第16页

这类药品可1次/1d服药或数日1次服用,但前者优于后者。因为1次/1d服药剂量往往比1次/隔日服药剂量小1倍,其血中药品浓度波动范围要小多。且天天定时定量服药,这么更安全,也比较符合人体生理规律。超慢速消除类（t1/2≥24h)半衰期和临床合理用药—董方第17页影响半衰期原因药物相互作用酶促酶抑尿液PH年龄病理状态饮食时辰剂量给药途径半衰期和临床合理用药—董方第18页t1/2与零级动力学过程

药品消除速率与体内药量无关,t1/2与体内药量或浓度相关,此时t1/2不是一个恒定数值,不是常数,随血药浓度而改变。血药浓度越高,t1/2越长。t1/2=0.5C0/Ｋ半衰期和临床合理用药—董方第19页

药品消除速率与体内药量成正比关系(即线性关系),此时药品t1/2与体内药量无关。为一恒定值,是一个常数,不随血药浓度高低和给药路径改变而改变。t1/2与一级动力学过程t1/2=0.693/Ｋ半衰期和临床合理用药—董方第20页零级动力学与一级动力学半衰期和临床合理用药—董方第21页t1/2与给药间隔t1/2非常短：若该药物治疗窗较宽，可采用适当加大给药剂量。适当延长给药间隔，但要使给药间隔末期仍能保持有效血药浓度水平：治疗窗较窄的药物可采用静脉滴注给药方案。按照t1/2给药：对于t1/2为4-8h的药物，主张3～4次／d的给药方案，；也可采用首次给予负荷剂量的，然后再给予维持剂量给药方案，这样血药浓度就能始终维持在稳态水平。t1/2较长：对于t1/2较长的药物，若t1/2按给药则可能引起血药浓度较大波动，临床多采用适当缩短给药间隔、多次分量给药方案。以减小血药浓度波动性。半衰期和临床合理用药—董方第22页谢谢聆听!半衰期和临床合理用药—董方第23页零级动力学与一级动力学一级动力学零级动力学半衰期与浓度无关半衰期与浓度相关药时半对数曲线是直线药时半对数曲线是曲线AUC与剂量正相关AUC与剂量非正相关稳态浓度无稳态浓度恒比消除

恒量消除半衰期和临床合理用药—董方第24页t1/2很短药品对于tl／2很短药品(超速处置和快速处置类药品),这类药品大多吸收快,消除亦快。要使药品维持稳定血药浓度很困难,这在治疗指数小药品(如肝素)尤其显著。对这类药品,依据药品治疗窗大小。有两种给药方案可供选择。半衰期和临床合理用药—董方第25页

（二)半衰期(t1/2)计算概念:血浆中药品浓度下降二分之一所需时间，即药品消除二分之一时所用时间，是药动学又一主要参数。

=----一级动力学消除t1/2Kt1/2=0.5C0K----零级动力学消除0.693半衰期和临床合理用药—董方第26页一级消除动力学特点:血中药品消除速率与血药浓度成正比，属定比消除

有固定半衰期，与浓度无关如浓度用对数表示则时量曲线为直线绝大多数药品在临床惯用剂量或略高于惯用量时，都按一级动力学消除半衰期和临床合理用药—董方第27页消除速率与血药浓度无关,属定量消除无固定半衰期

血药浓度用真数表示时量曲线呈直线当体内药量过大,超出机体最大消除能力时,多以零级动力学消除,当血药浓度降低至机体含有消除能力时,转为按一级动力学消除。

零级消除动力学特点零级消除动力学

数学表示公式半衰期和临床合理用药—董方第28页吸收（absorption)、分布（disribution)、代谢（metablism)和排泄（excretion):ADME药品处置（disposition):A+D+M消除（elimination):D+M药品体内过程直接影响到药品在其作用部位浓度和有效浓度维持时间，从而决定药品作用发生、发展和消除；药品体内过程是药品发挥药理作用、产生治疗效果基础，是临床制订给药方案依据。第一节药品体内过程半衰期和临床合理用药—董方第29页FreeBound组织器官体循环吸收游离型药结合型药代谢物分布排泄生物转化ADME药品体内过程消除半衰期和临床合理用药—董方第30页二、房室模型（compartmentmodel)

依据药代动力学特征，将房室模型分为一房室模型、二房室模型和多房室模型。房室是便于分析抽象概念，从实际数据中归纳而来，只要机体一些部位接收药品和消除药品速率常数相同，不论解剖位置和生理功效都归纳为一个单位，即一个房室。

半衰期和临床合理用药—董方第31页一房室模型:K值是一致药品一经进入血液循环,即均匀分布至全身,不再分布,所以把整个身体视为一个房室模型。半衰期和临床合理用药—董方第32页DKaDDDDkel一房室模型示意图

半衰期和临床合理用药—董方第33页一房室模型:静脉注射一房室模型一级动力学过程数学公式C=C0e-KtCO为t=0时血药浓度（即初始浓度)，K为消除速率常数。半衰期和临床合理用药—董方第34页血管外给药一房室模型一级动力学过程数学公式C=A(e-Kt–e-Kat)A为经验常数;Ka为吸收速率常数半衰期和临床合理用药—董方第35页二房室模型：是把身体分为二个房室，中央室和周围室，中央室是药品首先进入区域，即这些区域Ｋ值相同，从解剖生理学看，大多为血管丰富，血流通畅器官、组织;周围室普通为血管较少，血流迟缓组织，药品进入这些组织比较慢。半衰期和临床合理用药—董方第36页

二室模型中央室周围室DD1DKaKel或k10k12k21D2返回半衰期和临床合理用药—董方第37页静脉注射二房室模型一级动力学过程数学公式:C=Ae-at+Be-bt图2-9半衰期和临床合理用药—董方第38页血管外给药二房室模型一级动力学过程数学公式:

图2-10C=Ae-at+Be-bt+Ge-Kat

半衰期和临床合理用药—董方第39页药代动力学模型

用数学方法模拟药品在体内吸收、分布和消除（排泄和代谢)速度过程。确定适当反应药品在体内动态规律数学模型后，能够确定药品一些参数，利用这些参数指导新药研发、临床合理用药等。当前有：房室模型、非房室模型、生理药代动力学模型半衰期和临床合理用药—董方第40页房室模型房室：开放、浓度均一性、房室之间转运、与解剖生理关系单室模型（中央室)多室模型（中央室和最少一个周围室)药品在中央室与周围室之间分布，药品从中央室消除

半衰期和临床合理用药—董方第41页药品在体内消除

一级速率消除

=dc/dt=-kc零级速率消除

=dc/dt=-k受酶促限制速率过程（非线性速度过程)：与米氏方程类似，低浓度时展现为一级速率方程，高浓度时展现零级速率过程半衰期和临床合理用药—董方第42页单室模型静脉推注静脉滴注血管外给药半衰期和临床合理用药—董方第43页半衰期和临床合理用药—董方第44页二室模型