化学治疗药医学知识培训专家讲座

第九章化学治疗药

ChemotherapeuticAgents本章将讨论喹诺酮类抗菌药、抗结核病药、磺胺类抗菌药、抗真菌药品、抗病毒药品及抗寄生虫病药品化学治疗药医学知识培训第1页第九章化学治疗药Chemotherapeuticagents抗结核药品

抗病毒药品

磺胺类药品及抗菌增效剂

喹诺酮类抗菌药本章主要内容抗真菌药品抗寄生虫药

化学治疗药医学知识培训第2页化学治疗(Chemotherapy)

用化学药品抑制或杀灭机体内病原微生物、寄生虫以及恶性肿瘤，以缓解由它们所致疾病治疗.(简称化疗)化学治疗药医学知识培训第3页化学治疗药ChemotherapyAgent)

是一类对寄生在人体中细胞或细胞群有毒性而对宿主细胞无害化学物质。它包含抗微生物感染抗肿瘤化学治疗药抗病毒药抗寄生虫药抗糖尿病化学治疗药等

化学治疗药医学知识培训第4页第一节喹诺酮类抗菌药

QuinoloneAntimicrobialAgents化学治疗药医学知识培训第5页Piromidicacid

ChloroquineNalidixicacid一、喹诺酮类抗菌药品发展概述第一节喹诺酮类抗菌药quinoloneantimicrobialagents第一代喹诺酮抗菌药品药效学特征抗革兰氏阴性菌药品,对革兰氏阳性菌几乎无作用。其活性中等,体内易被代谢,作用时间短,中枢毒性较大,易产生耐药性。化学治疗药医学知识培训第6页从抗菌活性分类1、抗革兰氏阴性菌药品如奥索利酸（Oxolinicacid）、吡咯酸（Piromidicacid）。其抗菌谱窄，易形成耐药性，作用时间短，中枢副作用较大，现已少用。2、抗革兰氏阳性菌药品如西诺沙星（Cinoxacin），吡哌酸（PipemidicAcid）。其中一些对尿路及肠道感染也有作用，副作用较少，在体内较稳定，药品以原形从尿中排出。3.抗革兰氏阳性与阴性菌药品对支原体、衣原体、军团菌及分枝菌有作用。它们为一系列氟代喹诺酮化合物如环丙沙星（Ciprofloxacin），药代动力学参数及吸收、分布代谢情况均佳，是当前最惯用合成抗菌药。化学治疗药医学知识培训第7页从化学结构分类①萘啶酸类（NaphthyridinicAcides);②噌啉羧酸类（CinnolinicAcids);③吡啶并嘧啶羧酸（PyridopyrimidinicAcid);④喹啉羧酸类（QuinolinicAcids).化学治疗药医学知识培训第8页吡啶并嘧啶羧酸:吡哌酸

NNNCH3COOHON喹啉羧酸类:诺氟沙星

NNHNOFCOOHCH3结构类型

NNH3CCOOHOCH3萘啶酸类:依诺沙星

NNOOOCOOHCH3噌啉羧酸类:西诺沙星化学治疗药医学知识培训第9页常见喹诺酮类药品化学治疗药医学知识培训第10页吡哌酸PipemidicAcid化学名：8-乙基-5，8-二氢-5-氧-2-（1-哌嗪基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸（8-Ethyl-5，8-dihydro-5-oxo-2-（1-piperazinyl)pyrido[2，3-d]pyrimidine-6-carboxylicacid)。化学治疗药医学知识培训第11页性质酸碱两性

酸性:羧基

碱性:哌嗪故可溶于酸性和碱性溶液，而在中性溶液中溶解度较小

化学治疗药医学知识培训第12页吡哌酸发觉化学治疗药医学知识培训第13页喹诺酮类药品作用机制与药效团抑制细菌DNA旋转酶和拓扑异构酶IV,DNA旋转酶对于细菌复制、转录和修复起决定性作用。而拓扑异构酶IV则是在细胞壁分裂中对细菌染色体分裂起关键作用。喹诺酮类药品经过抑制上述两种酶,使细菌处于一个超螺旋状态,因而预防细菌复制。化学治疗药医学知识培训第14页临床应用体内代谢稳定，在尿中24小时回收率为90%，原药占50%以上。主要用于革兰氏阴性菌和葡萄球菌所致尿道、肠道及耳道感染。

化学治疗药医学知识培训第15页诺氟沙星Norfloxacin化学名：1-乙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-7-（1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸（1-Ethyl-6-fluoro-4-oxo-1，4-dihydro-7-（piperazin-1-yl)quinoline-3-carboxylicacid)。别名：氟哌酸化学治疗药医学知识培训第16页诺氟沙星用途Norfloxacin为70年代末开发喹诺酮类抗菌药,氟甲喹含有较弱抗菌作用,但含有较光抗革兰氏阴性菌性质,因为引入6位氟原子及分子中哌嗪基团存在,使得这类药品含有良好组织渗透性,含有抗菌谱广,对革兰氏阴性菌和阳性菌都有显著抑制作用,尤其是对包含绿脓杆菌在内革兰氏阴性菌作用比庆大霉素等氨基糖苷类抗生素还强,临床上用于治疗敏感菌所引发尿道、肠道等感染性疾病化学治疗药医学知识培训第17页Norfloxacin结构改造得到药品

化学治疗药医学知识培训第18页Norfloxacin稳定性Norfloxacin在室温下相对稳定,但对光照分解,可检出以下分解产物。在2mol/L盐酸中回流50小时,可生成69％脱羧物。化学治疗药医学知识培训第19页盐酸环丙沙星CiprofloxacinHydrochloride化学名：1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-7-（1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸盐酸盐一水合物（1-Cyclopropyl-6-fluoro-1，4-dihydro-4-oxo-7-（1-piperazinyl)-3-quinolinecarboxylicacidhydrochloridemonohydrate)。化学治疗药医学知识培训第20页喹诺酮类抗菌药品经典药品环丙沙星合成化学治疗药医学知识培训第21页环丙沙星用途Ciprofloxacin为Norfloxacin分子中1位乙基被环丙基取代所得喹诺酮类抗菌药。即使抗菌谱与Norfloxacin相同，但对肠杆菌、绿脓杆菌、流感嗜血杆菌、淋球菌、链球菌、军团菌、金黄色葡萄球菌，脆弱拟杆菌等最低抑菌浓度（MIC90)为0.008-2μg/ml，这显然优于其它同类药品及头孢菌素和氨基糖苷类抗生素。另外，对耐-内酰胺类或耐庆大霉素病源菌也显效，这使得Ciprofloxacin在临床上被广泛使用。化学治疗药医学知识培训第22页喹诺酮类药品构效关系1.吡啶酮酸A环是抗菌作用必需基本药效基团,改变较小。其中3位COOH和4位C=O与DAN螺旋酶和拓扑异构酶Ⅳ结合,为抗菌活性不可缺乏部分。3位羧基被磺酸基、乙酸基、磷酸基、磺酰氨基等酸性替团替换以及4位酮羰基被硫酮基、亚氨基等取代均使抗菌活性减弱。2.B环可作较大改变,能够是并合苯环(X=CH,Y=CH)、吡啶环(X=N,Y=CH)、嘧环(X=N,Y=N)等。化学治疗药医学知识培训第23页3.1位N上若为脂肪烃基取代时，在甲基、乙基、乙烯基、氟乙基、正丙基、羟乙基中，以乙基或与乙基体积相同乙烯基、氟乙基抗菌活性最好;若为脂环烃取代时，在环丙基、环丁基、环戊基、环己基、1(或2)-甲基环丙基中，其抗菌作用最好取代基为环丙基、而且其抗菌活性大于乙基衍生物。1位N上能够为苯基或其它芳香基团取代，若为苯取代时，其抗菌活性与乙基相同，其中2，4-二氟苯基较佳，对革兰氏阳性菌作用较强。4.2位上引入取代基后，其活性减弱或消失，这可能源于2位取代基空间位阻作用干扰喹诺酮类药品与受体结合时，对1位和3位取代基立体构象要求所致。化学治疗药医学知识培训第24页5.5位取代基中,以氨基抗菌作用最正确。其它基团取代时,活性降低。5位取代基存在,从空间张力角度可干扰4位羰基与靶位结合,取代基体积越大这种干扰越作用越强。所以抗菌活性减弱。但从电性效应角度考虑,向其母核共轭π键提供电子取代基,均使4位羰基氧原子上电荷密度有不一样程度提升,从而增加与靶位结协力,使其抗菌活性增加,所以5位取代基对活性影响为电性和立体原因综合表现。6.6位不一样取代基对活性贡献大小次序为F>Cl>CN≥NH2≥H,6位引入氟原子较6位为H类似物抗菌活性大30倍,这归因于6位氟代化物是药品与细菌DNA回螺旋酶亲和力增加2~17倍,对细菌细胞壁穿透性增加1~70倍。化学治疗药医学知识培训第25页7.7位引入各种取代基均可显著增加抗菌活性,尤其为五元或六元杂环取代时,抗菌活性显著增加,尤其是哌嗪取代基最好。哌嗪等取代基深入加强与细菌DNA回螺旋酶结合能力。但也增加对GABA受体亲和力,因而产生中枢副作用。8.8位以氟、甲氧基、氯、硝基、氨基取代均可使活性增加,其中以氟取代最正确,取代或与1位单原子以氧烷基成为含氧杂环,可使活性增加但光毒性也增加,若为甲基、甲氧基取代和乙基取代,光毒性降低。若1位与8位间成环,产生光学异构体活性有显著差异,以S异构体作用最强。化学治疗药医学知识培训第26页1.保持对革兰氏阴性菌高度活性化学治疗药医学知识培训第27页2.改进对革兰氏阳性菌活性化学治疗药医学知识培训第28页3.增加抗厌氧菌活性化学治疗药医学知识培训第29页4.喹诺酮毒副作用1、与金属离子络合（Fe3+，Al3+，Mg2+，Ca2+）2、光毒性3、药品相互反应（与P450）4.其它中枢毒性（与GABA受体结合）胃肠道反应和心脏毒性与化学结构相关化学治疗药医学知识培训第30页化学治疗药医学知识培训第31页

5.药品代谢动力学与化学结构关系

化学治疗药医学知识培训第32页Ciprofloxacin结构改造得到药品化学治疗药医学知识培训第33页化学治疗药医学知识培训第34页第二节抗结核药品

Tuberculostatics化学治疗药医学知识培训第35页5.其它抗结核药品吡嗪酰胺乙硫酰胺丙硫异烟胺吡嗪酰胺（pyrazinamide)为在研究烟酰胺时发觉抗结核杆菌药品，它为烟酰胺生物电子等排体，因为是烟酰胺抗代谢产物，所以起到抗结核作用。尽管吡嗪酰胺单独作为抗结核药品已出现耐药性，但在联适用药中发挥很好作用，所以吡嗪酰胺已经成为不可缺乏抗结核药品。乙硫异烟胺ethionamide为二线抗结核药品，二线抗结核药品普通在耐受性和副作用发生率方面高于一线药品。ethionamide为异烟酰胺类似物，其分子中乙基能够被丙基取代，即为丙硫异烟胺（prothionamide)，二者对结核杆菌都含有很好活性。ethionamide作用机制与isoniazid类似，被认为是前体药品，在体内经催化酶——过氧化酶氧化成含有活性亚砜化物。ethionamide可与isoniazid及其衍生物适用，降低其耐药性。第二节抗结核药品(Tuberculostatics)化学治疗药医学知识培训第36页化学治疗药医学知识培训第37页分类合成抗结核药:异烟肼、对氨基水杨酸、乙胺丁醇。抗结核抗生素:链霉素（Streptomycin)卡那霉素（Kanamycin)利福霉素（Rifamycins)环丝氨酸（Cycloserin)紫霉素（Viomycin)卷曲（卷须)霉素（Capreomycin)等。化学治疗药医学知识培训第38页异烟肼Isoniazid化学名：4-吡啶甲酰肼（4-Pyridinecarboxylicacidhydrazide)。别名：雷米封化学治疗药医学知识培训第39页药品发觉1944年发觉苯甲酸和水杨酸能促进结核杆菌呼吸，从抗代谢学说出发，于1946年发觉对氨基水杨酸（Para-aminosalicylicAcid)对结核杆菌有选择性抑制作用。Isoniazid是在1952年被偶然发觉对细胞内外结核杆菌均显效抗菌药品。化学治疗药医学知识培训第40页异烟肼作用机制化学治疗药医学知识培训第41页二、合成抗结核药品经典药品异烟肼代谢化学治疗药医学知识培训第42页isoniazid合成是以4-甲基吡啶为原料，在金属钒催化下，与空气中氧作用，氧化成为异烟酸;再和水合肼缩合得isoniazid。二、合成抗结核药品经典药品异烟肼合成化学治疗药医学知识培训第43页构效关系异烟腙在胃肠道中不稳定,释放出异烟酸,所以异烟腙抗结核活性可能来自于异烟酸本身。化学治疗药医学知识培训第44页Isoniazid腙类衍生物

抗结核作用与异烟肼相同,但毒性略低,不损害肝功效,常与乙胺丁醇、乙硫酰胺适用。化学治疗药医学知识培训第45页与金属离子作用异烟肼可与铜离子、铁离子、锌离子等金属离子络合,如与铜离子在酸性条件下生成一分子螯合物,呈红色,在pH7.5时,生成两分子螯合物。微量金属离子存在可使Isoniazid溶液变色,故配制时,应防止与金属器皿接触。本品受光、重金属、温度、pH等原因影响变质后,分解出游离肼,使毒性增大,所以变质后不可药用。化学治疗药医学知识培训第46页本品在碱性溶液中,在有氧气或金属离子存在时,可分解产生异烟酸盐,异烟酰胺及二异烟酰双肼等。化学治疗药医学知识培训第47页还原性Isoniazid分子中含有肼(-NHNH2)结构,含有还原性。弱氧化剂如溴、碘、溴酸钾等在酸性条件下,均能氧化本品,生成异烟酸,放出氮气。与硝酸银作用,也被氧化为异烟酸,析出金属银。化学治疗药医学知识培训第48页代谢路径50%-90%与甘氨酸结合20%-40%微粒体P450底物,造成可引发肝坏死乙酰肝蛋白形成化学治疗药医学知识培训第49页合成化学治疗药医学知识培训第50页与异烟肼类似抗结核药化学治疗药医学知识培训第51页对氨基水杨酸钠SodiumAminosalicylate化学名:4-氨基-2-羟基苯甲酸钠二水合物它是依据苯甲酸和水杨酸能促进结核杆菌呼吸这一事实，从代谢拮抗原理于1946年找到了Para-aminosalicylicAcid，它作用机理为与对氨基苯甲酸竞争二氢叶酸合成酶，使二氢叶酸形成发生障碍，蛋白质合成受阻，致使结核杆菌不能生长和繁殖。当SodiumAminosalicylate与Isoniazid共服时，发觉它能降低Isoniazid乙酰化。化学治疗药医学知识培训第52页盐酸乙胺丁醇Ethambutolhydrochloride化学名：(2R,2R)-(+)-2，2-（1，2-乙二基二亚氨基)双-1-丁醇二盐酸盐[2R,2R)-(+)-2，2-（1，2-Ethanediyldiimino)bis-1-butanoldihydrochloride]化学治疗药医学知识培训第53页用途1962年研究1,2-亚乙胺衍生物时,发觉乙胺丁醇,其右旋体有抗结核活性。主要用于治疗对异烟肼、链霉素有耐药性结核菌所引发各型肺结核及肺外结核。与利福平适用,可提升疗效。化学治疗药医学知识培训第54页1.链霉素（streptomycin)2.卡那霉素（kanamycin)3.利福霉素（rifamycins)4.卷曲霉素（capreomycin)5.紫霉素（viomycin)6.环丝氨酸（cycloserin)抗结核抗生素（antitubercularantibiotics)化学治疗药医学知识培训第55页1.利福霉素基本结构

利福霉素B结构剖析

化学治疗药医学知识培训第56页2.利福霉素结构改造

化学治疗药医学知识培训第57页3.利福霉素作用机制

利福霉素类抗生素能与分枝杆菌敏感菌DNA依赖性RNA聚合酶（DNA-dependentRNApolymerase，DDRP)形成稳定复合物，抑制该酶活性，从而在细菌合成RNA时，抑制初始RNA链形成，但并不抑制RNA链延伸，这类抗生素作用靶点为RNA多聚酶β-亚单位。来自其它细胞RNA多聚酶不与其结合，故对其RNA合成没有影响。DDRP抑制造成在RNA起始链阻断。其研究结果已经表明，rifampin萘核π-π键合到DDRP蛋白质芳香氨基酸芳核上。DDRP是一个含有两个锌原子酶。rifampinC5和C6上氧原子与锌原子螯合，这么增加了rifampin对DDRP键合，在rifampin分子中C17和C19上氧和DDRP形成较强氢键，也增加了rifampin对DDRP结合。这种结合造成了对RNA合成抑制。细菌对这类抗生素可快速产生耐药性，其耐药均在RNA多聚酶基因rpoB507~503编码突变。化学治疗药医学知识培训第58页4.利福霉素构效关系

（1)在rifamycin6，5，17和19位应存在自由羟基。（2)这些基团在一个平面上，而且对与DDRP结合有着十分主要作用。（3)rifamycinC-17和C-19乙酰物无活性。（4)在大环上双键被还原后，其活性降低。（5)将大环打开也将失去其抗菌活性。（6)在C-8上引入不一样取代基往往使抗菌活性增加，亚胺基、肟、腙等取代基引入使抗菌活性显著提升。化学治疗药医学知识培训第59页利福平Rifampin化学名：3-[[（4-甲基-1-哌嗪基)亚氨基]甲基]利福霉素（3-[[（4-methy-1-piperazinyl)imino]methyl]rifamycin)。别名：甲哌利福霉素。化学治疗药医学知识培训第60页利福平结构分析化学治疗药医学知识培训第61页利福平衍生物化学治疗药医学知识培训第62页Rifamycins进行结构改造RifamycinsSV与1-甲基-4-氨基哌嗪形成腙,得到其半合成衍生物利福平(Rifampin),其抗结核活性比Rifamycins高32倍,但其耐药性出现较快。利福定为Rifampin哌嗪环上甲基被异丁基取代衍生物,其抗菌谱与Rifampin相同,对结核杆菌和麻风杆菌有良好抗菌活性。当其用量仅为Rifampin1/3时,可取得近似于或高于Rifampin疗效,而且与Rifampin相比口服吸收好,毒性低。Rifapentine为Rifampin哌嗪环上甲基被环戊基取代衍生物,抗菌谱与Rifampin相同,但其抗结核杆菌作用比Rifampin强2-10倍。化学治疗药医学知识培训第63页作用机制利福霉素类抗生素能与分支杆菌依赖(于)DNARNA聚合酶(DNA-dependentRNApolymerase,DDRP)β-亚单位结合,形成稳定复合物,抑制该酶活性,阻断RNA合成中链起始,造成RNA合成抑制。,利福霉素萘核π-π键合到DDRP蛋白芳香氨基酸芳核上。DDRP是一个含有两个锌原子金属酶。利福霉素C-5和C-6上氧原子与酶分子中锌原子螯合,增加了利福霉素对DDRP结协力,在利福霉素分子中C-17和C-19上氧和DDRP形成较强氢键,也增加了利福霉素对DDRP结合。这种结合造成了RNA合成抑制。细菌对这类抗生素可快速产生耐药性,RNA多聚酶β-亚单位rpoB基因发生突变后,利福霉素不能与RNA聚合酶结合,是产生耐药性原因。化学治疗药医学知识培训第64页构效关系1.在Rifamycins5，6，17和19位应存在游离羟基。2.这些游离羟基在一个平面上，而且对与DDRP结合有着十分主要作用（参见作用机制部分)。3.RifamycinsC-17和C-19羟基乙酰化物无活性。4.大环上双键被还原后，其活性降低。化学治疗药医学知识培训第65页5.将大环开环也将失去其抗菌活性。双键被还原或大环开环后,利福霉素构象发生改变,从而影响与DDRP结合,使其活性降低或失去其抗菌活性。6.在C-8上引进不一样取代基往往使抗菌活性增加,亚胺基、肟、腙等取代基引入使抗菌活性显著提升。这与引入取代基后,通透性改变,易于转运透过细菌细胞壁相关。化学治疗药医学知识培训第66页理化性质本品为鲜或暗红色结晶性粉末,无臭,无味。可溶于甲醇,几乎不溶于水。经不一样溶剂重结晶得两种晶型,1-型结晶稳定性很好,抗结核活性也高。本品遇光易变质,水溶液易氧化损失效价。Rifampin分子中含1,4-萘二酚结构,其酚羟基酸性在pKa~1.7,而哌嗪部分碱性pKa7.9。Rifampin在碱性条件下易氧化成对醌型化合物。其醛缩氨基哌嗪在强酸中易在C=N处罚解,成为缩合前3-甲酰基利福霉素SV和氨基哌嗪二个化合物。故本品酸度应在pH4~6.5范围内。化学治疗药医学知识培训第67页体内代谢C21位脂键水解3醛基利福平化学治疗药医学知识培训第68页Rifampin体内主要代谢为C-21酯键水解,生成去乙酰基利福平,它即使仍有抗菌活性,但仅为Rifampin1／8~1／10。可在尿中发觉去乙酰化物与葡萄糖醛酸结合物。Rifampin另一个代谢物为其水解物3-醛基利福霉素SV。它即使有抗菌活性,但比Rifampin低。化学治疗药医学知识培训第69页第三节磺胺类药品及抗菌增效剂AntimicrobialSulfonamidesandAntibacterialSynergists化学治疗药医学知识培训第70页引言磺胺类药品发觉,开创了化学治疗新纪元使死亡率很高细菌性传染疾病得到控制从发觉、应用到作用机制学说建立,只有短短十几年时间作用机制说明,开辟一条从代谢拮抗寻找新药路径对药品化学发展起到了主要作用化学治疗药医学知识培训第71页磺胺类药品结构化学治疗药医学知识培训第72页分类磺胺类药品按其作用时间长短可分为三类，短效磺胺如磺胺异噁唑（Sulfafurazol)T1/2=6h，中效磺胺如磺胺嘧啶（Sulfadiazine)T1/2=11h，长期有效磺胺如磺胺地索辛（Sulfadimethoxine)T1/2=40h。化学治疗药医学知识培训第73页磺胺嘧啶Sulfadiazine化学名：N-2-嘧啶基-4-氨基苯磺酰胺（4-Amino-N-2-pyrimidinylbenzenesulfonamide)。磺胺嘧啶含有较强抗菌作用和易渗透脑脊液中，是治疗流行性脑脊髓膜炎首选药品之一。

化学治疗药医学知识培训第74页发觉--百浪多息1932年Domagk发觉了百浪多息（Prontosil)，能够使鼠、兔免受链球菌和葡萄球菌感染,第二年汇报了用百浪多息治疗由葡萄球菌引发败血症第一病例。

化学治疗药医学知识培训第75页发觉--基本结构偶氮基团不是生效基团,磺酰胺才有抗菌作用化学治疗药医学知识培训第76页发觉--磺胺早在1908年就被合成仅作为合成偶氮染料中间体化学治疗药医学知识培训第77页磺胺快速发展至1946年共合成了5500余种磺胺类化合物有20余种在临床上使用

磺胺醋酰（Sulfacetamide)、Sulfadiazine、磺胺噻唑（Sulfathiazole)等因为Sulfadiazine在脑脊髓液中浓度较高，对预防和治疗流行性脑炎有突出作用，使其在临床上占有一席之地化学治疗药医学知识培训第78页作用机制-Wood-Fields学说

磺胺类药品能与细菌生长所必需对氨基苯甲酸（P-AminobenzoicAcidPABA)产生竞争性拮抗，干扰了细菌酶系统PABA利用.化学治疗药医学知识培训第79页磺胺类抗菌药品作用机制化学治疗药医学知识培训第80页磺胺类抗菌药品构效关系（1)对氨基苯磺酰胺结构是必要结构。即苯环上氨基与磺酰胺基必须处于对位，在邻位或间位无抑菌作用。（2)芳氨基氮原子上普通没有取代基，若有取代基则必须在体内易被酶分解或还原为游离氨基才有效，如RCONH—、R—N=N—、—NO2等基团，不然无效。（3)磺酰胺基氮原子上为单取代，大多为吸电子基团取代基，可使抗菌活性有所加强。吸电子基团能够是酰基，也能够是芳香杂环。N，N-双取代化合物普通丧失活性。（4)苯环若被其它芳环或芳杂环取代，或在苯环上引入其它基团，抑菌活性降低或丧失。（5)磺胺类药品酸性离解常数（pKa)与抑菌作用强度有亲密关系，当pKa值在6.5~7.0时，抑菌作用最强。化学治疗药医学知识培训第81页选择性磺胺类药品不影响人体叶酸代谢人体作为微生物宿主,能够从食物中摄取FAH2

微生物对磺胺类药品都敏感微生物靠本身合成FAH2一旦叶酸代谢受阻,生命不能继续化学治疗药医学知识培训第82页FAH4合成过程和磺胺类药品作用机理化学治疗药医学知识培训第83页酸碱性Sulfadiazine钠盐水溶液能吸收空气中二氧化碳,析出Sulfadiazine沉淀

稀盐酸、强碱中溶解化学治疗药医学知识培训第84页磺胺嘧啶盐

磺胺嘧啶银含有抗菌作用和收敛作用,用于烧伤、烫伤创面抗感染,对绿脓杆菌有抑制作用

磺胺嘧啶锌

用于烧伤、烫伤创面抗感染化学治疗药医学知识培训第85页磺胺甲噁唑Sulfamethoxazol1962年问世，半衰期为11小时，抗菌作用较强。与抗菌增效剂Trimethoprim适用，这种复方制剂被称为复方新诺明，即将Sulfamethoxazole和Trimethoprim按5:1百分比配伍.化学治疗药医学知识培训第86页近年来磺胺类药品研究

化学治疗药医学知识培训第87页构效关系化学治疗药医学知识培训第88页甲氧苄啶Trimethoprim化学名：5-[（3，4，5-三甲氧基苯基)甲基]-2，4-嘧啶二胺（5-[（3，4，5-trimethoxyphenyl)methyl]-2，4-pyrimidinediamine),TMP。化学治疗药医学知识培训第89页发觉Trimethoprim是在研究5-取代苄基-2,4-二氨基嘧啶类化合物对二氢叶酸还原酶抑制作用时发觉广谱抗菌药。它对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌含有广泛抑制作用。

化学治疗药医学知识培训第90页抗菌增效剂抗菌增效剂是指抗菌药品和其它药品在一起使用时,所产生治疗作用大于二个药品分别给药作用总和。抗菌增效剂种类很多,作用机制也各不相同。磺胺类药品抗菌增效剂主要是作用于叶酸合成路径中不一样酶,在和磺胺药品一起适用时,对细菌代谢路径产生双重阻断作用,从而使磺胺药品抗菌作用增强数倍或数十倍,同时,对细菌耐药性也降低。化学治疗药医学知识培训第91页增效机制化学治疗药医学知识培训第92页甲氧苄啶结构改造及产品化学治疗药医学知识培训第93页与其它抗生素适用Trimethoprim除与磺胺类药品适用外，还可增强各种抗生素（如四环素、庆大霉素)抗菌作用。Trimethoprim抗菌谱与磺胺类药品类似。最低抑菌浓度低于10mg/L。单用时易引发细菌耐药性。化学治疗药医学知识培训第94页毒性人和动物辅酶F合成过程与微生物相同.Trimethoprim对人和动物二氢叶酸还原酶亲和力要比对微生物二氢叶酸还原酶亲和力弱10000至60000倍,所以,它对人和动物影响很小,其毒性也较弱。化学治疗药医学知识培训第95页合成化学治疗药医学知识培训第96页第四节抗真菌药品AntifugalsDrugs化学治疗药医学知识培训第97页浅表层真菌感染常见病表现在皮肤、粘膜、皮下组织因为居住环境较差、气候潮湿,卫生习惯不好,生活质量低下人群更易发生化学治疗药医学知识培训第98页深部脏器真菌感染发病率愈来愈高,也愈来愈严重抗生素大量使用或滥用

菌群失调免疫抑制剂大量应用

皮质激素

器官移植白血病、艾滋病等严重疾病摧毁免疫力

反抗真菌药品研究与开发受到重视化学治疗药医学知识培训第99页抗真菌药品AntifugalsDrugs抗真菌抗生素唑类抗真菌药品其它抗真菌药品化学治疗药医学知识培训第100页抗真菌抗生素

化学治疗药医学知识培训第101页化学治疗药医学知识培训第102页两性霉素BAmphotericinB本品结构中有一氨基和羧基,故兼有酸碱两性。多烯类抗生素主要用于深部真菌感染,这类抗生素与真菌细胞膜上甾醇结合,损伤膜通透性,造成细菌细胞内钾离子、核苷酸、氨基酸等外漏,破坏正常代谢而起抑菌作用。除支原菌外,细胞上缺乏甾醇细菌不能被多烯类抗生素所作用。游离甾醇和细胞膜上甾醇竞争多烯类抗生素,而使多烯类抗生素作用降低。化学治疗药医学知识培训第103页唑类抗真菌药品化学治疗药医学知识培训第104页硝酸益康唑Econazolenitrate化学名：1-[2-[（4-氯苯基)甲氧基]-2-（2，4-二氯苯基)乙基]-1H-咪唑硝酸盐1-[2-[（4-chlorophenyl)methoxy]-2-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]-1H-imidazoleNitrate化学治疗药医学知识培训第105页发觉1969年,克霉唑与咪康唑作为抗真菌药用于临床,咪康唑能够口服用药,抗真菌药新结构类型,治疗外表及体内深度霉菌感染。推进了唑类抗真菌药品快速发展化学治疗药医学知识培训第106页化学结构特点Econazole化学结构特点能够看作为乙醇取代物,其中羟基为氯苯醚,C-1被二氯苯基取代,C-2经过N与咪唑基联结,因而C-1是手性碳,药品应含有旋光性,临床使用消旋体。化学治疗药医学知识培训第107页作用机制Econazole及其它唑类抗真菌药品经过抑制真菌细胞色素P-450,抑制真菌细胞内麦角甾醇生物合成而起作用。抑制真菌细胞色素P-450,抑制麦角甾醇生物合成化学治疗药医学知识培训第108页益康唑合成化学治疗药医学知识培训第109页氟康唑Fluconazole化学名：2-（2，4-二氟苯基)-1，3-双-（1H-1，2，4-三氮唑-1-基)-2-丙醇2-（2，4-Diflurophenyl)-1，3-bis-（1H-1，2，4-triazole-yl)-2-propanol化学治疗药医学知识培训第110页发觉Fluconazole是依据咪唑类抗真菌药品构效关系研究结果,以三氮唑替换咪唑环后,得到抗真菌药品。它与蛋白结合率较低,且生物利用度高并含有穿透中枢特点。Fluconazole对新型隐球菌、白色念珠菌及其它念珠菌、黄曲菌、烟曲菌、皮炎芽生菌、粗球孢子菌、荚膜组织胞浆菌等有抗菌作用。化学治疗药医学知识培训第111页作用机制对真菌细胞色素P-450有高度选择性使真菌细胞失去正常甾醇14α-甲基甾醇在真菌细胞内蓄积抑制真菌化学治疗药医学知识培训第112页氟康唑合成化学治疗药医学知识培训第113页唑类抗真菌药品构效关系化学治疗药医学知识培训第114页其它抗真菌药品

化学治疗药医学知识培训第115页第五节抗病毒药品antiviralagents

化学治疗药医学知识培训第116页一、抑制病毒复制初始时期药品

1.金刚烷胺类amantadine在临床上能有效预防和治疗全部A型流感毒株，尤其是亚洲流感病毒A2型毒株，另外对德国水瘟病毒、B型流感病毒、普通流感病毒、呼吸合胞体病毒和一些RNA病毒也含有一定活性。在体外和动物模型中，对人体不一样亚型原型A流感病毒也有抑制作用。一旦给予amantadine，在48h内对由A型流感病毒引发呼吸道感染疾病有效，而对B型流感病毒引发呼吸道感染则无效。该药口服可很好地吸收，而且可经过血脑屏障，并可分泌于唾液、鼻腔分泌物和乳汁中，约90%药品以原形从肾排泄，主要从肾小管排泄。此药在胃功效正常患者体内t1/2为15～20h，至今尚无amantadine代谢产物相关报道。化学治疗药医学知识培训第117页一、抑制病毒复制初始时期药品

2.流感病毒神经氨酸酶抑制剂

流感病毒神经氨酸酶（neuraminidase，NA)又称唾液酸酶，是存在于流感病毒A和B表面糖蛋白，是病毒复制过程关键酶。神经氨酸酶可促进新生流感病毒从宿主细胞唾液酸残基释放，并加速流感病毒传染其它宿主细胞。流感病毒神经氨酸酶抑制剂经过抑制NA，能有效地阻断流感病毒复制过程，对流感预防和治疗发挥主要作用。

即使DANA与神经氨酸酶结合能力比唾液酸对神经氨酸酶高约1000倍,但对流感病毒神经氨酸酶特异性很差,在流感病毒动物模型中研究效果也不理想。化学治疗药医学知识培训第118页一、抑制病毒复制初始时期药品

2.流感病毒神经氨酸酶抑制剂化学治疗药医学知识培训第119页一、抑制病毒复制初始时期药品

2.流感病毒神经氨酸酶抑制剂

依据流感病毒神经氨酸酶与唾液酸结合X-衍射晶体结构，并利用分子模型计算和计算机辅助设计，得到了第一个上市药品扎那米韦（zanamivir）。zanamivir能够特异性地抑制A.B型流感病毒神经氨酸酶，阻止子代病毒从感染细胞表面释放，预防病毒呼吸扩散，从而抑制流感病毒复制。不过zanamivir因为分子本身极性很大，口服给药生物利用度低，只能以静脉注射、滴鼻或吸入给药。在zanamivir基础上设计并合成了全碳六元环结构衍生物奥司他韦（oseltamivir）。化学治疗药医学知识培训第120页一、抑制病毒复制初始时期药品

2.流感病毒神经氨酸酶抑制剂扎那米韦奥司他韦DANAzanamiviroseltamivir化学治疗药医学知识培训第121页一、抑制病毒复制初始时期药品

2.流感病毒神经氨酸酶抑制剂经典药品化学名：（3R，4R，5S)-4-（乙酰氨基)-5-氨基-3-（1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-羧酸乙酯磷酸盐（3R，4R，5S)-4-（acetylamino)-5-amino-3-（1-ethylpropoxy)-1-cyclohexene-1-carboxylicacidethylesterphosphate磷酸奥司他韦oseltamivirphosphate化学治疗药医学知识培训第122页（a)唾液酸与NA相互作用（b)GS4071与NA相互作用唾液酸和GS4071与NA相互作用2.流感病毒神经氨酸酶抑制剂经典药品化学治疗药医学知识培训第123页

依据NA在水解神经氨酸-糖蛋白复合物时，形成稳定趋于平坦含正电荷氧离子六元环过渡态假说，考虑到含有氧正离子六元环和环己烯环是电子等排体，zanamivir结构中二氢吡喃羧酸化学和酶稳定性要比环己烯基羧酸差，在此基础上设计了一类全碳六元环己烯羧酸衍生物。在研究过程中发觉，zanamivirC4位连有一个胍基，有较强亲水性，口服生物利用度较差，只能鼻腔或吸入性给药。所以在进行新结构类型化合物研究时，需要充分考虑亲脂性和水溶性之间平衡，用极性较小氨基代替高极性胍基;在唾液酸和zanamivirC6位里有一个甘油基，这一基团也是一个极性基团，经过分析唾液酸和NA相互作用模型时发觉，这一甘油基中C7位羟基和酶之间没有直接作用，而C8碳原子与酶能够发生疏水性作用，所以用烷氧基来代替甘油基，首先能够增加侧链和酶之间疏水作用，另首先因为烷氧基诱导效应能够降低环己烯双键电荷密度，使之与氧离子六元环过渡态更靠近。在此基础上设计并合成得到新NA抑制剂GS4071。唾液酸和GS4071与NA相互作用。2.流感病毒神经氨酸酶抑制剂经典药品化学治疗药医学知识培训第124页GS4071有较强抑制NA活性，但和zanamivir一样口服生物利用度较低，将GS4071羧基用乙醇酯化得到oseltamivir，口服生物利用度可达80%。oseltamivir口服后很轻易经肠胃道吸收，进入体内后在肝脏经酯酶代谢快速转化为活性代谢产物GS4071，产生抑制流感病毒活性。oseltamivir是GS4071前药。2.流感病毒神经氨酸酶抑制剂经典药品奥司他韦代谢

化学治疗药医学知识培训第125页二、干扰病毒核酸复制药品

正常细胞被病毒感染后,成为病毒繁殖场所,病毒基因组和蛋白在宿主细胞内大量地合成,从而造成全身性疾病。所以干扰病毒核酸复制就能够抑制病毒繁殖,这类药品主要是经过选择性地抑制病毒转录酶或其它主要酶,如激酶、聚合酶,从而阻断病毒特有RNA和DNA合成。1.核苷类核苷类抗病毒药品作用是基于代谢拮抗原理，主要有嘧啶核苷类化合物和嘌呤核苷类化合物

化学治疗药医学知识培训第126页1.核苷类

阿糖腺苷（vidarabine)是嘌呤核苷类抗病毒药品。vidarabine是由链霉菌（Streptomycesantibioticus)培养液中提取得到天然化合物，也能够经过全合成制备。vidarabine含有抗单纯疱疹病毒（HSV-1和HSV-2)作用，临床上用以治疗单纯疱疹病毒性脑炎和免疫缺点患者带状疱疹和水痘感染。本品单磷酸酯有抑制乙肝病毒复制作用，可用其来治疗病毒性乙型肝炎。

vidarabine经静脉滴注给药，进入体内后快速被血液中腺苷脱氨酶脱氨生成阿拉伯糖次黄嘌呤。脱氨产物抗病毒作用比vidarabine作用弱。鉴于腺苷类药品在体内易被脱氨酶转化成脱氨化合物而丧失活性。化学治疗药医学知识培训第127页1.核苷类aciclovir存在水溶性差、口服吸收少、抗药性等缺点，针对这些缺点制备aciclovir前药地昔洛韦（desciclovir)和伐昔洛韦（valaciclovir)。地昔洛韦在水中溶解度比aciclovir大18倍，口服吸收好，毒副作用小，进入体内后被黄嘌呤氧化酶作用转化为aciclovir。伐昔洛韦是aciclovir缬氨酸酯前药，胃肠道吸收好，在体内经肠壁或肝脏代谢生成aciclovir，继而转化为三磷酸酯而产生作用，较aciclovir口服吸收生物利用度有所提升。临床用于治疗急性局部带状疱疹。化学治疗药医学知识培训第128页1.核苷类

更昔洛韦（ganciclovir)能够看成是含有C3′-OH和C5′-OH开环脱氧鸟苷衍生物。其作用机制和aciclovir相同。ganciclovir对巨细胞病毒（CMV)作用比aciclovir强，在抗脑脊髓炎和肠道炎方面疗效显著。本品对病毒胸苷激酶亲和力比aciclovir高，所以对耐aciclovir单纯疱疹病毒依然有效。不过ganciclovir毒性比较大，临床上主要用于治疗巨细胞病毒引发严重感染。

喷昔洛韦（penciclovir)是ganciclovir电子等排体，与aciclovir有相同抗病毒谱。ganciclovir一样也是在体内转化为三磷酸酯而发挥作用，该化合物三磷酸酯稳定性比aciclovir三磷酸酯稳定性高，且在病毒感染细胞中浓度也较高。和aciclovir相比，ganciclovir在停药后仍可保持较长时间抗病毒活性，而aciclovir停药后其抗病毒活性会快速消失。化学治疗药医学知识培训第129页

泛昔洛韦（famciclovir)是penciclovir前体药品。尽管penciclovir对单纯疱疹病毒（HSV-1和HSV-2)以及水痘带状疱疹病毒有较高活性，但其生物利用度较低。在寻找其高生物利用度药品时，得到6-去氧喷昔洛韦双乙酰化物泛昔洛韦。famciclovir口服后在胃肠道和肝脏中快速被代谢产生penciclovir，生物利用度可达77%1.核苷类更昔洛韦喷昔洛韦泛昔洛韦ganciclovirpenciclovirfamciclovir化学治疗药医学知识培训第130页1.核苷类西多福韦cidofovir

阿德福韦adefovir西多福韦（cidofovir）是合成胞嘧啶非环状核苷类衍生物，以单磷酸酯形式存在，进入体内后经宿主细胞酶将其转化为活化西多福韦二磷酸酯而发挥作用。cidofovir对痤疮病毒HSV-1、HSV-2.VZV、CMV及EBV有较强抑制作用，对耐aciclovirHSV病毒株和耐ganciclovir病毒株也有效。cidofovir最大副作用是会引发肾小管损伤而产生肾毒性。阿德福韦（adefovir）是腺嘌呤非环状核苷衍生物，对嗜肝病毒、逆转录病毒及痤疮病毒都含有显著抑制作用，对lamivudine（3TC）耐药病毒变异株有很好抑制作用，可补充或替换对3TC耐药株治疗，且二者之间不产生交叉耐药性。临床上用于治疗慢性乙型肝炎，对晚期AIDS患者能延长其存活时间，且无致畸、诱变、致癌及胚胎毒性。化学治疗药医学知识培训第131页1.核苷类经典药品化学名：9-（2-羟乙氧基甲基)鸟嘌呤2-amino-1，9-dihydro-9-[（2-hydroxyethoxy)methyl]-6H-purin-6-one阿昔洛韦aciclovir化学治疗药医学知识培训第132页aciclovir作用于酶-模板复合物，在病毒和宿主之间含有很高选择性，是一个很好抗病毒前药靶向作用例子。aciclovir只在感染细胞中被病毒胸苷激酶磷酸化成单磷酸或二磷酸核苷（在未感染细胞中不被细胞胸苷激酶磷酸化)，而后在细胞酶系中转化为三磷酸形式，才能发挥其干扰病毒DNA合成作用。所以三磷酸aciclovir更多地存在于病毒感染细胞内。因为它部位专一活化，aciclovir对疱疹病毒有很高治疗活性，对腺病毒无活性，对未感染宿主细胞仅有很低活性。除部位专一活化外，靶向作用另一个主要原因是生物转化得到三磷酸核苷有高极性，造成药品驻留在作用部位。1.核苷类经典药品化学治疗药医学知识培训第133页1.核苷类经典药品化学治疗药医学知识培训第134页1.核苷类经典药品aciclovir代谢2.核苷类经典药品aciclovir合成化学治疗药医学知识培训第135页2.非核苷类经典药品利巴韦林化学名:1-环丙基1-D-呋喃核糖基-1H-1，2，4-三氮唑-3-羧酰胺1-D-ribofuranosyl-1H-1，2，4-triazole-3-carboxamide利巴韦林ribavirin化学治疗药医学知识培训第136页2.非核苷类经典药品利巴韦林作用机制咪唑酰氨核苷（AICAR)类似物。与鸟苷空间结构有很大相同性，若将本品酰胺基团旋转后和腺苷空间结构也有很大相同性。所以在细胞内嘌呤核苷激酶一磷酸化，继之三磷酸化。利巴韦林一磷酸酯能够抑制单磷酸次黄嘌呤核苷（IMP)脱氢酶，从而抑制了GMP生物合成。利巴韦林三磷酸酯抑制mRNA5′末端鸟嘌呤化和末端鸟嘌呤残基N7甲基化，而且与GTP和ATP竞争抑制RNA聚合酶。利巴韦林可视为磷酸腺苷（AMP)和磷酸鸟苷（GMP)生物合成前体氨基化学治疗药医学知识培训第137页2.非核苷类经典药品利巴韦林构效关系①将结构中1，2，4-三氮唑杂环变为1，2，3-三氮唑杂环，或对杂环进行取代，或对糖基部分进行修饰均会造成抗病毒活性降低或丧失。把糖基部分变成2′-脱氧-b-D-呋喃核糖基、b-D-呋喃阿拉伯糖基、b-D-呋喃木糖基和5′-脱氧-5′-取代-b-D-呋喃核糖基都会造成活性丧失;②对3位伯酰胺基进行适当修饰可保留其抗病毒活性，如C-3脒基衍生物、C-3硫代氨甲酰基衍生物、1，2，4-三氮唑-3-硫代甲酰胺等化合物都含有抗病毒活性，且体内毒性降低;③利巴韦林-5′-单磷酸、利巴韦林-3′，5′-环磷酸酯、2′，3′，5′-三-O-乙酰基衍生物也表现独特抗病毒活性，尽管2′，3′，5′-三-O-乙酰基衍生物体外抗病毒活性较弱。化学治疗药医学知识培训第138页2.非核苷类经典药品利巴韦林合成其它非核苷类药品膦甲酸膦甲酸钠膦乙酸phosphonoformicacidfoscarnetsodiumphosphonoaceticacid

PFA和PAA可看作是焦磷酸类似物,直接结合于病毒DNA聚合酶上焦磷酸结合位点上,抑制病毒DNA聚合酶,抑制疱疹病毒复制,还能够抑制HIV逆转录病毒,用于治疗艾滋病综合征。化学治疗药医学知识培训第139页三、抗艾滋病药品（anti-AIDSagents)取得性免疫缺点综合征又称艾滋病（AIDS），是一个被称为人类免疫缺点病毒（HIV）感染所引发。当HIV进入宿主细胞后，逆转录酶就会利用病毒RNA合成DNA，所合成DNA模板经过整合酶作用装配到宿主基因中去。HIV病毒基因经过gag、pol、env基因得以编码。其编码遵照宿主细胞转录机制并被病毒基因所控制。聚蛋白在前基因组55位gag基因和160位pol基因作用下合成。这种gag和pol产物在一个被病毒本身编码片段（P17、P24.P7和P6）蛋白酶作用下就产生了易感染病毒微粒。化学治疗药医学知识培训第140页1．逆转录酶抑制剂（inhibitorsofreversetranscriptase)三、抗艾滋病药品（anti-AIDSagents)逆转录酶是艾滋病病毒复制过程中一个主要酶,在正常情况下,人类细胞中无此酶存在,而在动物研究过程中发觉对该酶含有抑制作用抑制剂,从而使研究以逆转录酶为作用靶抗艾滋病药品成为可能。（1)核苷类：核苷类逆转录酶抑制剂合成HIVDNA逆转录酶底物脱氧核苷酸类似物，在体内转化成活性三磷酸核苷衍生物，与天然三磷酸脱氧核苷竞争性与HIV逆转录酶（RT)结合，抑制RT作用，妨碍前病毒合成。化学治疗药医学知识培训第141页三、抗艾滋病药品（anti-AIDSagents)（1)核苷类：核苷类逆转录酶抑制剂1964年齐多夫定（zidovudine)作为一个抗癌药品首次被合成，以后被证实含有抗鼠逆转录酶活性。1972年被用于抑制单纯疱疹病毒复制研究。1984年发觉其对人免疫缺点病毒（humanimmuno-deficiencyvirus，HIV)有抑制作用。1987年被同意作为第一个抗艾滋病病毒药品上市。zidovudine为脱氧胸苷（dT)C3′-位羟基被叠氮基取代类似物，它由一对苏型和赤型异构体组成,因为苏型异构体不能进行磷酸化，因而没有活性。化学治疗药医学知识培训第142页核苷类逆转录酶抑制剂结构与活性关系

三、抗艾滋病药品（anti-AIDSagents)化学治疗药医学知识培训第143页三、抗艾滋病药品（anti-AIDSagents)（1)核苷类：核苷类逆转录酶抑制剂拉米夫定（lamivudine，3TC)是zalcitabine糖环上3′位—CH2—被电子等排体—S—取代得到硫代胞苷化合物。有β-D-（+)及β-L-（－)两种异构体，都含有较强抗HIV-1作用。但其β-L-（－)异构体对胞苷-脱氧胞苷脱氨酶脱氨基作用有拮抗作用。其作用机制和zidovudine相同，在细胞内生成三磷酸酯而发挥活性。lamivudine对逆转录酶亲和力大于人DNA聚合酶亲和力，因而含有选择性作用。本品抗病毒作用强而持久，且能提升机体免疫功效。本品还含有抗乙型肝炎病毒（HBV)作用，口服吸收良好，生物利用度可达72%~95%。临床上可单用或与AZT适用治疗病情恶化晚期HIV感染患者。lamivudine骨髓抑制及周围神经毒性比其它几个核苷衍生物都小，这可能与其对线粒体DNA聚合酶抑制作用很小相关。但lamivudineβ-D-（+)异构体骨髓毒性高出β-L-（－)异构体10倍。化学治疗药医学知识培训第144页三、抗艾滋病药品（anti-AIDSagents)（1)核苷类：核苷类逆转录酶抑制剂在lamivudine结构胞嘧啶5位引入氟原子得到一个新衍生物恩曲他滨（emtricitabine，FTC)，对HIV和HBV都有较强抑制作用，和其它抗艾滋病药一起使用含有很好协同作用。司他夫定（stavudine，d4T)为脱氧胸苷脱水产物，引入2′，3′-双键。本品对酸稳定，经口服吸收良好。其作用机制和zidovudine、zalcitabine相同，进入细胞后，在5′位逐步磷酸化，生成三磷酸酯，从而到达抑制逆转录酶活性,使DNA键断裂作用。本品对HIV-1和HIV-2有同等抑制作用,对zidovudine产生耐药性HIV病毒株,本品对它有抑制作用,但骨髓毒性比zidovudine低10倍以上。本品适合用于对zidovudine、zalcitabine等不能耐受或治疗无效艾滋病及其相关综合征。化学治疗药医学知识培训第145页三、抗艾滋病药品（anti-AIDSagents)（1)核苷类：核苷类逆转录酶抑制剂扎西他滨（zalcitabine，ddC)作用机制zidovudine相同，在细胞内转化为有活性三磷酸代谢物，从而竞争性抑制逆转录酶活性，并可能中止病毒DNA延长。本品和zidovudine联用时，有加合和协同抗病毒作用。通常本品与zidovudine替换使用或联合使用，可有效抑制病毒复制和疾病发展。其主要副作用是周围神经病变。去羟肌苷（didanosine，ddI)是嘌呤核苷类衍生物，进入体内后需转变成三磷酸酯形式而发挥作用。去羟肌苷除本身作用外，在体内部分去羟肌苷三磷酸酯可转化为去羟肌苷。在临床上主要用于治疗那些不能耐受AZT或对AZT治疗无效晚期HIV感染患者。化学治疗药医学知识培训第146页三、抗艾滋病药品（anti-AIDSagents)（1)核苷类：核苷类逆转录酶抑制剂

阿巴卡韦（abacavir)是碳环核苷类药品，惯用其硫酸盐，临床上和其它药品一起适用用于治疗AIDS。abacavir口服吸收好（>75%)，能穿过中枢神经系统（CNS)，未发觉有药品－药品相互作用。本品主要副作用有头痛、恶心、呕吐和皮疹。化学治疗药医学知识培训第147页三、抗艾滋病药品（anti-AIDSagents)化学名:3′-叠氮-3′-脱氧胸腺嘧啶3′-azido-3′-deoxythymidine齐多夫定zidovudine化学治疗药医学知识培训第148页zidovudine在细胞内需要转化为活性三磷酸齐多夫定（AZTTP)才能发挥作用。三磷酸齐多夫定是HIV-1逆转录酶底物竞争性抑制剂。因为其结构3′-位为叠氮基，当它们结合到病毒DNA链3′末端时，不能再进行5′-3′磷酸二酯键结合，终止了病毒DNA链延长。三磷酸齐多夫定对HIV-1逆转录酶亲和力比细胞DNA聚合酶强100倍，故其抗病毒作用有高度选择性。口服吸收快速，有首过效应，生物利用度为52%～75%，蛋白结合率为34%～38%。口服t1/2为1h，静滴t1/2为1.1h。在肝脏内代谢，转化为非活性物质5′-叠氮胸苷葡萄糖醛酸（GAZT)。78%经尿液排出（其中14%以原药形式)。齐多夫定性质

化学治疗药医学知识培训第149页齐多夫定合成

在肝脏中与葡萄糖醛酸结合解毒,肝功不良者易引发毒性反应。对乙酰氨基酚、阿司匹林、苯二氮䓬类、丙磺舒、保泰松、吗啡等能抑制本品与葡萄糖醛酸结合。trimethoprim、西咪替丁能降低AZT消除,美沙酮会增加其血清浓度,aciclovir增加其神经系统毒性。化学治疗药医学知识培训第150页（2)非核苷类：非核苷类逆转录酶抑制剂与zidovudine等核苷类RT抑制剂不一样。它们不需要磷酸化活化,直接与病毒RT催化活性部位P66疏水区结合,使酶蛋白构象改变而失活,从而抑制HIV-1复制。非核苷类逆转录酶抑制剂不抑制细胞DNA聚合酶,因而毒性小。但同时轻易产生耐药性,故临床上非核苷类逆转录酶抑制剂通常不单独使用,而是和核苷类药品一起使用,可产生增效作用。依法韦仑efavirenz是野生型和耐药变异型HIV-1有效抑制剂,和茚地那韦适用可显著增加CD4+细胞数量和降低HIV-RNA量。在临床上依法韦仑天天只需服用一次,可作为茚地那韦替换药品,与zidovudine和lamivudine适用进行AIDS病鸡尾酒疗法,可降低鸡尾酒疗法副作用,降低患者服药数量。且价格廉价,对成年和儿童患者都能够使用。化学治疗药医学知识培训第151页（2)非核苷类：非核苷类逆转录酶抑制剂依法韦仑奈韦拉平地拉韦啶efavirenznevirapinedelavirdine

地拉韦啶（delavirdine)为抑制HIV-1逆转录酶非核苷类似物，直接与逆转录酶结合，抑制RNA和DNA依赖性DNA多聚酶活性，不会与引物或脱氧核苷三磷酸酯等模板竞争结合。HIV-2逆转录酶和人体本身细胞DNA多聚酶α、γ、δ不被本品所抑制。化学治疗药医学知识培训第152页（2)非核苷类：非核苷类逆转录酶抑制剂

奈韦拉平nevirapine是专一性HIV-1逆转录酶抑制剂。与核苷类抑制剂不一样,本品进入细胞后,不需经过磷酸化来激活。nevirapine可与逆转录酶非底物结合部位结合,从而抑制逆转录酶活性。nevirapine仅可抑制HIV病毒逆转录酶活性,对其它逆转录酶无作用。nevirapine和核苷类抑制剂适用时有相加作用,对AZT抗药HIV病毒株也有效。不过nevirapine在使用中最大问题是快速诱导抗药性。体外试验表明,nevirapine一旦和病毒接触后,很快就诱导抗药性,抗药病毒株对nevirapine敏感性降低了400倍。临床试验也证实nevirapine在用药1～2周内即失去抗病毒作用。本品只能与核苷类抑制剂联合使用治疗成年晚期HIV感染患者。化学治疗药医学知识培训第153页2．HIV蛋白酶抑制剂（HIVproteaseinhibitors)HIV蛋白酶是HIV基因产生一个极其特异酶,属天冬氨酸蛋白酶类。其作用是将gag基因和gag-pol基因表示产生多聚蛋白裂解,变成各种有活性病毒结构和酶。此过程在HIV病毒成熟和复制过程中起到非常关键作用。研究结果表明抑制该酶活性会产生无感染能力未成熟子代病毒,从而阻止病毒深入感染进行。HIV蛋白酶为含有99个氨基酸残基同质二聚体,其中Asp25和Asp25’羧基参加底物蛋白肽键裂解过程。在催化过程中,作为底物多聚蛋白与蛋白酶Gly27和Gly27’羰基形成一对氢键,Ile50和Ile50’与水分子氧原子形成氢键,水分子两个氢原子与底物羰基形成另一对氢键。当酶底物肽键被水解时,被剪切酰胺羰基由sp2杂化平面转变成偕二醇sp3四面体构型过渡态,而形成偕二醇羟基与Asp25和Asp25’形成一对氢键。化学治疗药医学知识培训第154页2．HIV蛋白酶抑制剂（HIVproteaseinhibitors)化学治疗药医学知识培训第155页2．HIV蛋白酶抑制剂（HIVproteaseinhibitors)沙奎那韦茚地那韦saquinavirindinavir利托那韦洛匹那韦ritonavirlopinavir化学治疗药医学知识培训第156页第六节抗寄生虫药AntiparasiticDrugs化学治疗药医学知识培训第157页驱肠虫药作用于肠寄生虫蛔虫钩虫蛲虫涤虫将其杀死或驱出体外药品化学治疗药医学知识培训第158页一、驱肠虫药

化学治疗药医学知识培训第159页阿苯达唑Albendazole化学治疗药医学知识培训第160页结构与命名

化学名：[（5-丙硫基)-1H-苯并咪唑-2-基]氨基甲酸甲酯（[（5-Propylthio)-1H-benzimidazol-2-yl]carbamicacidmethyester)。化学治疗药医学知识培训第161页结构特点化学治疗药医学知识培训第162页发觉左旋咪唑是一个广谱驱肠虫药选择地抑制虫体肌肉中琥珀酸脱氢酶