第2章生物药物概论

第二章生物药物概论学习重点:生物药物的特点，主要分离方法及用途第一节生物药物的来源、特性、分类与制备

一.生物药物的来源

二.生物药物的特性

三.生物药物的分类

四、生物药物的制备

1.生物药物的原料来源天然生物材料:动物、植物、微生物等。人工生物材料:免疫动物原料、基因工程微生物或其它细胞原料。一、生物药物的来源二、生物药物的特性1.药理学特性

⑴

治疗的针对性强，治疗的

生理生化机制合理，疗效可靠。

例:细胞色素C:治疗缺氧性疾病

⑵

药理活性高ATP直接供能,效果确切、显著

⑶

毒副作用小,营养价值高

生物药物主要有:蛋白质、核酸、

糖类、脂类

⑷

生理副作用常有发生

免疫反应、

过敏反应

2.在生产的制备中特殊性

(1)提取纯化工艺复杂

(2)稳定性差

(3)易变质腐败

(4)注射用药要求

3.检验上的特殊性

需理化检验指标生物活性指标三、生物药物的分类生物药物的分类方法有三种:1.按药物的化学本质和特性分类2.按原料来源分类3.按生理功能和临床用途分类1.按药物的化学本质和化学特性分类(1)氨基酸及其衍生物类药物(2)多肽及蛋白质类药物(3)酶与辅酶类药物(4)核酸及其降解物和衍生物类药物(5)糖类药物(6)脂类药物(7)细胞生长因子类(8)生物制品类

2.按原料来源分类

(1)人类组织来源的生物药物

(2)动物组织来源的生物药物

(3)植物组织来源的生物药物

(4)微生物来源的生物药物

(5)海洋生物来源的生物药物3.按生理功能和临床用途

分类(1)治疗药物(2)预防药物(3)诊断药物(4)其它生物医药用品四、生物药物的制备

1.生物药物原料的选择、预处理与保存方法

(1)原料选择原则有效成分含量高、新鲜来源丰富、易得杂质含量少成本低(2)原料的预处理与保存预处理:动物原料:去结缔、脂肪组织植物原料:去不用部分微生物原料:菌体与培养液分开

保存:①冷冻法

②有机溶剂脱水法

③防腐剂保鲜法2.生物药物的提取⑴生物组织与细胞的破碎方法:磨切法、压力法、反复冻融法、超声波震荡、自溶法、酶解法⑵提取根据活性物质的性质选择试剂选择提取试剂用量、提取次数、提取时间注意提取温度、pH、变性剂等提取环境因素3.蛋白质类药物的分离纯化方法⑴沉淀法原理是使蛋白质胶体颗粒

的表面水化膜或表面电荷破坏，从

而使蛋白质沉淀。常用:盐析法、

有机溶剂沉淀法、等点电沉淀法、

靶物质结合沉淀法(抗原-抗体)等。

⑵按分子大小分离的方法

有超滤法、透析法（膜分离法)、

凝胶过滤法、超速离心法等。

⑶按分子所带电荷进行分离的方法

氨基酸、多肽、蛋白质、酶均为两性电解质,具有等电点。在远离等电点的pH时便会带正电荷或带负电荷。包括离子交换层析法、电泳法、等电聚焦等。

⑷亲和层析法大部分生物活性物质都有其作用的

靶物质。如酶和底物、抗原和抗体、

激素与受体等,它们之间有特异的亲

和作用。利用该性质进行的特异层析

分离技术称为亲和层析。专一性强。

⒋核酸类药物的分离纯化方法

主要方法有:提取法和发酵法

⑴提取法生产DNA和RNA主要技

是先提取核酸与蛋白质复合物,

再解离核酸与蛋白质,然后分离RNA与DNA。

⑵发酵法主要用于生产单核苷酸。

⒌糖类的分离纯化方法

因各种糖类的性质和原料来源不同没有统一的提取纯化工艺,只介绍多糖和粘多糖的一般分离纯化方法。

⑴提取方法:非降解法和降解法

非降解法:适用于从含一种粘多糖的动物组织中提取粘多糖。溶剂为水和盐溶液。

降解法:适用于从组织中提取结合比较牢固的粘多糖。碱降解、酶降解。

⑵分离方法

常用的分离方法:

沉淀法

离子交换层析法

①乙醇沉淀法:4～5倍体积的乙醇

可以使任何结缔组织中的粘多糖

完全沉淀。

②离子交换层析法:

粘多糖的聚阴离子能很好地被阴

离子交换吸附剂吸附和分离。例

如DowexI-X2离子交换树脂、DEAE-离子交换纤维素。用NaCl进

行梯度洗脱。

⒍脂类药物的分离纯化方法

⑴提取方法

脂类自然状态下是以结合形式存在的。

非极性脂是与其它脂质分子或蛋白质

分子的疏水区相结合。提取脂质药物

就是要破坏这种结合键，将脂质溶解

出来。溶剂:醇、氯仿等。

⑵纯化方法①沉淀法:不同脂质在丙酮中

溶解度不同，故常用它进行沉淀。

②吸附层析法:

吸附剂有:硅胶、氧化铝等。通过

极性和离子力将各种化合物结合到

固体吸附剂上。洗脱用极性逐渐增

大的洗脱液，非极性先流出，极性

后流出。

③离子交换层析法:

脂质分子有非解离、两性离子和

酸式解离三种状态。在一定的pH

条件下选择适当的离子交换剂提纯。

⒎氨基酸类药物的分离纯化方法⑴氨基酸的生产方法①蛋白质水解法:酸水解:水解完全L-型氨基酸,色氨

酸破坏。碱水解:产生消旋作用。酶水解:不完全②发酵法:需特异菌株③化学合成法:得到DL-型氨基酸④酶促合成法:工艺简单、转化率高、易提纯。

⑵氨基酸的分离方法

①沉淀法:

依溶解度差异沉淀

特殊试剂沉淀

②吸附法:

氨基酸对吸附剂吸附力的差异进

行分离

③离子交换法:

氨基酸属于两性电解质，常用强

酸型阳离子交换树脂。

第二节人体来源的药物一、人体来源药物的特点与研究意义⒈特点：

⑴安全性好

⑵效价高疗效可靠

⑶稳定性好

⑷资源有限

⒉研究意义:

对人内的活性物质的结构和功能的认识有利于使用现代生物技术生产药物。

对医学和药学有重大意义。

二、人体来源药物的种类与用途⒈人血液成分制品

发现血型,输血疗法的应用

包括:全血制品、血液成分制品、

血浆成分制品、体液细胞内成分

制品等。

血液成分制品:红细胞、白细胞、

血小板、血浆。

⑴红细胞制剂压积红细胞少含白细胞的压积红细胞冰冻贮藏红细胞⑵白细胞浓缩液⑶血小板制剂⑷新鲜冰冻血浆

⒉血浆的综合利用

项目含量血浆占人体体重的量8％血浆占全血的量50％血浆中水分占血浆的量92％血浆中蛋白质占血浆的量6％～7％白蛋白＋IgG占血浆总蛋白的量65％⑴转输蛋白类

在血液循环中对机体

的营养物质、代谢产物、激素、药

物等进行转输的血浆蛋白。包括：

白蛋白、脂蛋白、转铁蛋白等。⑵免疫球蛋白

构成体液免疫系统。

包括：IgG、IgA、IgM、IgD.IgE⑶凝血系统蛋白

包括:与凝血有关的蛋白质酶

和因子等。⑷补体系统蛋白

是机体防御体系

之一，在吞噬、调理、趋化和细胞溶解等起重要作用。包括:C1～C9。⑸蛋白酶抑制物类

⒊人体液细胞中的活性物质

人体液细胞包括：红细胞、白

细胞、淋巴细胞、血小板、

成纤维细胞等。

细胞内的活性物质有：血红蛋

白、SOD.IFN、IL-2等。

⒋其它原料的利用

⑴人胎盘:胎盘丙种球蛋白等

⑵人尿液:尿激酶、绒毛膜促性激

素⒌细胞因子

⑴特点和生理作用

⑵种类100种以上⒍人体激素三、人体来源药物的制备实例

尿激酶的制备

⑴结构与性质

分子量为54.7K,由33.1K和18.6K两

条链通过二硫键连接。属丝氨酸

蛋白酶。

底物:血纤溶酶原,作用其Arg-Val键，使纤溶酶原转为纤溶酶。

⑵工艺路线

⒈

可进一步开发新产品

⑴血液的利用

用低温乙醇工艺,除冷沉淀外,可将血浆蛋白分离为Ⅰ～Ⅴ个组分。目前仅利用Ⅰ（纤维蛋白原)、Ⅱ（免疫球蛋白)、Ⅴ（白蛋白)3个组分。⑵其它原料的利用

胎盘、尿液等。

四、人体来源药物的研究前景⒉用现代生物技术生产人类活性物质基因工程、蛋白质工程、细胞工程、酶工程、发酵工程在生物制药中发挥重要作用。干扰素、白细胞介素、EPO研制成功。第三节动物来源的药物

一、动物来源的药物的特点⒈原料来源丰富⒉要重视安全性

二、动物来源的药物的种类与用途

⒈动物多肽与蛋白质类药物

⑴动物多肽药物重要性与种类

①多肽激素

②多肽类细胞因子

⑵动物蛋白质类药物⒉动物酶与辅酶类药物

⑴促消化酶类

⑵消炎酶类

⑶治疗心脑血管类疾病的相关酶⑷抗肿瘤的酶

⑸与电子传递有关的治疗酶

⑹其它药用酶

⑺动物辅酶类药物⒊动物核酸类药物⑴组成与作用

核酸由核苷酸组成,核苷酸由碱基、戊糖、和磷酸三部分组成。

在治疗癌症、肝炎、放射性、心脏病等方面取得重大进展。⑵主要种类与用途⒋动物糖类药物

单糖、聚糖、和多糖。（1)粘多糖的种类与分布

中性粘多糖

酸性粘多糖

甲壳素、硫酸软骨素、

肝素、透明质酸（2)粘多糖制备的一般方法

原料处理

提取

去杂

脱色

脱蛋白

纯化（乙醇沉淀，季铵盐络合沉淀，离子层析，分子筛，亲和层析)

⒌动物脂类药物种类:脂肪酸及衍生物、磷脂类、胆酸类、卟啉及衍生物等。分布:脑，脊髓等神经组织，脂肪组织，肝等。

制备方法:提取法:游离组织中的脂类药物水解法:复合物形式生物转化法化学合成与半合成⒍动物细胞因子研究前景活性成分开发现代生物技术的应用分子改造,化学合成与新药设计第四节植物来源的药物

一、植物来源药物的特点

约40%的药物来源于植物。

种类繁多，结构复杂。除小分子天

然有机化合物外，还含有生物大分

子活性物质。如蛋白质、多肽、酶、

核酸、糖类、脂类等。

二、植物来源药物的种类与用途⒈植物中的天然有机化合物

⑴糖和糖苷类

⑵苯丙素类苯丙烯、苯丙酸、香豆素等。

⑶醌类辅酶Q10、紫草素等。⑷黄酮类黄酮醇、花色素、黄芩苷等。⑸鞣质奎宁酸、槲皮醇等。⑹萜类青蒿素、齐墩果酸等。⑺甾体毛地黄毒苷元等。⑻生物碱咖啡因、喜树碱等。⒉植物蛋白质、多肽、酶类生理活性物质的种类和作用名称来源功能天花粉蛋白瓜娄引产蓖麻毒蛋白蓖麻籽抗癌胰蛋白酶抑制剂大豆治疗胰腺炎木瓜蛋白酶木瓜汁促消化消炎辣根过氧化物酶辣根诊断试剂超氧化物歧化酶沙棘消除自由基麦芽淀粉酶麦芽助消化脲酶刀豆分解尿素⒊植物糖类药物⑴单糖类：葡萄糖、果糖、核糖、

维生素C.木糖醇、山梨醇、甘

露醇等。⑵聚糖类：

蔗糖、麦芽糖、淀粉、

纤维素、人参多糖、黄芪多糖等。⑶糖的衍生物：葡萄糖-6-磷酸等⒋植物脂类药物⑴脂肪和脂肪酸类:

亚油酸、亚麻酸⑵磷脂类:大豆磷脂⑶固醇类:β谷固醇、豆固醇等研究前景植物细胞培养植物组织培养天然要用植物中分离鉴定有效成分筛选新的药用植物

治疗性植物小于1%有花植物（265000种)