CSCO胆道系统肿瘤诊断治疗专家共识(2019年版)

CSCO胆道系统肿瘤诊断治疗专家共识(2019年版)本共识适用于肝内胆管癌（intrahepaticcholangiocarcinoma,ICC）、肝门部胆管癌（perihilarcholangiocarcinoma,PHC）、远端胆管癌（distalcholangiocarcinoma,DHC）及胆囊癌（gallbladdercarcinoma,GBC）的规范化诊断与治疗，所有推荐意见均基于2019年6月前已发表的循证医学证据、CSCO肿瘤诊疗证据等级划分原则制定，证据等级分为1A（高水平证据，一致推荐）、1B（较高水平证据，一致推荐）、2A（中等水平证据，一致推荐）、2B（中等水平证据，部分推荐）、3类（低水平证据，争议较大），推荐等级分为Ⅰ级（优先推荐，证据充分，临床获益明确）、Ⅱ级（次选推荐，证据较充分，临床获益较明确）、Ⅲ级（可选推荐，证据不足，仅在特定情况下应用）。本共识分期采用美国癌症联合委员会（AJCC）第8版胆道系统肿瘤TNM分期标准。1诊断1.1高危人群筛查与临床表现胆道肿瘤早期无特异性症状，临床漏诊率较高，推荐对高危人群每6-12个月行腹部超声、血清CA19-9联合CEA检测。高危人群包括：①ICC高危人群：原发性硬化性胆管炎（PSC）患者、胆管囊肿/Caroli病患者、肝内胆管结石病史≥10年者、乙肝/丙肝病毒感染者、肝硬化患者、有肝吸虫感染史者、既往接触二氧化钍（Thorotrast）造影剂者、胆道肿瘤家族史者；②PHC/DHC高危人群：PSC患者、胆管囊肿患者、胆管结石反复发作病史者；③GBC高危人群：胆囊结石直径≥3cm者、胆囊息肉直径≥1cm或息肉进行性增大者、胆囊腺肌症患者、瓷化胆囊患者、慢性胆囊炎反复发作合并胆囊结石者、胆囊腺瘤病史者。临床表现方面，ICC早期仅表现为上腹隐痛、乏力、不明原因体重下降，随病情进展可出现黄疸、腹腔积液；PHC与DHC较早出现梗阻性黄疸，呈进行性加重，伴随皮肤瘙痒、尿色深黄、陶土样便，合并胆道感染时可出现腹痛、发热、黄疸的Charcot三联征；GBC早期症状与慢性胆囊炎高度相似，表现为右上腹隐痛、厌油、恶心，晚期可出现右上腹包块、黄疸、消瘦。1.2影像学诊断1.2.1ICC影像学评估首选腹部增强CT联合肝脏增强MRI检查，1A类证据，Ⅰ级推荐。典型ICC影像学表现为：CT平扫呈低密度灶，增强动脉期病灶周边环形强化，门脉期、延迟期呈向心性填充；MRI平扫T1WI呈低信号，T2WI呈稍高信号，DWI序列呈明显高信号，增强强化模式与CT一致，对肝内微小转移灶、血管侵犯的检出准确性优于CT，整体诊断符合率可达92%以上。怀疑合并远处转移、淋巴结转移的患者，可加行PET-CT检查，2A类证据，Ⅱ级推荐，不推荐PET-CT作为常规初筛手段。可切除性评估需结合三维可视化重建技术计算未来残余肝体积（FLR），正常肝脏FLR需≥30%，合并肝纤维化、肝硬化的患者FLR需≥40%，2A类证据，Ⅰ级推荐。ICC不可切除指征包括：双侧肝内多发病灶（≥3个，分布于2个以上肝段）、侵犯门静脉主干或双侧门静脉二级分支、侵犯肝动脉主干或双侧肝动脉二级分支、合并远处器官转移（可完全切除的孤立性肺/腹腔淋巴结转移除外）、剩余肝体积不足、合并严重基础疾病无法耐受手术。1.2.2PHC影像学评估首选磁共振胰胆管成像（MRCP）联合上腹部增强MRI检查，1A类证据，Ⅰ级推荐。MRCP可清晰显示胆管梗阻部位、肿瘤沿胆管浸润的范围，增强MRI可判断肿瘤是否侵犯门静脉、肝动脉、肝实质，整体诊断符合率可达94%，同时可完成Bismuth-Corlette分型：Ⅰ型肿瘤累及肝总管，未达左右肝管汇合部；Ⅱ型累及汇合部，未侵犯左右肝管；Ⅲa型侵犯右肝管，Ⅲb型侵犯左肝管；Ⅳ型同时侵犯双侧左右肝管。术前可切除性评估需联合CT血管造影（CTA）判断血管侵犯情况，常规行三维可视化重建计算FLR，2A类证据，Ⅰ级推荐。PHC不可切除指征包括：双侧二级胆管受累、合并双侧肝内转移、侵犯门静脉主干且无法重建、侵犯肠系膜上动脉/腹腔干、合并远处转移、剩余肝体积不足。ERCP仅用于合并胆道感染、总胆红素≥200μmol/L且拟行大范围肝切除的患者行术前减黄，不推荐常规术前减黄，2A类证据，Ⅱ级推荐。1.2.3DHC影像学评估首选上腹部增强CT联合MRCP检查，1A类证据，Ⅰ级推荐。可明确梗阻部位、肿瘤浸润范围，判断是否侵犯胰头、十二指肠、周围淋巴结、肠系膜上血管，诊断符合率可达90%以上。ERCP可同时行细胞学刷检获取病理标本，也可用于术前减黄，适用指征同PHC。1.2.4GBC影像学评估首选上腹部增强CT检查，1A类证据，Ⅰ级推荐。可判断胆囊壁增厚形态、肿瘤是否侵犯肝脏实质、周围脏器、区域淋巴结，T分期诊断符合率可达85%以上。增强MRI对判断肿瘤是否侵犯浆膜层、十二指肠、结肠的准确性优于CT，2A类证据，Ⅱ级推荐。超声内镜（EUS）对T1-T2期GBC的诊断准确性高于CT，可辅助判断是否适合腹腔镜手术，2A类证据，Ⅱ级推荐。所有胆道肿瘤术前不推荐常规穿刺活检，仅当评估为不可切除、拟行放化疗/靶向/免疫治疗的患者，可行EUS引导下穿刺或经皮肝穿刺胆管活检获取病理诊断，2A类证据，Ⅱ级推荐，穿刺需注意规避针道种植风险。1.3病理学与分子标志物诊断手术切除标本需在离体30分钟内用10%中性福尔马林充分固定，沿胆管长轴或胆囊长轴切开，记录肿瘤部位、大小、大体形态、浸润深度、切缘距离、淋巴结检出范围，淋巴结检出数目≥12枚才可满足N分期评估要求。病理分型以腺癌占比最高，达90%以上，其余少见类型包括腺鳞癌、鳞状细胞癌、神经内分泌癌、肉瘤样癌、透明细胞癌等。免疫组化常规检测CK7、CK19、CA19-9、CEA，上述标志物阳性支持胆道来源诊断；ICC需加做HepPar-1、GPC3、AFP排除肝细胞癌；GBC需加做CDX2、CK20排除胃肠道转移癌。推荐所有不可切除或晚期胆道肿瘤患者行二代测序（NGS）检测，涵盖KRAS、NRAS、BRAFV600E、FGFR2融合/重排、IDH1/2突变、HER2扩增、NTRK融合、错配修复缺陷（dMMR）/微卫星高度不稳定（MSI-H）、肿瘤突变负荷（TMB）等靶点，2A类证据，Ⅱ级推荐。FGFR2融合/重排在ICC中发生率为10%-15%，IDH1/2突变在ICC中发生率为10%-20%，BRAFV600E突变在全体胆道肿瘤中发生率约5%，HER2扩增在GBC中发生率为10%-20%，上述靶点均已在2019年前完成Ⅱ期临床研究验证其药物获益。PD-L1检测（CPS评分）可辅助筛选免疫治疗获益人群，2B类证据，Ⅱ级推荐。2治疗2.1ICC的治疗2.1.1可切除ICC根治性手术切除是唯一可能治愈的手段，1A类证据，Ⅰ级推荐。手术原则为完整切除肿瘤，确保R0切除，切缘距离≥1cm，常规清扫肝门部、胰腺上缘、腹主动脉旁淋巴结，T1b及以上分期患者均需行系统性淋巴结清扫，2A类证据，Ⅰ级推荐。术后辅助治疗：对于R0切除、淋巴结阳性、切缘阳性、T2及以上分期的患者，推荐术后辅助吉西他滨联合顺铂（GP方案）化疗6周期，或卡培他滨单药化疗6个月，1B类证据，Ⅰ级推荐。该推荐基于BILCAP研究数据：447例R0/R1切除的胆道肿瘤患者，卡培他滨辅助治疗组中位总生存期（OS）为51.1个月，显著优于观察组的36.4个月，调整后HR=0.71，95%CI0.55-0.92，P=0.009。R1切除的患者可考虑术后辅助放疗联合化疗，2B类证据，Ⅱ级推荐。不推荐术后常规应用靶向或免疫治疗，仅可在临床试验框架内使用。ICC不推荐常规行肝移植，仅严格筛选的早期ICC（直径<2cm，无血管侵犯、无淋巴结转移）患者可在临床试验中行肝移植，2B类证据，Ⅲ级推荐。2.1.2潜在可切除ICC指肿瘤侵犯门静脉分支、合并可切除的孤立性淋巴结/肺转移、肿瘤巨大剩余肝体积不足的患者，推荐先行新辅助治疗，方案为GP方案化疗，或在临床试验中联合靶向/免疫治疗，2A类证据，Ⅱ级推荐。治疗2-3周期后再次评估可切除性，达到R0切除标准的可行手术治疗。2.1.3不可切除局部晚期/转移性ICC一线治疗首选GP方案化疗，1A类证据，Ⅰ级推荐。该推荐基于ABC-02研究数据：410例晚期胆道肿瘤患者，GP组中位OS为11.7个月，显著优于吉西他滨单药组的8.1个月，HR=0.64，95%CI0.52-0.80，P<0.001，客观缓解率（ORR）为26%。ECOG评分≥2分的患者可选择吉西他滨或卡培他滨单药化疗，1B类证据，Ⅰ级推荐。分子标志物指导下的精准治疗为Ⅱ级推荐：dMMR/MSI-H患者一线可选择帕博利珠单抗单药免疫治疗，1B类证据；FGFR2融合/重排患者可选择FGFR抑制剂佩米替尼，2A类证据；IDH1突变患者可选择IDH1抑制剂艾伏尼布，2A类证据；BRAFV600E突变患者可选择达拉非尼联合曲美替尼，2A类证据。一线治疗失败后的二线治疗首选FOLFOX方案化疗，1B类证据，Ⅰ级推荐，ORR为5%-10%，中位OS为6.2个月。或根据分子标志物选择对应靶向治疗，或参加临床试验，2A类证据，Ⅱ级推荐。局部治疗：无肝外转移的不可切除ICC患者，可选择经动脉化疗栓塞（TACE）或肝动脉灌注化疗（HAIC），2A类证据，Ⅱ级推荐。HAIC常用FOLFOX方案灌注，相关Ⅱ期研究显示其ORR可达40.8%，显著高于系统化疗的17.7%，中位OS为14.9个月，优于系统化疗的10.2个月。合并梗阻性黄疸的患者需先行经皮肝穿刺胆道引流（PTCD）或ERCP下胆道支架植入，解除黄疸后再行抗肿瘤治疗，1A类证据，Ⅰ级推荐。2.2PHC的治疗2.2.1可切除PHC根治性手术切除是首选治疗，1A类证据，Ⅰ级推荐。手术方式根据Bismuth分型选择：Ⅰ/Ⅱ型可行肝外胆管切除+肝门淋巴结清扫+胆肠吻合术；Ⅲa型联合右半肝切除，Ⅲb型联合左半肝切除；Ⅳ型若剩余肝体积足够可行围肝门切除或联合半肝+尾状叶切除。所有手术患者常规切除尾状叶，因尾状叶胆管直接汇入左右肝管汇合部，肿瘤侵犯率可达40%以上，2A类证据，Ⅰ级推荐。R0切除要求胆管切缘冰冻病理证实无癌细胞，淋巴结清扫范围包括肝门部、胰腺上缘、腹腔干旁淋巴结。术前减黄指征：总胆红素≥200μmol/L、拟行半肝以上切除、合并胆道感染，减黄至总胆红素≤85μmol/L后再行手术，2A类证据，Ⅱ级推荐。术后辅助治疗：R0切除术后淋巴结阳性、切缘阳性的患者，推荐GP方案化疗6周期，或辅助放化疗，2B类证据，Ⅱ级推荐。不可切除PHC经新辅助放化疗后无进展的，可在严格筛选下考虑肝移植，2B类证据，Ⅲ级推荐。2.2.2不可切除PHC无肝外转移的患者，可行根治性立体定向放射治疗（SBRT）联合GP方案化疗，2A类证据，Ⅰ级推荐，中位OS为12-14个月。合并梗阻性黄疸的患者先行PTCD或胆道支架植入解除黄疸，金属支架通畅时间显著优于塑料支架，预期生存超过3个月的患者优先选择金属支架，1A类证据，Ⅰ级推荐。也可选择光动力治疗（PDT）联合化疗，ORR约30%，中位OS为10-12个月，2B类证据，Ⅱ级推荐。转移性PHC的一线、二线治疗方案同ICC。2.3DHC的治疗2.3.1可切除DHC首选胰十二指肠切除术（PD），1A类证据，Ⅰ级推荐。手术要求R0切除，胆管近端切缘、胰腺切缘、腹膜后切缘均为阴性，常规清扫胰周、肝门部、肠系膜上动脉旁淋巴结，淋巴结检出数目≥12枚，2A类证据，Ⅰ级推荐。术后辅助治疗：R0切除术后T2及以上、淋巴结阳性、切缘阳性的患者，推荐GP方案化疗6周期，或联合放疗，2B类证据，Ⅱ级推荐。2.3.2不可切除DHC局部晚期无转移的患者推荐同步放化疗，放疗剂量50-54Gy，联合吉西他滨或卡培他滨增敏，中位OS为11-13个月，2A类证据，Ⅰ级推荐。转移性DHC的系统治疗方案同ICC。2.4GBC的治疗2.4.1可切除GBCT1a期（肿瘤侵犯黏膜层）患者行单纯胆囊切除即可达到R0切除，1A类证据，Ⅰ级推荐。T1b及以上分期患者需行胆囊癌根治术，包括胆囊完整切除+胆囊床旁2cm以上肝楔形切除+肝门部、胰周淋巴结清扫，若肿瘤侵犯肝脏深度超过2cm，需行联合肝段/半肝切除，2A类证据，Ⅰ级推荐。若肿瘤侵犯邻近脏器（十二指肠、结肠、胃），可联合脏器切除以达到R0切除，2A类证据，Ⅱ级推荐。意外胆囊癌指胆囊切除术后病理意外发现的GBC，若为T1a期，无需再次手术，定期随访即可；T1b及以上分期、切缘阳性、淋巴结清扫不足的患者，需行二次根治术，1B类证据，Ⅰ级推荐。术后辅助治疗：R0切除术后T2及以上、淋巴结阳性、切缘阳性的患者，推荐GP方案化疗6周期，或联合放疗，1B类证据，Ⅰ级推荐。2.4.2不可切除局部晚期/转移性GBC一线治疗首选GP方案化疗，1A类证据，Ⅰ级推荐，ORR为18%-28%，中位OS为11.2个月。HER2扩增的患者可选择曲妥珠单