噬血细胞症诊疗指南2026

噬血细胞症诊疗指南CONTENTS01020304疾病分类要点诊断标准流程治疗策略方案支持与疗效评估疾病分类要点基因缺陷分类依据原发性HLH的遗传学病因继发性HLH的基因背景与诱因按是否找到HLH相关基因缺陷，分为原发性（遗传性）和继发性（获得性）两类，该分类依据为1A级推荐，是精准诊疗的基石。由淋巴细胞颗粒依赖性细胞毒功能、细胞信号转导、炎性小体激活等相关基因致病性变异引起，涵盖FHL-2至FHL-5及多种免疫缺陷综合征。继发性HLH由感染、肿瘤、风湿免疫病等诱因所致，但也存在一定基因背景，在“二次打击”后可表现出HLH相关临床表现。原发遗传性分类010203继发获得性诱因感染是我国继发性HLH最常见诱因，其中EB病毒（EBV）感染最为多见。EBV-DNA检测对寻找病因意义重大，病原学二代测序可协助诊断感染病因。感染相关诱因肿瘤相关HLH以淋巴瘤最常见，尤其NK/T细胞淋巴瘤、血管免疫母T细胞淋巴瘤、皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤及血管内大B细胞淋巴瘤，少数见于胃癌、胸腺癌等实体肿瘤。肿瘤相关诱因风湿免疫病相关HLH又称MAS，常见于全身型幼年特发性关节炎、成人Still病、系统性红斑狼疮及坏死性淋巴结炎。IL-18在MAS患者中可超过正常上限10至100倍。风湿免疫病相关诱因010203感染相关HLH——EB病毒是最主要诱因肿瘤相关HLH——淋巴瘤尤其NK/T细胞淋巴瘤最常见风湿免疫与免疫靶向治疗相关HLH感染是我国HLH最常见诱因，其中EB病毒（EBV）感染居首位。EBV-DNA检测对寻找病因意义重大，EBV-HLH也是难治/复发患者移植的重要指征。肿瘤相关HLH以淋巴瘤最常见，尤其NK/T细胞淋巴瘤、血管免疫母T细胞淋巴瘤、皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤及血管内大B细胞淋巴瘤，少数见于胃癌等实体肿瘤。风湿免疫病相关HLH常见于全身型幼年特发性关节炎、成人Still病、系统性红斑狼疮；CAR-T相关HLH中CD22靶点发生率高达40%，BiTE及免疫检查点抑制剂亦可诱发。常见病因分布诊断标准流程由国际组织细胞协会2024年修订，主要针对儿童原发性HLH，符合分子诊断、细胞功能学诊断或临床七项指标中五项及以上即可确诊。MAS及继发性HLH可选H-Score，肿瘤相关HLH适用OHI指数，sJIA合并MAS采用PRINTO标准，以实现精准分层诊断。遵循HLH-2024标准，疑似但未满足5项指标者需密切监测并重复评估HLH相关指标，避免漏诊延误治疗时机。HLH-2024诊断标准是公认首选继发性HLH需按病因选择对应标准高度疑似未达标者应密切监测重复评估诊断标准选择符合分子诊断、细胞功能学诊断，或七项临床指标中满足五项及以上即可确诊HLH。该标准由国际组织细胞协会2024年修订，是目前公认的HLH诊断标准，主要针对儿童原发性HLH。发热、血细胞减少、脾大或肝功能异常三联征高度提示HLH疑似病例。对疑似病例应首先检测血清铁蛋白，铁蛋白≥500μg/L为诊断指标之一，敏感度达84%，显著升高应即刻启动确诊检测。儿童血清铁蛋白>10000μg/L诊断敏感度90%、特异度96%；<500μg/L可作为负性评价指标。HLH相关细胞因子谱如IFN-γ、IL-18等可提高诊断敏感度和特异度，IL-18在MAS中可超正常上限10~100倍。七项核心指标的诊断阈值疑似三联征的早期识别铁蛋白与细胞因子谱的辅助诊断七项核心指标010203发热、血细胞减少、脾大或肝功能异常三联征高度提示HLH疑似病例，临床医生应提高警惕，对符合三联征表现者即刻启动HLH相关检测流程，避免漏诊延误。对疑似病例首先检测血清铁蛋白，铁蛋白≥500μg/L为诊断指标之一，敏感度84%；儿童铁蛋白>10000μg/L诊断敏感度90%、特异度96%，显著升高应即刻启动确诊检测。遵循HLH-2024标准，高度疑似但未达5项指标者应密切监测、重复评估；同时通过基因测序、细胞毒功能检查、EBV-DNA及细胞因子谱等寻找潜在病因。疑似三联征早期预警铁蛋白快速筛查确诊流程与病因筛查早期识别筛查治疗策略方案010203诱导缓解旨在控制过度炎症、遏制HLH活化进展，须在病因明确前尽早启动，并依据病因及临床严重程度制订分层、个体化、按疗效调整的方案。可选HLH-1994方案、DEP方案、JAK抑制剂、依马利尤单抗、阿那白滞素；VP-16按年龄调整剂量，轻型或风湿免疫病相关HLH可单用糖皮质激素冲击。诱导并非必须满8周，继发性HLH达完全临床应答后可评估停药，原发病明确后及时转入原发病治疗；特殊病原体感染相关HLH针对病原体治疗即可缓解。诱导缓解治疗的核心目标与分层原则诱导缓解治疗的常用方案与药物选择诱导治疗的疗程管理与停药时机诱导缓解治疗010302初始诱导后疾病迅速进展，或2周疗效评估未达PR及以上，应尽早接受挽救治疗。复发者可重复原方案或采用不同挽救方案，难治/复发患者亦可参加临床试验。已证实为高危的原发性HLH，以及难治性/复发性HLH（尤其高侵袭性淋巴瘤相关HLH和EBV-HLH）应行allo-HSCT。移植应在药物达临床缓解后及时进行，即使只有单倍体供者也可积极移植。原发性HLH优先选择非血缘供者，选择亲缘供者时应筛查细胞毒功能及HLH缺陷基因。风湿免疫病相关HLH一般不推荐allo-HSCT。维持治疗仅推荐用于暂时不能移植的原发性HLH患者。挽救治疗的启动时机与方案选择异基因造血干细胞移植的适应证与时机移植供者选择与特殊人群注意事项挽救与移植中枢神经治疗中枢神经HLH需诱导与鞘注双管齐下鞘内注射药物与疗程须严格把控CNS-HLH疗效评估纳入常规随访体系确诊CNS-HLH后应及时启动治疗，包括全身HLH诱导治疗和鞘内注射两部分，诱导以大剂量地塞米松或脉冲式甲泼尼龙联合依托泊苷为主。病情允许时尽早鞘内注射甲氨蝶呤和地塞米松，按年龄调整剂量，每周注射持续至中枢神经系统临床和脑脊液指标正常至少1周后方可停止。诱导期间每1至2周评估一次，除体温、血细胞、铁蛋白、sCD25、凝血及脾脏外，还需监测中枢神经系统相关指标，完全缓解要求无CNS-HLH表现。支持与疗效评估010203感染防治与发热鉴别出血防治与成分输注脏器功能支持与重症救治按HSCT原则预防真菌及卡氏肺孢子虫肺炎，中性粒细胞减少者预防感染并补充免疫球蛋白；新发发热须鉴别HLH进展与感染，推荐经验性广谱抗生素治疗。血小板减少及凝血异常致自发出血风险高，应输注血小板、凝血酶原复合物、新鲜冰冻血浆，必要时补充活化Ⅶ因子；促血小板生成药物可提高血小板计数。严密监测肝、肾、心脏功能；血浆置换及持续肾替代治疗可改善器官功能，提高重症HLH总体生存率，是支持治疗的重要环节。感染出血防治010203肝肾功能动态监测与保护血浆置换与持续肾替代治疗心脏功能监测与支持严密监测肝脏、肾脏功能指标变化，及时发现HLH所致多脏器损害，为调整治疗方案提供依据，必要时联合血浆置换及持续肾替代治疗改善器官功能。血浆置换及持续肾替代治疗可有效清除过度释放的细胞因子，改善肝肾功能及全身炎症状态，提高重症HLH患者的总体生存率。HLH可累及心脏，治疗期间应严密监测心脏功能，及时发现心功能异常并给予相应支持治疗，防止因多脏器功能不全导致不良预后。脏器功能支持诱导治疗期间每1~2周评估一次，动态监测体温、血细胞计数、铁蛋白、血清sCD25、凝血功能、脾脏大小及CNS-HLH相关指标，及时判断病情变化与治疗反应。疗效分完全缓解、部分缓解、改善和无效四级。完全缓解指所有临床和实验室