免疫成骨耦联强直性脊柱炎发病机制与治疗

研究进展综述免疫成骨耦联：强直性脊柱炎发病机制与治疗研究进展机制解构·通路网络·靶向革新·未来突破汇报人风湿免疫科研团队日期2026年09月汇报导览01疾病认知与临床困境独特病理进程与疾病负担02免疫失衡的机制演变从单一因子到免疫网络03免疫-成骨耦联核心网络细胞、因子与信号通路04靶向治疗现状与前沿从抗炎到抑骨的药物革新05挑战与未来方向骨化逆转与双靶点突破SECTION疾病认知与临床困境炎症与成骨并存的矛盾，是理解AS的起点从流行病学到疾病负担，勾勒AS的临床全貌01炎症与成骨并存的独特病理强直性脊柱炎是一种以中轴关节慢性炎症和病理性成骨为特征的风湿免疫病，其"炎症-破坏-骨化"的独特病理进程区别于其他炎性关节炎。中轴慢性炎症与病理性成骨并存病程特征对比特征强直性脊柱炎类风湿关节炎主要受累部位中轴骨骼、骶髂关节外周小关节滑膜核心病理附着点炎、异位骨化滑膜侵蚀、骨破坏终末表现脊柱竹节样强直关节畸形强直性脊柱炎类风湿关节炎骨化进程演化早期以炎症介导的骨侵蚀为主，晚期出现病理性成骨反复炎症刺激关节局部产生新骨，形成“炎症-修复-骨化”循环最终导致椎体间骨桥形成，脊柱活动能力丧失全球与中国的流行病学图谱AS的全球患病率存在显著的地理和种族差异，主要与人群HLA-B27基因频率的分布密切相关。AS患病率地区对比中国大陆患病率约

0.20%-0.42%，近年呈上升趋势（0.24%→0.29%）上升可能与诊断意识提高有关，而非发病率真实增加患病率与HLA-B27基因频率高度相关，中国呈上升趋势地区患病率因纽特人2%中国大陆0.29%全球范围0.1%-1.4%非洲及日本南部极低中国大陆

0.24%→0.29%

呈上升趋势性别年龄特征与疾病负担“疾病负担不容忽视。”性别年龄特征发病高峰年龄为

15-35岁，40岁后首发者罕见传统男女比例约3-5:1，精准调查显示约

2-3:1中国AS患者中农民（45.0%）和工人（32.5%）占比最高，与机械应力诱发附着点炎症相关疾病负担不容忽视髋关节受累是致残主要因素，约

1/3

患者出现髋关节病变骨折风险增加、心血管事件风险升高抑郁和焦虑患病率显著高于一般人群中国约

400万AS患者，未及时治疗者五年致残率达

70%

以上早期诊断的临床困境“高误诊率与延迟诊断是临床主要挑战。”5-8年平均延迟时间从症状出现到确诊70%中国AS误诊率平均误诊年限约4年50%确诊时已至中期超半数患者确诊时已发展至中期不可逆转骨赘与脊柱强直即便炎症被有效控制，已形成的损害不可逆转深入理解AS发病机制、优化早期诊断策略，具有重要的临床与社会意义SECTION免疫失衡的机制演变单一炎症因子的时代已经过去从TNF-α到IL-23/IL-17轴，重新审视免疫异质性02从TNF-α主导到免疫网络失衡炎症并非孤立事件，而是嵌入在更复杂的免疫调控网络中研究转向：多通路协同失衡的免疫网络结构01早期认知阶段早期模型：单一炎症因子早期AS研究主要围绕TNF-α等经典炎症因子展开TNF抑制剂在临床上的成功应用，验证了该靶点的可行性强化了"AS是典型炎症性疾病"的认识02长期随访验证临床局限：模型暴露并非所有患者都能对TNF抑制产生充分反应即便炎症指标受控，仍持续出现影像学进展以及新骨形成的持续出现IL-23/IL-17轴的机制再审视靶向策略·临床结果对照靶向策略临床结果IL-17抑制稳定有效IL-23抑制多次未取得预期结果该现象无法用传统的「IL-23驱动Th17—IL-17致炎」模型加以解释，提示IL-23/IL-17轴长期作为AS关键信号通路的认知需要被重新审视。机制矛盾与重新审视传统IL-23/IL-17轴曾是AS重点通路。IL-17抑制稳定有效。IL-23抑制多次无效。传统单链线性模型难以解释该矛盾。迫使研究者重新思考IL-17在AS中的真实来源及调控方式。IL-23/IL-17轴从线性通路转向理解AS免疫异质性的切入点。IL-23非依赖性IL-17产生研究视角从经典Th17细胞，拓展至具有先天免疫特征的IL-17产生细胞群体先天免疫细胞是IL-17的重要来源，关键事件发生于组织局部γδT细胞TCRγδILC33型固有淋巴样细胞MAIT细胞黏膜相关恒定T细胞这些细胞能在较弱甚至缺乏IL-23信号的情况下直接产生IL-17。并非主要存在于外周血，而是倾向于分布在组织局部。尤其是AS特征性病变相关的附着点区域。这一空间分布与AS组织病理学表现高度一致，提示关键免疫事件主要发生在特定组织微环境中。关键特征：空间分布决定病理意义，组织局部承载核心免疫事件非TNF依赖性炎症维持机制在TNF-α不再被视为唯一核心炎症因子的背景下，研究者开始关注：TNF信号受抑制后，炎症为何仍难以终止？炎症为何难以终止：机制层面的三大解答IL-23靶向治疗效果不佳，从机制层面得到解释推动AS研究从传统外周免疫分析转向组织免疫调控局部炎症维持机制成为新的研究重点转向外周免疫分析组织免疫调控SECTION免疫-成骨耦联核心网络免疫信号如何转化为结构性损伤细胞互作、细胞因子与成骨通路的协同网络03免疫-成骨耦联的核心机制AS的发病是遗传易感性与环境因素相互作用的结果，免疫-成骨耦联由两大轴共同构成IL-23/IL-17轴和TNF-α介导的炎症反应，与BMP、Wnt信号通路驱动的异位骨化，构成核心耦联机制免疫轴HLA-B27→CD8⁺T细胞活化遗传易感信号驱动细胞毒性T细胞应答。γδT、ILC3产IL-17固有免疫细胞分泌促炎因子。TNF-α介导炎症级联放大并维持局部炎性微环境。成骨轴Wnt/β-catenin通路驱动成骨分化关键信号。BMP信号通路促进骨形成与异位成骨。RANK/RANKL/OPG系统调控破骨与成骨平衡。关键细胞类型与相互作用上述研究揭示这些细胞在一个正反馈中作用，促进自身相互激活XCR1⁺cDC1与IL17A⁺CD8⁺T细胞通过MHCⅠ抗原呈递激活，形成正反馈循环促进成骨性关节炎炎症与异位骨化南京大学孙洋团队CD99_G1中性粒细胞通过诱导间充质干细胞成骨分化推动韧带附着点异常骨化海军军医大学徐卫东团队骨髓源性成骨祖细胞侵入软骨终板并异常激活BMP-2信号驱动软骨内成骨广东药科大学团队免疫细胞与骨代谢细胞的交互，构成AS病理性成骨的细胞学基础成骨细胞与破骨细胞的双向调控解构成骨与破骨细胞在微环境中的耦联协作成骨细胞骨形成的关键效应细胞活化受

Wnt/β-catenin

通路、机械应力及生长因子调控AS炎症微环境通过

TNF-α

和

IL-17

异常激活，促进成骨细胞分化破骨细胞由单核/巨噬细胞前体在

RANKL

和

M-CSF

作用下分化AS中炎症因子上调

RANKL

表达，打破

RANKL/OPG

平衡释放

TGF-β

和胶原片段招募成骨细胞骨吸收-骨形成耦合并最终倾向于病理性骨化核心信号通路网络通路核心作用Wnt/β-catenin成骨细胞分化与骨基质沉积BMPBMSCs成骨分化RANK/RANKL/OPG骨吸收与骨形成耦合多通路异常协同驱动异位骨化，是AS结构性损伤的分子基础Wnt/β-catenin通路成骨细胞分化与骨形成的核心调控者，AS中TNF-α与IL-17异常激活该通路，上调成骨标志物表达。BMP信号通路增强骨髓间充质干细胞的成骨倾向，成骨祖细胞异常激活BMP-2信号，驱动软骨内成骨进程。RANK/RANKL/OPG通路RANKL/OPG比值升高是AS骨侵蚀的重要机制，参与骨吸收与骨形成的耦联失衡。细胞因子的桥梁作用<<>>多通路异常协同驱动异位骨化TNF-α：炎症-成骨Crosstalk的核心放大器4项机制促进Th17细胞产生

IL-17直接激活

Wnt/β-catenin

通路上调

RANKL

表达三重机制共同驱动新骨形成IL-17：连接免疫应答与病理性骨化的桥梁3条通路直接刺激成骨细胞分泌

BMPs激活成骨分化核心转录因子

Runx2上调

RANKL

促进破骨细胞生成IL-17A在炎症和骨化中的

双重作用

被进一步明确，成为治疗干预的核心环节骨髓间充质干细胞的分化命运骨髓间充质干细胞是多能干细胞，可向成骨细胞、软骨细胞或脂肪细胞分化核心转录因子Runx2成骨分化核心调控因子Osterix成骨分化核心调控因子成骨倾向增强因素BMPs和机械刺激可增强其成骨倾向乳酸-HIF-1α通路AS炎症微环境中乳酸积累通过HIF-1α稳定化，促进BMSCs向成骨方向分化SECTION靶向治疗现状与前沿从控制炎症到抑制骨化生物制剂与靶向合成DMARDs并行的治疗新时代04治疗策略的演进历程传统抗炎非甾体抗炎药缓解症状一线基础用药生物制剂TNF抑制剂中重度AS一线生物制剂针对炎性通路精准阻断精准靶向IL-17抑制剂兼具抗炎与抑骨双重作用双靶点协同干预靶向合成JAK抑制剂靶向合成DMARDs调节细胞内信号通路临床治疗已进入非甾体抗炎药、生物制剂和靶向合成DMARDs并行

的新时代TNF抑制剂与IL-17抑制剂的临床证据IL-17A抑制剂实现症状控制与结构保护的

双重目标疗效数据对比TNF抑制剂与IL-17A抑制剂的临床应答率治疗2周腰背痛缓解率50%-70%16周ASAS20应答率75%-80%作用机制对比3项关键差异TNF抑制剂可缓解炎症，但对新骨形成无抑制作用IL-17A抑制剂不仅能有效抗炎，还可通过抑制IL-17A通路减少异位骨化骨骼保护抗IL-17单抗在抑制新骨形成方面优于TNF抑制剂国产靶向药物的突破进展国产IL-17通路药物已形成

获批上市、申报受理、临床推进

的完整梯队。三大国产IL-17抑制剂先后取得注册突破，覆盖银屑病与强直性脊柱炎两大适应症。国产替代全面完成，彻底改善患者“药用贵、依赖进口”的困境01国产IL-17抑制剂赛立奇单抗国内唯一同时覆盖银屑病与AS的国产IL-17抑制剂已纳入2025医保目录02申报受理鲁塞奇塔单抗（QX002N）NDA于2026年3月获国家药监局受理III期临床显示52周安全性与耐受性良好03获批与推进古莫奇单抗2026年6月获批银屑病适应症AS适应症上市申请已获受理靶向药物的选择与治疗评估靶向药物需综合评估适应症与疗效监测适用人群与启动时机3项NSAID无效经非甾体抗炎药治疗至少

4周

无效的中重度活动性患者合并表现合并外周关节炎、肌腱端炎或影像学进展者用药前筛查必须完成结核、乙肝等感染筛查疗效评估指标4项疗效评估窗口用药后

12-16周

进行疗效评估主要指标BASDAI评分下降

≥50%持续监测每

3-6个月

监测疾病活动度指标治疗建议中轴型患者尽早启动靶向治疗SECTION挑战与未来方向骨化不可逆，仍是待解的核心命题阐明炎症向骨化转化的分子开关05当前治疗面临的核心挑战即便炎症被有效控制，结构性损伤仍持续进展核心挑战当前治疗的四大障碍4项早期诊断率低确诊延迟

5-8年，超

50%

患者确诊时已至中期骨化进程不可逆现有治疗无法逆转已形成的骨赘和脊柱强直炎症独立于成骨炎症消退后异位骨化依然持续IL-23靶向失效提示

IL-17通路可能独立于IL-23