药物化学 课件 第三章 外周神经系统药物

03外周神经系统药物PeripheralNervousSystemDrugs神经系统中枢神经外周神经传入神经传出神经自主神经系统运动神经系统交感神经系统副交感神经系统局部麻醉药交感神经节前纤维副交感神经节前纤维运动神经纤维交感神经节后纤维副交感神经节后纤维胆碱能神经肾上腺素能神经组胺受体神经系统概述递质(transmitter)：当神经冲动到达神经末梢时，在突触部位从末梢释放出的化学传递物。递质传递神经的冲动和信号，与受体结合产生效应。递质是由神经末梢膨体内合成、贮存、前膜释放，释放的递质与受体结合产生效应，或被酶所灭活。神经系统概述I拟胆碱药CholinegicDrugs乙酰胆碱的生物合成途径乙酰胆碱乙酰胆碱在突触前神经细胞内合成。乙酰胆碱的生物合成、贮存、释放、与受体相互作用和代谢都有可能经药物的影响达到增强或减弱乙酰胆碱作用的结果。拟胆碱药是一类具有与乙酰胆碱相似作用的药物。按其作用环节和机制不同，分为胆碱受体激动剂和乙酰胆碱酯酶抑制剂。乙酰胆碱的合成代谢1.胆碱受体激动剂（Cholinoceptoragonists）烟碱型胆碱受体（N受体）毒蕈碱型受体（M受体）位于副交感神经节后纤维所支配的效应器细胞膜上；对毒蕈碱较敏感；属于G蛋白偶联受体。位于神经节细胞和骨骼肌细胞膜上；对烟碱较敏感；属于离子通道。M样作用N样作用（1）胆碱受体激动剂分类1.胆碱受体激动剂（Cholinoceptoragonists）名称结构式作用类型临床应用乙酰胆碱Acetylcholine——醋甲胆碱MethacholineM样口腔黏膜干燥症；支气管哮喘诊断剂卡巴胆碱CarbacholM和N样青光眼；缩瞳氯贝胆碱BethanecholM样腹气胀；尿潴留（2）胆碱脂类胆碱受体激动剂“五原子规则”：H-C-C-O-C-C-Nα若有甲基取代可阻止胆碱酯酶的作用，延长作用时间，且N样作用大于M样作用。带正电荷的氮是活性必需的，若以P+(CH3)3、As+(CH3)3、S+(CH3)2或Se+(CH3)3代替活性下降。氮上以甲基取代为最好，若以氢或大基团如乙基取代则活性降低，若三个乙基为抗胆碱活性。β若有甲基取代，N样作用大为减弱，M样作用与乙酰胆碱相当。被乙基或苯基取代活性下降；氨甲酰基取代使酯键稳定。以两个碳原子长度为最好。（3）胆碱脂类M受体激动剂构效关系1.胆碱受体激动剂（Cholinoceptoragonists）1.胆碱受体激动剂（Cholinoceptoragonists）

选择性作用于M受体，口服有效，且S构型异构体的活性大大高于R构型异构体。

对胃肠道和膀胱平滑肌的选择性较高，对心血管系统的作用几无影响。

不易被胆碱酯酶水解，作用较乙酰胆碱长。

临床主要用于手术后腹气胀、尿潴留以及其他原因所致的胃肠道或膀胱功能异常。氯贝胆碱1.胆碱受体激动剂（Cholinoceptoragonists）（4）生物碱类M受体激动剂OH-差向异构化无活性无活性毛果芸香碱具有M胆碱受体激动作用，体内以质子化的铵正离子为活性形似。对汗腺、唾液腺的作用强大，用于治疗原发性青光眼。1.胆碱受体激动剂（Cholinoceptoragonists）（5）选择性M受体亚型激动剂西维美林2000年上市，M1/M3受体激动剂。起初用于治疗阿尔兹海默症，后用于治疗斯耶格伦综合征，即口腔干燥症。M受体亚型多、分布广、功能多样，带来M受体激动剂作用选择性不高，副作用多的问题。M受体存在五种亚型，分布于不同组织，选择性激动剂有不同的临床治疗作用。2.乙酰胆碱酯酶抑制剂（Acetylcholinesteraseinhibitors）过量未结合于受体上的游离乙酰胆碱，会被乙酰胆碱酯酶迅速催化水解，终结神经冲动的传递。

抑制AChE将导致乙酰胆碱的积聚，从而延长并增强乙酰胆碱的作用。AChE酯酶抑制剂（AChEI）又称抗胆碱酯酶药，因不与胆碱受体直接相互作用，属于间接拟胆碱药。

在临床上主要用于治疗重症肌无力和青光眼。乙酰胆碱酯酶（AChE）临床包括生物碱和合成药物，为叔胺类或季铵类化合物，叔胺类以中枢作用为主，季铵类则表现为外周作用。（1）胆碱酯酶抑制剂2.乙酰胆碱酯酶抑制剂（Acetylcholinesteraseinhibitors）ACh-AChE可逆复合物乙酰化酶

广义碱催化乙酰化酶的水解游离酶

（2）AchE水解Ach机制2.乙酰胆碱酯酶抑制剂（Acetylcholinesteraseinhibitors）正常水解过程可逆抑制过程不可逆抑制过程乙酰化酶迅速水解重新产生原来的活性AChE和HAc。AChE被特殊基团酰化，经较长时间非活状态后，水解复活。AChE在相当长的一段时间被抑制，使体内Ach浓度长时间增高。2.乙酰胆碱酯酶抑制剂（Acetylcholinesteraseinhibitors）（3）相关药物2.乙酰胆碱酯酶抑制剂（Acetylcholinesteraseinhibitors）溴新斯的明可逆性胆碱酯酶抑制剂，临床供口服；甲硫酸新斯的明供注射用。用于重症肌无力和术后腹气胀及尿潴留。大剂量时可引起恶心、呕吐、腹泻、流泪、流涎等，可用阿托品对抗。Neostigmine结构组成二甲氨基甲酸酯更稳定

用芳环胺代替三环结构

引入季铵离子，增强与酶的结合，降低中枢作用。II抗胆碱药AnticholinegicDrugs

抗胆碱药：调节因胆碱能神经系统过度兴奋造成的病理状态。

作用机制：阻断乙酰胆碱与胆碱受体的相互作用。

呈现作用：抑制腺体（唾液腺、汗腺、胃液）分泌，散大瞳孔，加速心律，松弛支气管和胃肠道平滑肌等作用。

临床应用：治疗消化性溃疡、散瞳、平滑肌痉挛导致的内脏绞痛等。

分类：天然茄科生物碱类M受体拮抗剂、合成M受体拮抗剂、N受体拮抗剂。抗胆碱药1.生物碱类M受体拮抗剂（Mreceptorantagonist）（1）托烷和托品托烷（Tropane），也称莨菪烷。有两个手性碳原子C-1和C-5，但由于内消旋而无旋光性。托烷C-3有羟基取代时称为托品（Tropine），也称莨菪醇。托品有3个手性碳原子C-1、C-3和C-5，由于内消旋也无旋光性。分为船式和椅式，互为平衡。1.生物碱类M受体拮抗剂（Mreceptorantagonist）硫酸阿托品

Kb=4.5×10-5，水溶液中使酚酞显红色。

具有外周及中枢M受体拮抗作用，但对M1和M2受体缺乏选择性。

解除平滑肌痉挛、抑制腺体分泌、抗心律失常、抗休克，临床用于治疗各种内脏绞痛、麻醉前给药、盗汗、心动过缓及多种感染中毒性休克。

眼科用于治疗睫状肌炎症及散瞳，还用于有机磷酸酯类中毒的解救。

毒副作用：中枢兴奋性。将atropine做成季铵盐，不呈现中枢作用。1.生物碱类M受体拮抗剂（Mreceptorantagonist）Vitali反应莨菪酸用发烟硝酸加热处理，发生硝化反应，生成三硝基衍生物；再加入氢氧化钾醇液和一小粒固体氢氧化钾，初显深紫色，后转暗红色，最后颜色消失。此为莨菪酸的特异反应。季铵盐不能进入中枢神经系统，分别用于消化系统和呼吸系统短时作用药，用于眼科散瞳阿托品半合成类似物1.生物碱类M受体拮抗剂（Mreceptorantagonist）氢溴酸山莨菪碱1.生物碱类M受体拮抗剂（Mreceptorantagonist）

从唐古特山莨菪根中提取的生物碱。

氢溴酸盐称“654”，天然产品“654-1”，合成消旋品称“654-2”。与atropine相比，6β位多了一个OH，也称6(S)-羟基莨菪醇，也具有Vitali反应。Anisodamine阻断M胆碱受体的作用与atropine相似或稍弱。654-1和654-2的作用与用途基本相同，只是后者副作用略大。临床应用于抢救感染中毒性休克，治疗血栓及各种神经痛。1.生物碱类M受体拮抗剂（Mreceptorantagonist）从茄科植物颠茄、曼陀罗及莨菪等先后分离提取的生物碱类M受体拮抗剂。几个化合物的区别在于，6-OH、6,7位氧桥和α位的羟基。氧桥的存在使中枢抑制作用增强。羟基使分子极性增强，中枢作用减弱。2.合成M受体拮抗剂（SyntheticMreceptorantagonist）（1）M受体亚型非选择性拮抗剂阿托品的药物结构中，氨基醇酯为“药效基本结构”；苯基对阻断M受体功能十分重要。合成M受体拮抗剂的基本结构与胆碱受体激动剂有相似之处。依结构分为氨基醇酯类、氨基醇类、氨基醚类、氨基酰胺类和氨基酚类。2.合成M受体拮抗剂（SyntheticMreceptorantagonist）R1和R2部分R1和R2部分为较大基团，通过疏水性力或范德华力与M受体结合，阻碍乙酰胆碱与受体的接近和结合。当R1和R2为碳环或杂环时，可产生强的拮抗活性，两个环不一样时活性更好。R1和R2也可以稠合成三元氧蒽环。但环状基团不能过大，如R1和R2为萘基时则无活性。R3部分R3可以是H，OH，CH2OH或CONH2。由于R3为OH或CH2OH时，可通过形成氢键使与受体结合增强，比R3为H时抗胆碱活性强，所以大多数M受体强效拮抗剂的R3为OH。2.合成M受体拮抗剂（SyntheticMreceptorantagonist）氨基醇酯类：X=-COO-氨基醚类：X=-O-氨基酰胺类：X=-CONH-

orX去掉，R3=CONH2X部分氨基酚类：X去掉，R3=H，R1=PhOH氨基醇类：X去掉，R3=OH2.合成M受体拮抗剂（SyntheticMreceptorantagonist）N正离子部分2.合成M受体拮抗剂（SyntheticMreceptorantagonist）氨基部分通常为季铵盐或叔胺结构。本身为N正离子或与酸成盐后形成N正离子，与M受体的负离子部位结合。R4、R5通常以甲基、乙基或异丙基等较小的烷基为好。N上取代基也可形成杂环。2.合成M受体拮抗剂（SyntheticMreceptorantagonist）碳链长度n环取代基到氨基氮原子之间的距离，以n=2为最好，碳链长度一般在2-4个碳原子之间，再延长碳链则活性降低或消失。溴丙胺太林

季铵化合物，不易透过血脑屏障，中枢副作用小；外周抗M胆碱作用较强，神经节阻断作用弱。特点是对胃肠道平滑肌有选择性，主要用于胃肠道痉挛和胃及十二指肠溃疡的治疗。溴丙胺太林在NaOH溶液中煮沸，酯键水解，HCl中和，生成呫吨酸。遇硫酸显亮黄或橙黄色，并微显绿色荧光。2.合成M受体拮抗剂（SyntheticMreceptorantagonist）2.合成M受体拮抗剂（SyntheticMreceptorantagonist）（2）M受体亚型选择性拮抗剂胃及十二指肠溃疡，慢性阻塞性支气管炎。窦性心动过缓，心传导阻滞。治疗尿频、尿失禁。M1受体M2受体M3受体3.N受体拮抗剂（Nreceptorantagonist）N1受体拮抗剂：神经节阻断剂，在交感和副交感神经节选择性拮抗N1受体，阻断神经冲动在神经节中的传递。主要呈现降低血压的作用，现多被其他降压药取代。N2受体拮抗剂：神经肌肉阻断剂，与骨骼肌神经肌肉接头处的运动终板膜上的N2受体结合，阻断神经冲动在神经肌肉接头处的传递，导致骨骼肌松弛，简称肌松药。临床用作麻醉辅助药。按对受体亚型的选择性分类

按作用机制分类去极化型肌松药：与N2受体结合并激动受体，作用类似于ACh，使终板膜及邻近肌细胞膜长时间去极化，阻断神经冲动的传递，导致骨骼肌松弛。非去极化型肌松药：和ACh竞争与N2受体结合，因无内在活性，不能激活受体，但是又阻断了ACh与N2受体的结合及去极化作用，使骨骼肌松弛，因此又称为竞争性肌松药。可给予抗胆碱酯酶药逆转。3.N受体拮抗剂（Nreceptorantagonist）（1）四氢异喹啉类N受体拮抗剂双季胺结构。季胺N相隔10-12个原子。N原子处在氢化异喹啉环上并连有苄基。

含有四个手性中心，以1R-cis，1’R-cis活性最强，为消旋体3倍，不引起组胺释放和心血管副作用。苯磺阿曲库铵3.N受体拮抗剂（Nreceptorantagonist）Hofmann消除反应机制

当X=H时，在强碱性条件下，反应温度约100°C时发生Hofmann消除。但当季铵氮原子β位上有吸电子基团取代时，可以在体内生理条件下发生类似反应。因此，以药物结构特点出发，在季铵氮原子的β位上引入吸电子的酯基，使其在生理条件下可以发生非酶性Hofmann消除，降低药物毒性积累，此类药物称为软药。体内代谢——Hofmann消除反应软药：指本身具有治疗作用，容易代谢失活的药物，使药物在完成治疗作用后，能根据预见的代谢途径和可控制的速度进行代谢分布，代谢为无毒物质排出体外的药物，从而避免药物的蓄积毒性。硬药：指具有发挥药物作用所必需的结构特征的化合物，该化合物在生物体内不发生代谢或转化，可避免产生某些毒性代谢产物。前药：指药物经过化学结构修饰得到的在体外无活性或者活性较小、在体内经酶或非酶的转化释放出活性药物而发挥药效的化合物，称为前体药物，简称前药。软药是代谢失活过程，前药是代谢活化过程。3.N受体拮抗剂（Nreceptorantagonist）3.N受体拮抗剂（Nreceptorantagonist）（2）甾类N受体拮抗剂

结构中环A和环D部分，各存在一个乙酰胆碱样的结构片段，属于双季铵结构的肌松药。

虽为雄甾烷衍生物，却无雄性激素作用。

肌松作用较高，起效时间（4-6min），持续时间（120-180min），无神经节阻滞作用，不促进组胺释放，治疗剂量时对心血管系统影响较小。大手术辅助药首选药物泮库溴铵3.N受体拮抗剂（Nreceptorantagonist）同类药物本课小结了解外周神经系统药物的分类和分类原则。

掌握抗胆碱药物和拟胆碱药物基本结构类型及其构效关系。掌握乙酰胆碱酯酶抑制剂的作用机制。熟悉莨菪类药物的构效关系。掌握氯贝胆碱、溴新斯的明、硫酸阿托品、溴丙胺太林的结构式，理化性质、作用和用途。掌握软药概念及其应用。III肾上腺素受体激动剂Adrenergicreceptoragonists肾上腺素能神经递质多巴胺（锥体外系）Dopamine肾上腺素Epinephrine去甲肾上腺素Norepinephrine受体分类α受体（α1A,α1B,α1D,α2A,α2B,α2c）,β受体（β1,β2,β3）按受体对肾上腺素，去甲肾上腺素，异丙肾上腺素的反应性不同分为：1.拟肾上腺素药物（Adrenomimeticdrugs）生物合成途径1.拟肾上腺素药物（Adrenomimeticdrugs）受体分布兴奋结果兴奋受体药物的用途阻断受体药物的用途-受体皮肤，黏膜，内脏和腺体a)引起血管、子宫收缩;b)外周阻力增加，血压升高止血、升压、抗休克改善微循环，治疗外周血管痉挛及血栓闭塞性脉管炎。

1-受体心脏心肌兴奋，收缩力增加，心率加快，排血量增加，血压增加心脏骤停(一般不用)用于治疗心律失常、缓解心绞痛及降低血压。

2-受体支气管支气管平滑肌松弛、扩张血管平喘、改善微循环拟肾上腺素药是一类通过兴奋交感神经而发挥作用的药物，也称为拟交感神经药、拟交感胺、儿茶酚胺。直接作用药——作用受体。间接作用药——不作用受体，刺激递质释放。混合作用药——兼有直接和间接作用的药物。1.拟肾上腺素药物（Adrenomimeticdrugs）1.拟肾上腺素药物（Adrenomimeticdrugs）拟肾上腺素药物的结构通式：β-苯乙胺衍生物α,βα,β(较弱)α,βα,βα1,α2α1α1β2.选择性受体激动剂（Selectivereceptoragonists）

对不同肾上腺素受体作用的比较作用方式分类α受体β1受体β2受体直接作用于受体释放递质去甲肾上腺素α+++++±+间羟胺α++++++去氧肾上腺素α++±±+±甲氧明α++--+-肾上腺素α，β+++++++++++多巴胺α，β+++±++麻黄碱α，β++++++++异丙肾上腺素β-+++++++多巴酚丁胺β+++++±拟肾上腺素药基本作用的比较α受体：收缩血管；皮肤、粘膜、内脏血管平滑肌收缩。β1受体：心肌收缩力增强；HR加快、传导加速；并促进脂肪分解。β2受体：冠脉扩张；骨骼肌血管扩张；支气管平滑肌舒张。（1）受体兴奋的效应2.选择性受体激动剂（Selectivereceptoragonists）化学结构Rαβ-H↑主要为α效应↓作用微弱-CH3→→-CH(CH3)2↓↑-C(CH3)3↓β2↑-C6H11↓↑（2）N取代基效应无取代基主要为α受体效应，对β受体作用微弱。当取代基逐渐增大，α受体效应减弱，β受体效应则增强。当取代基增大为异丙基，主要为β受体效应，α受体效应极微。N取代基对α和β受体效应影响β受体结合部位——天冬氨酸残基——亲脂性口袋——疏水性键合3.肾上腺素受体激动剂代表药物（Typicaldrugs）肾上腺素又名副肾碱（Adrenaline），在中性或碱性水溶液中不稳定，饱和水溶液显弱碱性反应。具有较强的α和β受体兴奋作用。临床应用于过敏性休克、心脏骤停和支气管哮喘的急救。不宜口服，常用盐酸和酒石酸盐的注射液。①理化性质空气中易氧化，加入焦亚硫酸钠可防止氧化，隔绝空气避光储藏。②体内代谢3.肾上腺素受体激动剂代表药物（Typicaldrugs）③消旋化R构型的肾上腺素为左旋体，是活性构象。其活性比右旋体强12倍，消旋体的活性只有左旋体一半。pH4以下的左旋水溶液容易发生消旋化。④前药设计

酚羟基酯化，改善透膜吸收，延长作用时间。角膜酯酶水解为肾上腺素。3.肾上腺素受体激动剂代表药物（Typicaldrugs）盐酸麻黄碱从麻黄中分离提取得到，对α和β受体都有激动作用，属于混合作用药物。呈现松弛支气管平滑肌、收缩血管、兴奋心脏等作用。临床上用于治疗支气管哮喘、过敏性反应、鼻塞及低血压等①结构特点

苯环上无酚羟基：不易被COMT代谢，作用强度较肾上腺素低，但作用时间大大延长，可口服；脂溶性增强，具有较强中枢兴奋作用。

α碳上有甲基：不易被MAO代谢，稳定性增加，作用时间延长；活性降低，中枢毒性增大。3.肾上腺素受体激动剂代表药物（Typicaldrugs）②异构体两个手性中心，四种构型，(1R,2S)构象中β碳与去甲肾上腺素的R构型相同，因此活性最强。③发酵制备3.肾上腺素受体激动剂代表药物（Typicaldrugs）盐酸可乐定

2-氨基咪唑啉类α2受体激动剂，pKa=8.0。生理条件下，部分可乐定呈分子形式，作用于中枢α2受体。可激动外周α2受体而使血压短暂升高，同时也是咪唑啉I1受体激动剂，导致血压持久下降。临床上用于治疗中度高血压。2-氨基咪唑啉类似物α2C中枢α2α23.肾上腺素受体激动剂代表药物（Typicaldrugs）沙丁胺醇选择性β2受体激动剂，对心脏β1受体激动作用弱，又称阿布叔醇（Albuterol）。口服有效，作用时间较长。临床上用于治疗支气管哮喘，哮喘型支气管炎和肺气肿患者的支气管痉挛。疗效肯定，安全可靠，剂型齐全，属于重镑炸弹药物。①代谢从胃肠道吸收，大部分在肠壁和肝代谢。犬、家兔、大鼠人体3.肾上腺素受体激动剂代表药物（Typicaldrugs）②构效关系叔丁胺基对其作用选择性至关重要。苯乙醇胺的基本结构为活性必需。苯环3’位羟甲基换为羟乙基使活性增强，换成羟丙基则使活性降低。苯环4’位羟基为活性必需

氨基上的取代基不可小于叔丁基。活性增强，作用时间延长治疗哮喘夜间发作和哮喘维持治疗3.肾上腺素受体激动剂代表药物（Typicaldrugs）3.肾上腺素受体激动剂代表药物（Typicaldrugs）多巴酚丁胺*多巴胺的N取代衍生物，具有两种光学异构体。S-(-)-异构体（左旋）是α1和β1受体激动剂；S-(+)-异构体（右旋）是α1受体拮抗剂。消旋体呈现β1效应。临床用于治疗器质性心脏病所发生的心力衰竭、心肌梗死所致的心源性休克及术后低血压。同类药物治疗心力衰竭4.肾上腺素受体激动剂的构效关系（SAR）β-碳上通常带有羟基，其绝对构型以R-构型为活性异构体。N上取代基对α和β受体效应的相对强弱有显著影响。取代基由甲基到叔丁基，α受体效应减弱，β受体效应增强，且对β2受体的选择性也提高。α碳上若带有一个甲基，外周拟肾上腺素作用减弱，而中枢兴奋作用增强，作用时间延长。苯环上酚羟基使作用增强，尤以3,4位羟基最明显。β-苯乙胺是基本结构，以两个原子的长度为最佳，碳链延长或缩短均使作用降低，以其他环状结构代替苯环，外周作用仍保留，但中枢兴奋作用降低。IV组胺H1受体拮抗剂HistamineH1receptorantagonists组胺是由组氨酸脱羧酶催化使组氨酸脱羧形成的。是体内重要的神经递质，参与很多复杂的生理过程，通常与肝素蛋白质形成粒状复合物存在于肥大细胞中，受到外界刺激时，向细胞间液中释放组胺。分布于肺、胃肠道和皮肤；当变态反应或理化刺激时，释放组胺，肝素，蛋白水解酶等，引起变态反应性或过敏性反应,这是由于游离组胺与肌体中相应的受体作用而产生的生理反应。1.组胺及组胺受体（Histamineandrelatedreceptors）（1）组胺H1受体——主要分布在支气管、胃肠道和泌尿生殖道平滑肌等处组胺激动H1受体使皮肤、粘膜毛细血管扩张、通透性增加，血浆渗出，发生局部红肿、痒，同时使支气管平滑肌、胃肠道和子宫平滑肌兴奋，导致呼吸困难。H2受体——主要分布在胃、十二指肠细胞壁，心肌血管平滑肌等处促进胃酸和胃蛋白酶分泌，容易引起胃十二指肠溃疡。H3受体——分布在中枢和外周神经末梢突触前膜反馈抑制组胺的合成和释放，参与血压、心率和体温的控制。H4受体——小肠、脾、免疫细胞参与感染、过敏。（2）组胺受体1.组胺及组胺受体（Histamineandrelatedreceptors）“变态反应”过程（3）组胺的生理作用1.组胺及组胺受体（Histamineandrelatedreceptors）组胺不耐受（Histamineintolerant）组胺不耐受是组胺代谢水平或活性降低导致组胺在体内蓄积所引起的不良反应。

组胺代谢酶二胺氧化酶（DAO）和组胺-N甲基转移酶（HNMT）水平或活性降低使组胺降解能力受损，食入富含组胺的食物和乙醇、服用释放组胺或阻断DAO的药物引起外源性组胺增加均可导致体内组胺蓄积，诱发一系列类似过敏反应样的症状。1.组胺及组胺受体（Histamineandrelatedreceptors）1.组胺及组胺受体（Histamineandrelatedreceptors）1933年法国巴斯德研究所在研究抗疟作用时，发现哌罗克生对吸入组胺气雾剂引起的支气管痉挛有保护作用。1942年，法国Rhône-Poulenc合成了芬苯扎胺，可以消除豚鼠过敏反应，以Antergan商品名上市，成为第一个抗组胺药物。1943年，辛辛那提大学前教授Dr.Rieveschl在研究合成东莨菪碱时发现苯海拉明。由McNeil-PPC药业最先上市，商品名为Benadryl。它是美国第一个被批准的抗组胺药。（4）抗组胺药物发展按作用环节分类组氨酸脱羧酶储存于肥大细胞中H1

受体H2

受体H3

受体H4

受体外界刺激（毒素、水解酶、食物和化学品等）组氨酸脱羧酶抑制剂×阻断组胺释放的抗组胺药×组胺受体拮抗剂×1.组胺及组胺受体（Histamineandrelatedreceptors）第一代抗组胺药：经典的H1受体拮抗剂（80年代以前上市）脂溶性很高，通过血脑屏障进入中枢，产生中枢抑制的副作用。另外对H1受体的针对性不强，出现了抗其他神经递质的副作用。第二代抗组胺药：非镇静的H1受体拮抗剂（81年以后上市）中枢抑制作用很小或没有。1.组胺及组胺受体（Histamineandrelatedreceptors）按发展时间分类按化学结构分类2.乙二胺类H1受体拮抗剂（

EDA

H1antihistamines）乙二胺类基本结构抗组胺作用弱于其他构型，且有中等程度的中枢镇静作用。还可引起胃肠道功能紊乱，局部外用可引起皮肤过敏。Ar常为苯基或2-吡啶基；Ar’可为苯基、对位取代苯基或噻吩基，R及R’常为甲基，也可环合成杂环。乙二胺的两个N处于杂环中，依然有效。特点：刺激性小，常用于耳、眼、鼻的过敏症。3.氨基醚类H1受体拮抗剂（Amino-ether

H1antihistamines）氨基醚类基本结构用Ar(Ar’)CHO-代替乙二胺类的ArCH2(Ar’)N-部分就成为氨基醚类。对于两个芳基不同的氨基醚类手性药物，其S构型体的活性通常高于R构型体。苯海拉明（第一代）适用于各种皮肤、黏膜的过敏性疾病。对支气管哮喘效果较差，须与氨茶碱、麻黄碱等合用。对中枢神经系统有较强的抑制作用。与中枢兴奋药8-氯茶碱结合成盐，为常用的抗晕动病药，茶苯海明。3.氨基醚类H1受体拮抗剂（Amino-ether

H1antihistamines）基于苯海拉明的结构改造①苯环对位引入取代基副作用减轻②吡啶代替苯环作用快，持续短③氨基置于环中哌啶类，活性大于苯海拉明3.氨基醚类H1受体拮抗剂（Amino-ether

H1antihistamines）氯马斯汀（第二代）氨基醚类中第一个非镇静性抗组胺药，对外周H1受体有较高的选择性，不仅作用强大，且起效快，服用30min后见效，作用可维持12h。临床用其富马酸盐治疗过敏性鼻炎、荨麻疹、湿疹及其他过敏性皮肤病，也可用于支气管哮喘。活性RR>RS>SR>SS，说明与苯环相连的碳原子立体化学对其活性影响较大。七元环类似物司他斯汀作用类似。4.丙胺类H1受体拮抗剂（Propylamine

H1antihistamines）丙胺类基本结构乙二胺类中的ArCH2(Ar’)N-被Ar(Ar’)CH-置换，或将氨基醚类中的-O-去掉，就成为丙胺类抗组胺药。与乙二胺类、氨基醚类、三环类等传统抗组胺药相比，丙胺类抗组胺作用较强而中枢镇静作用较弱，产生嗜睡现象较轻。E型活性大于Z型，E型与H1受体的结合力是Z型的约1000倍。烯丙酸基使其具有相当的亲水性而难以进入中枢神经系统，故无镇静作用。选择性阻断H14.丙胺类H1受体拮抗剂（Propylamine

H1antihistamines）马来酸氯苯那敏（第一代）消旋体又名扑尔敏。S-构型的活性强，急性毒性小。临床主要用于过敏性鼻炎，皮肤粘膜的过敏，荨麻疹，血管舒张性鼻炎，枯草热，接触性皮炎以及药物和食物引起的过敏性疾病。副作用有嗜睡、口渴、多尿等。芳环对位卤素取代，活性增大。S构型活性大于R构型。4.丙胺类H1受体拮抗剂（Propylamine

H1antihistamines）扑尔敏的合成5.三环类H1受体拮抗剂（Tricyclic

H1antihistamines）三环类基本结构将前述各类分子中的两个芳环的邻位相互连结，即构成三环类H1受体拮抗剂。X为氮原子，Y为硫原子时，即成为吩噻嗪类，如异丙嗪。X变成sp2杂化的碳原子，Y为生物电子等排体-CH=CH-基置换，即成为赛庚啶。除具有抗组胺活性外，还具有较强的安定镇痛和镇静作用。可用于皮肤黏膜变态反应疾病，瘙痒性皮肤病晕动病，恶心，呕吐，失眠，缓解咳嗽、感冒症状等。副作用会产生困倦、嗜睡、口干、心律失常皮肤过敏等。5.三环类H1受体拮抗剂（Tricyclic

H1antihistamines）当N被C替代；S被CH=CH替代CH=CH被CH2CH2替代；吡啶环代替一个苯环苯环上引入Cl；叔胺基变为中性的氨基甲酸乙酯。CH=CH被CH2CO替代；噻吩代替靠近羰基的苯环三环类结构衍化5.三环类H1受体拮抗剂（Tricyclic

H1antihistamines）盐酸赛庚啶（第一代）具较强的H1受体拮抗作用，并具轻、中度的抗5-HT及抗胆碱作用，适用于荨麻疹、湿疹、皮肤瘙痒症及其他过敏性疾病。还可抑制下丘脑饱觉中枢，故尚有刺激食欲的作用，服用一定时间后可见体重增加。体内代谢易吸收，几乎等量从尿及大便中排出。主要代谢物是季铵葡萄糖醛酸苷，以及芳环羟基化、N-去甲基化和杂环氧化产物。5.三环类H1受体拮抗剂（Tricyclic

H1antihistamines）氯雷他定（第二代）为强效选择性H1受体拮抗剂，但没有抗胆碱能活性和中枢神经系统抑制作用，属于第二代非镇静性抗组胺药。用中性的氨基甲酸酯代替了碱性叔胺结构。此变化被认为直接导致其中枢镇静作用的降低。适用于减轻过敏性鼻炎的症状，以及治疗荨麻疹和过敏性关节炎。在肝脏迅速而广泛地代谢，代谢产物主要为去乙氧羧基氯雷他定（地氯雷他定），仍具有H1受体拮抗作用，结合后经肾消除。2001年上市。体内代谢5.三环类H1受体拮抗剂（Tricyclic

H1antihistamines）氯雷他定的合成6.哌嗪类H1受体拮抗剂（Piperazine

H1antihistamines）哌嗪类基本结构用Ar(Ar’)CHN-代替乙二胺类的ArCH2(Ar’)N-，并将两个氮原子组成一个哌嗪环，就构成了哌嗪类抗组胺药。此类药物除具有较强的H1受体拮抗剂作用外，又各有特点，有的有平喘效果；有的具有抗晕动作用；还有的具有钙离子通道阻断作用。钙离子通道阻滞抗晕动同类药物6.哌嗪类H1受体拮抗剂（Piperazine

H1antihistamines）盐酸西替利嗪（第二代）

1987年，比利时的UCB公司以Zyrtec（仙特敏）为商品名将西替利嗪盐酸盐首次上市，高效、低毒、长效，成为哌嗪类的代表性药物。

由于Cetirizine易离子化，不易透过血脑屏障，进入中枢神经系统的量极少，属于非镇静性抗组胺药。临床用作抗过敏药。服药后，cetirizine很快和很好地被吸收，作用时间长。绝大部分未起变化而经肾消除。未见心脏毒副作用。光学异构体R构象左西替利嗪（levocetirizine）已于2001年在德国上市。Cetirizine是安定药羟嗪（hydroxyzine）的体内代谢产物。7.哌啶类H1受体拮抗剂（Piperidine

H1antihistamines）前述的Clemastine（氨基醚类）、Acrivastine（丙胺类）、Loratadine（三环类）和Cetirizine（哌嗪类）都属于非镇静性H1受体拮抗剂。Acrivastine和Cetirizine就是通过引入亲水性基团使药物难以通过血脑屏障进入中枢，克服镇静作用的。而Clemastine和Loratadine则是对外周H1受体有较高的选择性，避免中枢副作用。其他的非镇静性抗组胺药大多属于哌啶类选择性外周H1受体拮抗剂。特非那定，第一个上市的哌啶类H1受体拮抗剂。在研究丁酰苯酮类药物时开发出来。哌啶类H1受体拮抗剂对外周H1受体具有较高选择性，中枢抑制作用很低，也没有明显抗胆碱作用，是目前非镇静性抗组胺药的主要类型。7.哌啶类H1受体拮抗剂（Piperidine

H1antihistamines）咪唑斯汀（第二代）1998年欧洲首次上市。属于第二代H1受体拮抗剂，但优于其他第二代H1受体拮抗剂。不具中枢镇静作用。①双重作用：组胺H1受体拮抗剂；有效抑制其它炎性介质的释放。②不良反应极少：无显著的抗胆碱能样作用，对体重的影响极弱，特别是当剂量增加达推荐剂量的4倍也未发现明显的心脏副作用。临床上用于治疗过敏性鼻炎和慢性特发性荨麻疹。口服生物利用度为90%，1.5h达到血药浓度峰值。主要代谢途径为在肝中的葡萄糖醛酸化，不经P450代谢，且其代谢物无抗组胺活性。8.组胺H1受体拮抗剂结构特点（Structurecharacteristics）一般为叔胺，或是环的一部分，如哌啶基、哌嗪基。n=2-3X是sp2或sp3杂化的C,N,O原子。为苯环、杂环或取代芳环，还可桥连成三环。改善中枢抑制的副作用——增加药物的极性增加受体选择性——增加与H1受体的亲和力H1受体拮抗剂的药效基团为叔胺及两个芳环，叔胺与芳环中心的距离一般为50-60nm。不同药物的Ar和Ar’两个芳环的空间位置，决定了药物与受体疏水区和静电吸引区相互作用时N原子与受体形成氢键的方向，从而影响氢键键合能力，使不同药物表现出活性的差异。本课小结了解肾上腺素神经能递质及生物合成途径。

掌握肾上腺素受体的分类，及相应的激动作用。掌握肾上腺素受体激动剂的构效关系。掌握代表性肾上腺素受体激动剂的结构式，理化性质、作用和用途。了解组胺及生理功能，组胺受体的分类。

掌握抗组胺药物的分类，结构通式；代表性药物的结构式，理化性质，代谢及临床应用。V局部麻醉药Localanesthetics

麻醉药分为全身麻醉药和局部麻醉药。

全身麻醉药作用于中枢神经系统，包括吸入性麻醉药和静脉注射麻醉药，使其受到可逆性抑制，从而使意识、感觉特别是痛觉消失和骨骼肌松弛。

局部麻醉药（局麻药）是指当局部使用时能够可逆性阻断周围神经冲动从局部向大脑传递的药物。局部麻醉药作用于神经末梢或神经干。麻醉（Anesthesia）痛觉温觉触觉深部感觉运动功能感觉消失顺序：使用局麻药溶液或混悬液在鼻、口腔、喉、支气管、食管、生殖泌尿道的黏膜进行表面麻醉；或将麻醉药注入皮下组织进行局部浸润麻醉；注入手术部位周围进行区域阻滞；或注入臂丛或颈丛等进行神经干或丛的阻滞；或将局麻药注入腰椎蛛网膜下腔进行脊麻或腰麻；或注入脊神经根的硬脊膜外间隙而产生相应节段面的阻滞。“……在手术前夕，我就像一个被判处死刑而正在等待执行的罪犯一样，数着钟点，竖着耳朵，听着医生到来时四轮马车的声音，精神彻底崩溃了……无力地防抗着强制性的捆绑按压，只好把性命交给令人畏惧的手术刀……”无麻醉术前的外科手术1846年前外科手术为减少病人的痛苦，医生必须在短短的几分钟内，给病人把手术做完。切除乳房半分钟膀胱取石一分钟“谁能想像，一把刀划在脸孔娇嫩的皮肤上，会产生纯粹是愉快的感觉呢？”“谁能想像，人体最敏感的膀胱受到器械的搅动，还会出现欢悦的美梦？”“谁能想像，关节扭曲时，竟然可以产生天国的幻觉。”医生的回忆InventorandRevealerofAnaestheticInhalationBeforeWhom,inAllTime,SurgeryWasAgony.ByWhomPaininSurgeryWasAvertedandAnnulled.SinceWhomScienceHasControlofPain.

HenryJacobBigelow吸入麻醉的先驱在他之前，手术始终是死亡的痛苦。在他之时，痛苦得到了防止和避免。在他之后，科学制服了疼痛。

WilliamT.G.Morton(1819-1868)Morton’sEpitaph近几十年来，在欧美一些国家，“笑气”加氧气的混合气体成为无痛分娩方式流行开来。当代的麻醉技术1.局部麻醉药的发展（Developmentoflocalanesthetics）可卡因，1884年应用于临床，毒性大（中枢）、成瘾性、水溶液不稳定。爱康宁，苯甲酸，甲醇，均不具有局部麻醉作用。C-2甲氧羰基改变，以其他烷氧基取代，作用减弱，甲氧羰基去除仍有效；C-3酰基改变，苯甲酰基作用最强，苯乙酰基作用减弱，其他酰基无效。四氢吡咯开环具有局麻作用，毒性小，性质稳定。氮上甲基去除，可以保留局麻活性；季胺化，无效。1.局部麻醉药的发展（Developmentoflocalanesthetics）结构简化至苯甲酸酯类化合物化学结构通式亲脂性芳环中间连接功能基亲水性胺基按结构分类苯甲酸酯类酰胺类氨基醚氨基酮