药物化学 课件 第十章 降血糖药物及利尿药

降血糖药物及利尿药

Hypoglycemicdrugs

anddiuretics10降血糖药

HypoglycemicdrugsI糖尿病（DiabetesMellitus，DM）是一种糖、蛋白和脂肪代谢障碍性疾病，主要表现为高血糖及尿糖。糖尿病临床上早期无症状。症状期出现多尿、多饮、多食及体重减轻。

持续发病出现失明、心脑血管疾病、肾衰等并发症。糖尿病糖尿病胰岛素依赖型（I型）非胰岛素依赖型（II型）——胰岛素及其类似物——胰岛素分泌促进剂——胰岛素增敏剂——α-葡萄糖苷酶抑制剂1.胰岛素及其类似物（Insulinandanalogues）（1）胰岛素人胰岛素的化学结构由51个氨基酸组成。分成两个肽链：A链含21个氨基酸B链含30个氨基酸存在3个二硫键胰脏β-细胞分泌的一种肽类激素，是治疗I型糖尿病的有效药物。1926年Abel首次分离得到insulin结晶。1955年insulin一级结构确定。1965年我国实现全合成insulin。1.胰岛素及其类似物（Insulinandanalogues）不同种类动物的胰岛素分子氨基酸序列略有差异，其中猪胰岛素和牛胰岛素与人类接近，可用于糖尿病的治疗。1.胰岛素及其类似物（Insulinandanalogues）理化性质胰岛素具有蛋白质的典型特性，等电点在pH5.35-5.45。溶液中的胰岛素不稳定，Zn溶液在pH2-3,A21天冬酰氨发生脱氨反应。1.胰岛素及其类似物（Insulinandanalogues）在中性条件下，脱氨反应发生在B3天冬酰氨残基上，生成天冬氨酸衍生物。1.胰岛素及其类似物（Insulinandanalogues）（2）胰岛素类似物赖脯胰岛素门冬胰岛素甘精胰岛素地特胰岛素2.胰岛素分泌促进剂（Promotertoinsulinsecretion）胰岛素分泌促进剂可促进胰岛分泌胰岛素，以降低血糖水平。胰岛素分泌促进剂磺酰脲类降糖药

非磺酰脲类降糖药瑞格列奈、那格列奈甲苯磺丁脲、氯磺丙脲（第一代）格列本脲、格列吡嗪（第二代）格列美脲（第三代）2.胰岛素分泌促进剂（Promotertoinsulinsecretion）（1）磺酰脲类用于治疗斑疹伤寒，可刺激胰腺释放insulin。抗菌，降血糖作用更强。

第一代：甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、乙酸己脲等。

第二代（70年代）：格列本脲、格列齐特、格列吡嗪等。

降糖作用较第一代更强、副作用更小，口服吸收更快。

第三代（80年代）：格列美脲等。

适用于对其他磺酰脲类药物失效的糖尿病患者，用量更小，更安全。①发展过程2.胰岛素分泌促进剂（Promotertoinsulinsecretion）磺酰基芳环上取代基R通常在对位。R为简单的取代基时，如甲基、氨基、乙酰基、卤素和三氯甲基等都具有活性。该取代基能影响药物的作用持续时间。脲上的氮原子周围的空间应该合理，脲基上的取代基（R1）应具有一定的体积和亲脂性。取代基的碳原子数在3~6时，则具有显著的降血糖活性；但当碳原子数超过12时，活性消失。②构效关系2.胰岛素分泌促进剂（Promotertoinsulinsecretion）磺酰脲类化合物呈弱酸性，pKa~5.0能与蛋白质牢固结合，竞争蛋白质受体结合位点。与其他弱酸性药物同服，使游离药物浓度水平上升。注意临床上的联合用药。③理化性质2.胰岛素分泌促进剂（Promotertoinsulinsecretion）与胰腺β细胞受体结合。阻断K通道。开放Ca通道。Ca离子内流，释放胰岛素。④作用机制2.胰岛素分泌促进剂（Promotertoinsulinsecretion）⑤典型药物第一代降糖药，降糖作用弱，安全有效。用于治疗轻中度2型糖尿病，尤其针对老年糖尿病患者。甲苯磺丁脲的代谢短效磺酰脲类降糖药2.胰岛素分泌促进剂（Promotertoinsulinsecretion）首个第二代降糖药，1969年欧洲上市。

磺酰基对位引入大结构侧链；脲基末端连有脂环或含氮脂环。用于中、重度2型糖尿病。格列本脲的代谢2.胰岛素分泌促进剂（Promotertoinsulinsecretion）（2）非磺酰脲类能刺激insulin分泌。在胰腺β细胞上有结合位点。临床用其(S)-(+)-异构体，可空腹或随餐服用，被称为“膳食葡萄糖调节剂”。临床用于对饮食、运动及二甲双胍不能控制的2型糖尿病。3.胰岛素增敏剂（Insulinenhancers）2型糖尿病患者存在对胰岛素抵抗。胰岛素抗体与胰岛素结合后妨碍insulin的靶部位运转。（1）噻唑烷二酮类曲格列酮于1997年上市，随后因肝损伤报告而撤出。罗格列酮在改善胰岛素对抗同时，还能降低TG，提高HDL。具有潜在心血管风险。

吡格列酮同样具有心血管风险。3.胰岛素增敏剂（Insulinenhancers）（2）双胍类抑制糖异生，促进外周组织对葡萄糖的利用。改善机体对胰岛素的敏感性。

适用于肥胖伴胰岛素抵抗的2型糖尿病患者。引起乳酸性酸中毒广泛用于2型糖尿病的治疗，特别针对过度肥胖并对insulin耐受者。安全、副作用小，急性副作用可通过缓慢提升剂量或随餐服用缓解。水溶液显氯化物的鉴别反应。4.α-葡萄糖苷酶抑制剂（α-glucosidaseinhibitors）淀粉和蔗糖经α-葡糖糖苷酶水解转化为葡糖糖被吸收。

α-葡糖糖苷酶抑制剂竞争性地与α-葡糖糖苷酶结合，减缓糖类水解为葡萄糖的速度，从而减缓对糖的吸收；不影响蛋白和脂肪的吸收。

适用于1、2型糖尿病患者。降低单糖吸收速率降低释放单糖的速度吸收进入血液降低餐后血糖，不影响能量吸收，与insulin分泌无关。5.二肽基肽酶-IV抑制剂（dipeptidylpeptidase-IVinhibitors）二肽基肽酶-IV——

以二聚体形式存在的高特异性丝氨酸蛋白酶，由766个氨基酸组成，在血浆和许多组织广泛存在。它的天然底物是胰高血糖素样肽（GLP-1）和葡萄糖促胰岛素多肽（GIP）。GLP-1具有多种生理功能，在胰腺可增加葡萄糖依赖的insulin分泌、抑制胰高血糖素的分泌，使胰岛β细胞增生；在胃肠道可延缓餐后胃排空，从而延缓肠道葡萄糖吸收。利尿药

DiureticsII利尿药利尿药（diuretics）是一类能够增加尿液生成率的化合物。可用于治疗各种原因引起的水肿及对抗高血压。肾单位的每个组成部分以不同的方式来完成肾脏的基本功能，因此它们也就成为了不同类型的利尿药的作用靶点。分类作用位点作用机制碳酸酐酶抑制剂近曲小管抑制肾脏碳酸酐酶，减少碳酸氢钠的重吸收Na+-Cl-协转运抑制剂远曲小管前段和髓袢升支粗段皮质部抑制Na+-Cl-协转运，使原尿Cl-、Na+重吸收减少Na+-K+-2Cl-协转运抑制剂髓袢升支粗段抑制Na+-K+-2Cl-协转运阻断肾小管上皮Na+通道药物远曲小管和集合管阻断Na+的重吸收和K+的排出盐皮质激素受体阻断剂远曲小管和集合管竞争性抑制醛固酮和盐皮质激素的结合各类利尿药作用位点和作用机制利尿药1.碳酸酐酶抑制剂（Carbonicanhydraseinhibitors）碳酸酐酶是一种锌金属酶，大量存在于近曲小管的上皮细胞中。具有将体内二氧化碳和水合成碳酸的作用。

当碳酸酐酶作用被抑制时，增加了钠离子的排出量，从而呈现利尿作用。第一个口服有效的碳酸酐酶抑制剂。非经典磺胺衍生物。长时间使用碳酸酐酶利尿剂，机体出现酸中毒，碳酸酐酶抑制剂就失去了利尿作用。目前主要用于治疗青光眼。极性降低，用于降低眼内压。抑制作用强，作用缓慢持久。能增加Cl-排出。2.Na+-Cl-协转运抑制剂（Na+-Cl-cotransportinhibitors）作用于髓袢升支皮质部和远曲小管前段。通过抑制Na+-Cl-协转运系统，从而使原尿Cl-、Na+重吸收减少而发挥利尿作用。

最常用的一类利尿药物和抗高血压药物。利尿降压药，用于治疗多种类型的水肿，同时也用于高血压的治疗。大剂量或长期服用时会导致低血钾，通常使用KCl来补充钾。

不能与碱性药物配伍。2.Na+-Cl-协转运抑制剂（Na+-Cl-cotransportinhibitors）被置换或除去活性降低或消失。烷基取代作用时间延长。亲脂性基团取代活性增强。双键饱和较不饱和的衍生物活性高。应为吸电子基团取代以氯或三氟甲基为佳。构效关系非苯并噻嗪类药物2.Na+-Cl-协转运抑制剂（Na+-Cl-cotransportinhibitors）Metolazone为将苯并噻嗪类分子中的砜基用酮基置换的化合物。Indapamide分子中含有极性的氯苯酰胺和非极性甲基吲哚啉结构，它含有磺酰胺基，但没有噻嗪环。3.Na+-K+-2Cl-协转运抑制剂（Na+-K+-2Cl-cotransportinhibitors）高效能利尿药。主要用于其他利尿药难以奏效而又急需利尿的情况，如急性肾衰竭在早期的无尿症或急性肺水肿。作用于肾髓袢升支粗段，在Na+-K+-ATP酶的作用下，抑制Na+-K+-2Cl-协转运。含磺酰基结构的利尿药、苯氧乙酸类利尿药和4-噻唑啉酮类利尿药。（1）含磺酰基结构含有一个游离的羧基，亲水性强，利尿作用起效快，是一种强效利尿药。临床上用于严重水肿、急性肺水肿和脑水肿，防止肾衰竭，加速某些毒物的排泄以及上部尿道结石的排出。具有温和的降压作用。可应用于抗药性高血压患者，较少产生低血钾。3.Na+-K+-2Cl-协转运抑制剂（Na+-K+-2Cl-cotransportinhibitors）同类药物高效、速效、低毒。利尿作用缓和，作用时间长。（2）苯氧乙酸类3.Na+-K+-2Cl-协转运抑制剂（Na+-K+-2Cl-cotransportinhibitors）强效利尿药，利尿作用强而迅速。用于治疗慢性充血性心力衰竭、各类水肿及对其他利尿药无效的严重水肿。用量过大或长期服用可引起低血钾。大量静脉注射可出现耳毒性，甚至产生永久性耳聋。不升高血浆中尿酸水平的利尿药。伴有降压作用，有肝损伤。4.阻断肾小管上皮Na+通道药物（BlockingagentsofNa+channels）作用于远曲小管及集合管，阻断管腔侧的Na+通道而起到利尿作用。阻断Na+通道，Na+的重吸收减少，远曲小管和集合管驱动K+分泌的负电位降低，K+的分泌减少，重吸收增加，因此本类药物有排钠保钾作用。严重的副作用是高钾血症。可以与氢氯噻嗪联合用药，两种药物导致的副作用相互抵消。构效关系①氨基被小的烷基胺取代保持活性；②苯环对位甲基取代，利尿作用降低一半；③在苯环对位羟基取代，失去利尿活性。5.盐皮质激素受体阻断剂（Mineralocorticoidreceptorantagonists）肾远曲小管和集合管上皮的胞浆含盐皮质激素受体，醛固酮与盐皮质激素受体结合，引起多基因表达，使原来处于静止状态的Na+通道及Na+泵激活。盐皮质激素受体阻断剂竞争性抑制醛固酮和盐皮质激素受体的结合，而发挥保钾利尿作用。醛固酮竞争性抑制剂。低效利尿药。一般用于醛固酮增多的顽固性水肿，如