高同型半胱氨酸血症危害和治疗总结2026

高同型半胱氨酸血症危害和治疗总结2026高同型半胱氨酸血症是一种常见的代谢异常，病因复杂，包括遗传性和非遗传性两大类疾病，可自胎儿到老年发病，人群总体患病率高达5%。持续高同型半胱氨酸血症可导致神经精神、心脑血管、肾脏、眼、骨骼等多系统损害，临床表现缺乏特异性，致残、致死率很高。那么高同型半胱氨酸血症会带来哪些危害？如何进行治疗？一、高同型半胱氨酸血症带来的危害[1]1、高血同与脑卒中高血同是引发脑卒中的独立性危险因素，血同值高于10.50μmoVL人群的卒中风险增加到4.2倍。血同值≥14.24μmol/L的人群罹患卒中风险是血同值≤9.25μmol/L人群的1.8倍。2、高血同与痴呆同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)作为神经毒素，通过断裂DNA引发细胞凋亡，促进神经变性，包括阿尔茨海默病(Alzheimerdisease，AD)、帕金森病(Parkinson'sdisease，PD)等和血管性痴呆(vasculardementia，VD)等。血同可用于预测AD的风险，不仅与认知损害相关，也与认知受损程度相关。3、高血同与心血管疾病动脉粥样硬化的形成归因于同型半胱氨酸化脂蛋白与微生物的聚集，在动脉易损斑块形成过程中阻塞了血管，进而发生心血管事件。所有冠状动脉疾病的10%归因于高血同，血同每增加5μmol/L会使缺血性心脏病的风险增加84%，每提高3μmol/L增加35%的风险。每下降3μmol/L可使缺血性心脏病发病率下降16%，深静脉血栓形成发病率下降25%。4、高血同与高血压Hcy引起钠重吸收，刺激血管平滑肌细胞增殖并改变血管壁的弹性，从而导致高血压。血同与收缩压和舒张压呈正相关，每增加5μmol/L可使收缩压增加0.45mmHg，舒张压增加0.47mmHg。高血压的患病率与血同呈正相关，血同>10μmol/L和≥15μmol/L对应的高血压患病率分别为31.4%和39.2%。H型高血压具有显著的协同作用，是单独高血压罹患脑卒中风险的4倍。5、高血同与糖尿病并发症伴有高血同的糖尿病患者更易发生大血管损伤和微血管病变。血同每增加1μmol/L，发生心血管疾病的OR值为1.45，每增加5μmol/L发生神经病变的风险增加2.3倍，血同每增加5μmol/L，发生糖尿病肾病的风险增加3.86倍，MTHFRC677T位点TT基因型发生肾病的风险增加1.57倍。6、高血同与慢性肾脏病肾脏在同型半胱氨酸的代谢清除中发挥了关键的作用，高血同与肾功能减退和肾小球滤过率负相关，是慢性肾脏病进展的独立危险因素。7、高血同与骨骼高血同对成骨细胞和破骨细胞具有有害作用，破坏胶原分子的交联，减少骨量，而导致骨强度降低。男性高血同患者在3年内发生骨折的RR值为3.8，女性为2.8。8、血同与妊娠期疾病血同通过血管内皮损伤、绒毛膜血管化不良、胚胎发育异常等机制导致妊娠期高血压、妊娠期糖尿病、胎盘血管病变、习惯性流产等。血同也是神经管缺陷的一个独立危险因素直接影响神经管闭合程度，进而导致胎儿畸形。二、遗传缺陷所致高同型半胱氨酸血症的诊断与治疗[2]已知多种遗传病可引起高同型半胱氨酸血症，患者病情轻重不同，症状、体征及生化代谢异常交叉重叠，需要明确病因及脏器功能，个体化精准治疗(表1)。1、胱硫醚β-合成酶(cystathioninebeta-synthase，CBS)缺乏症（OMIM236200)又称高同型半胱氨酸血症1型或经典型同型半胱氨酸尿症，病因为CBS基因(OMIM613381)缺陷，为常染色体隐性遗传病，国内研究较少，美国报道发病率约为1/200000。治疗目标是血总同型半胱氨酸<50μmol/L。推荐采用最小剂量维生素B6，一般不大于10mg/(kg·日)，总量<500mg/日，以减少外周神经炎等副作用。对于维生素B6部分反应型或无反应型患者可给予维生素B650~100mg/日，需限制蛋氨酸摄入，并根据血总同型半胱氨酸和蛋氨酸水平动态调整饮食。甜菜碱有助于改善蛋氨酸代谢，为保证营养，可给予叶酸、钴胺素等维生素，对于维生素B6无效型患者，可选择肝移植治疗。2、亚甲基四氢叶酸还原酶(methylenetetrahydrofolatereductase，MTHFR)缺乏症MTHFR缺乏症又称高同型半胱氨酸血症2型(OMIM236250)，是一种常染色体隐性遗传病，由于MTHFR基因变异所致，是高同型半胱氨酸血症最常见的遗传学病因。MTHFR缺乏症的治疗需根据患者个体情况，给予叶酸或亚叶酸(5~30mg/日)、钴胺素(0.5~2mg/日)、维生素B6(40~50mg/kg·日)，并对症治疗(30~100mg/日)、甜菜碱(1~6g/日)及蛋氨酸，多数患者好转或康复。鉴于高同型半胱氨酸血症与高血压、脑卒中风险呈正相关，《中国高血压防治指南2018年修订版》建议高血压伴同型半胱氨酸升高的患者适当食用新鲜蔬菜水果，必要时补充叶酸。3、细胞内钴胺素代谢障碍多种遗传缺陷可导致钴胺素代谢及再甲基化障碍，进而引发高同型半胱氨酸血症。钴胺素经cblF、cblJ、cblC、cblD等蛋白加工，形成甲钴胺与腺苷钴胺，分别参与蛋氨酸合成与甲基丙二酸代谢，cblX可通过cblC影响该过程。cblC、cblF、cblJ缺陷会同时出现甲基丙二酸血症与高同型半胱氨酸血症；cblD缺陷表型多样；cblE、cblG缺陷仅表现为单纯高同型半胱氨酸血症。上述相关基因多为常染色体隐性遗传，仅cblX为X连锁遗传。其中cblC型最为常见，临床筛查、诊断与防治经验相对成熟。患者临床表型差异较大，可自胎儿到成年发病，可导致脑、心、肾、血液、眼等多系统损害，引起智力运动发育落后或倒退、癫痫、脑积水、肺动脉高压、肾功能不全、溶血尿毒综合征、血栓等多种疾病，常合并巨幼细胞性贫血、低蛋氨酸血症，血清叶酸、钴胺素水平正常，血液总同型半胱氨酸及尿甲基丙二酸显著增高。cblC型钴胺素治疗有效，急性期静脉注射或肌内注射甲钴胺(1~10mg/日)、或肌内注射腺苷钴胺或羟钴胺(1~10mg/日)，静滴或口服左卡尼汀100~300mg/kg·日，静脉补液，纠正代谢性酸中毒，对症治疗，一般无需限制天然蛋白质。病情稳定后，钴胺素长期维持，根据个体情况每次肌注1~10mg，每周1~3次；口服左卡尼汀30~50mg/kg·日，将血液游离肉碱水平维持在30~100µmol/L；口服甜菜碱1~6g/日，合并贫血的患儿可口服叶酸或亚叶酸5~15mg/日。对严重蛋氨酸缺cblX型患者生化表型为尿液甲基丙二酸增高，可伴或不伴高同型半胱氨酸血症，患者血液酰基肉碱谱可能正常，采用传统的液相串联质谱法新生儿筛查可能漏诊，尿有机酸分析及基因分析是诊断的关键。患者病情严重，常表现为重度智力运动障碍、难治性癫痫，伴不同程度的畸形、锥体外系症状等，目前尚无有效的方法，采用针对cblC型的方法无明显效果，预后不良。4、钴胺素吸收和转运障碍内因子、转钴胺素蛋白Ⅰ（TCⅠ）、转钴胺素蛋白Ⅱ（TCⅡ）参与钴胺素的吸收与转运，其功能缺陷均可引发钴胺素缺乏，其中TCⅡ及转钴胺素受体（TCblR）缺陷常导致甲基丙二酸血症合并高同型半胱氨酸血症。TCⅡ由TCN2基因编码，为常染色体隐性遗传，可致发育落后、贫血、神经精神异常等，补充钴胺素可有效缓解。TCblR缺乏症同样为常染色体隐性遗传，因细胞摄取钴胺素不足致病，早期多无症状，可出现丙酰肉碱升高、同型半胱氨酸轻中度升高，少数累及视力，补充钴胺素治疗有效。5、叶酸吸收和代谢障碍遗传性叶酸吸收不良与5,10亚甲基四氢叶酸脱氢酶（MTHFD）缺乏症，均可引起脑叶酸缺乏症及高同型半胱氨酸血症。MTHFD缺乏症为极罕见常染色体隐性遗传病，由MTHFD1基因缺陷所致，又称联合免疫缺陷合并巨幼细胞性贫血，可伴高同型半胱氨酸血症。临床表现包括溶血尿毒综合征、癫痫、听力及视网膜病变、智力低下、淋巴细胞减少等；生化表现为高同型半胱氨酸血症、低蛋氨酸血症，叶酸与钴胺素水平正常。给予亚叶酸、钴胺素、甜菜碱治疗可改善症状与生化指标，但无法逆转视网膜病变，免疫低下者需加强抗感染及免疫支持。6、原发性高蛋氨酸血症多种酶缺陷可引发原发性高蛋氨酸血症，其中以蛋氨酸腺苷转移酶Ⅰ/Ⅲ（MATⅠ/Ⅲ）缺乏症最常见，甘氨酸N甲基转移酶、S腺苷同型半胱氨酸水解酶及腺苷激酶缺乏症较为罕见。患者血蛋氨酸显著升高，可经新生儿筛查发现，多数同型半胱氨酸正常，少数轻中度升高。MATⅠ/Ⅲ缺乏症婴幼儿多无症状，随病情进展可出现脑水肿、脑白质病变、发育迟缓、癫痫等，并非良性疾病。甘氨酸N甲基转移酶缺乏症极罕见，症状较轻，可伴肝大与转氨酶升高。S腺苷同型半胱氨酸水解酶缺乏症可致多系统损害，部分出现胆汁淤积、肝癌。腺苷激酶缺乏症病情最重，表现为严重脑病、发育迟缓、肝功能异常及特殊面容。原发性高蛋氨酸血症的治疗方法目前尚不明确，建议蛋氨酸＞800μmol/L者限制摄入，目标＜500μmol/L；有症状且＞600μmol/L即需饮食控制，可补充腺苷蛋氨酸，持续升高于800μmol/L者，可考虑肝移植。注：tHcy为总同型半胱氨酸;MMA为甲基丙二酸;个为升高;↓为下降。表1.高同型半胱氨酸血症的病因、生化特点及治疗三、非遗传缺陷所致获得性高同型半胱氨酸血症的治疗[2]多种非遗传性疾病可导致高同型半胱氨酸血症，例如营养不良、素食、偏食、衰老、嗜烟、长期饮酒、慢性胃肠疾病、肝胆疾病、肾病、恶性肿瘤、药物(甲氨蝶呤、避孕药等)，引起获得性叶酸、钴胺素、维生素B6或甜菜碱缺乏，需在针对病因治疗的基础上，均衡饮食，补充叶酸、钴胺素、维生素B6或甜菜碱，改善营养代谢状况。参考文献[1]李东晓,张尧,张宏武,等.高同型半胱氨酸血症的诊断、治疗与预防专