平滑肌肉瘤诊断与治疗管理总结2026

平滑肌肉瘤诊断与治疗管理总结2026平滑肌肉瘤(leiomyosarcoma，LMS)是一种显示平滑肌分化的恶性间叶性肿瘤，约占软组织肉瘤的10%至20%。该病最常发生于子宫、腹膜后和四肢，也可发生于包括骨在内的其他部位。由于子宫平滑肌肉瘤占全部病例的相当比例，该病在女性中更为常见。非子宫平滑肌肉瘤的发病率通常随年龄增长而上升，在70岁左右达到高峰；相比之下，子宫平滑肌肉瘤的发病年龄范围更广，发病高峰位于50岁年龄段。平滑肌肉瘤最常转移至肺和肝，5年总生存率约为50%，并因原发部位不同而有所差异。本文所讨论的范围聚焦于软组织和内脏平滑肌肉瘤，不包括原发性骨平滑肌肉瘤及其他罕见变异型。在基因组层面，平滑肌肉瘤的特征是复杂核型、染色体不稳定以及肿瘤抑制基因的反复改变，最常见的是TP53和RB1。尽管已有研究描述了具有潜在预后意义的分子异质性，但相关分子特征尚未纳入常规临床实践。过去20年间，软组织肉瘤的管理逐步向亚型适配策略演进，这在很大程度上得益于国际协作研究。就平滑肌肉瘤而言，不断积累的证据优化了晚期疾病的治疗策略，并明确了新辅助放疗似乎不能使可切除的腹膜后原发肿瘤获益。鉴于生物学认识和治疗方法的近期进展，以及平滑肌肉瘤本身的分子复杂性，建立共识驱动的管理路径对于协调治疗、整合新兴证据和确定未来研究重点至关重要。为此，一个全球性协作网络得以建立，汇集了来自全球参考中心的肉瘤专家以及国家平滑肌肉瘤基金会和肉瘤患者倡导全球网络的患者倡导者。该倡议制定了据作者所知的首项关于平滑肌肉瘤诊断和治疗管理的国际共识，同时为未来基础和临床研究重点提供了路线图。在方法学方面，一个国际多学科平滑肌肉瘤专家组被召集起来，成员包括肿瘤内科医师、外科医师、放射肿瘤科医师、病理科医师、转化研究人员以及来自国家平滑肌肉瘤基金会和肉瘤患者倡导全球网络的患者倡导者。参与者依据其在平滑肌肉瘤方面的临床和科学专长、多学科代表性以及地域多样性进行遴选。证据通过MEDLINE(经PubMed)和Embase数据库的结构化检索获得，并辅以关键出版物、国际指南和章节负责人推荐意见的参考文献筛查。检索仅聚焦于英文出版物。符合条件的证据包括从数据库建库至2026年3月发表的随机研究、前瞻性和回顾性研究、标志性综述以及共识指南。主题特异性证据由章节负责人审阅，随后由全体专家组讨论。证据水平(I至V级)和推荐等级(A至E级)采用改编自美国感染病学会的资格评定系统，并在文中以括号形式报告。专家组被划分为主题特异性工作组，准备证据摘要和初步推荐意见。草案章节经过反复审阅，随后在2025年10月于德国柏林举行的为期2天的面对面共识会议上进行讨论。共识要求全体一致同意；未达成共识的领域在文中予以标明。推荐意见随后通过全体作者之间的反复审阅和反馈得到完善。证据不足或专家意见分歧的领域被确定为争议或研究重点。患者倡导者全程参与共识过程，包括会议、文章审阅以及患者倡导部分的制定。在初始评估方面，早期转诊至专业肉瘤中心对于优化评估和管理至关重要，包括精心规划的活检(证据水平/推荐等级IIIA)。专家病理学复核是必需的。所有病例均应在涉及肉瘤领域亚专科医师的多学科肿瘤委员会中讨论。子宫平滑肌肉瘤的诊断考量详见补充材料1中的附录1和附录4。在影像学方面，部位适宜的影像学检查对于确定局部范围和可切除性至关重要。对于皮肤、四肢/躯干和盆腔软组织平滑肌肉瘤，推荐使用对比增强磁共振成像。对于腹腔内和腹膜后平滑肌肉瘤，对比增强计算机断层扫描是首选的初始影像学检查；磁共振成像或动脉/静脉期计算机断层扫描等附加序列可能有助于进一步描述血管受累及其与邻近器官、肌肉和骨的关系。所有病例均需进行胸部计算机断层扫描分期，以评估肺转移。对于四肢、躯干和皮肤平滑肌肉瘤，

additionally

推荐进行腹部和盆腔计算机断层扫描，以排除该病变为隐匿性内脏原发肿瘤的皮肤转移的可能性。在活检方面，图像引导的核心针穿刺活检是深部病变的首选诊断方式，可提供足够的组织用于形态学和分子评估，且并发症发生率低(证据水平/推荐等级IIIA)。对于腹腔内和腹膜后病变，推荐采用图像引导的同轴核心针穿刺活检，或在可行时采用内镜超声引导的经黏膜核心针穿刺活检，靶向存活肿瘤。对于易于切除但不适合经皮或内镜途径的肿瘤，在仔细的多学科讨论后可以省略活检。不鼓励开放或经腹膜活检。对于四肢和躯干肿瘤，当经皮采样无法诊断或取材不足时，才保留开放活检，并且应以尽量减少肿瘤污染的方式进行。在病理学方面，平滑肌肉瘤仍然是一种形态学定义的肉瘤，显示平滑肌分化。免疫组织化学结果支持谱系归属，而分子检测主要用于排除组织学模仿者。病理诊断细节见补充材料1中的附录1。在胚系检测方面，胚系测序研究在20%至27%的平滑肌肉瘤患者中发现了癌症易感基因的致病性变异，尽管这些估计来自经过选择的队列，且高于更广泛未选择肉瘤患者队列中报告的患病率。已报告的胚系致病性变异包括TP53(李-佛美尼综合征)，以及较少见的RB1(遗传性视网膜母细胞瘤)和FH(遗传性平滑肌瘤病和肾细胞癌综合征)，还包括DNA损伤修复相关基因，如CHEK2、MSH2、MSH6、BRCA2、RAD51D和FANCA。这些发现支持考虑遗传咨询和多基因面板检测，尤其是在年轻患者和有强烈个人或家族癌症史的患者中(证据水平/推荐等级IVA)。在局限性疾病的治疗方面，大多数患者(约80%)表现为局限性疾病。围手术期管理因原发肿瘤部位而异，并在相应的管理流程图中进行总结。子宫平滑肌肉瘤的详细讨论见补充材料1中的附录4。在腹腔内和腹膜后非子宫平滑肌肉瘤方面，这些肿瘤最常起源于主要的腹膜后或盆腔静脉，较少起源于腹盆腔器官。主要的播散模式是远处转移，而完全切除后的局部复发较少见。可切除肿瘤的标准治疗是前期完全切除(证据水平/推荐等级IIIA)。尽管缺乏普遍标准化的可切除性标准，国际专家一致认为，累及肠系膜上动脉前3个分支或双肾通常排除切除。手术决策应整合技术可行性、肿瘤生物学和患者状态。平滑肌肉瘤通常具有边界清晰的特点，这可能允许保留未受累器官。STRASS研究发现，对于可切除的腹膜后肉瘤患者，术前放疗并未改善腹部无复发生存。同样，没有前瞻性数据显示辅助化疗具有生存获益。STRASS2研究正在评估新辅助多柔比星联合达卡巴嗪后手术与前期手术相比在高危腹膜后平滑肌肉瘤患者中的效果。对于涉及关键结构的临界可切除肿瘤或选定的不可切除非转移性疾病患者，新辅助化疗和/或放疗可能提高可切除性。然而，新辅助化疗可考虑用于选定的可切除高危疾病患者(例如大体积、高级别肿瘤；证据水平/推荐等级VC)，尽管这种方法仍处于研究阶段。辅助治疗也可在个体化基础上考虑。在血管平滑肌肉瘤的手术考量方面，下腔静脉及其分支是血管平滑肌肉瘤的主要起源部位，在超过50%的病例中受累。肿瘤根据下腔静脉位置进行分类以指导规划，包括部分壁受累(如果保留超过50%的管腔，首选直接修复或自体补片；非自体材料如聚四氟乙烯也可使用，但存在感染风险)、环形受累(在肾下或肝后肿瘤中，如果侧支循环良好，节段性切除联合结扎是可接受的；然而，许多专家中心常规进行重建，例如使用聚四氟乙烯或静脉同种移植物，以预防肾旁腔静脉平滑肌肉瘤导致的肾衰竭或严重水肿)，以及肾静脉受累(如果侧支如肾上腺和性腺静脉完整，左肾静脉通常可以结扎；右侧受累可能需要肾切除或重建，因为静脉属支较少)。重建选择取决于肿瘤位置、肾功能、肠切除和机构经验。手术应在具有血管切除经验的高容量中心有选择地进行。在四肢和躯干(非皮肤)软组织平滑肌肉瘤方面，平滑肌肉瘤约占四肢软组织肉瘤的14%和躯干软组织肉瘤的8%。远处转移仍然是主要的播散模式。手术是治疗的基石，目标是阴性切缘(R0)同时保留肢体功能(证据水平/推荐等级IIA)。当优先保留关键神经血管或功能结构且已进行新辅助放疗时，计划性close或显微镜下阳性切缘(R1)可能是可接受的。未直接受侵的结构通常可以通过仔细解剖得以保留。淋巴结受累罕见(低于5%)，因此不需要常规淋巴结清扫。根据一般软组织肉瘤原则，可考虑新辅助或辅助放疗，因为它改善局部控制，但未证明有总生存获益(证据水平/推荐等级IIB)。新辅助放疗优于辅助放疗，因为它以较低的总剂量照射较小的体积，从而减少长期毒性反应并改善功能结局，尽管伤口并发症较高。放疗应考虑用于选定的较大高级别肿瘤(法国国家抗癌中心联盟分级2级和3级)，但在低风险患者(法国国家抗癌中心联盟分级1级、≤5厘米、表浅且广泛阴性切缘)中，经过仔细讨论后可以避免(证据水平/推荐等级IVB)。化疗的获益仍不明确，荟萃分析仅显示边际生存获益，随机研究未能证明总生存改善，尽管在高风险患者中有获益趋势。风险分层工具如Sarculator和PERSARC列线图已被提出来识别更可能从全身治疗中获益的患者，在患者选择方面表现相当(证据水平/推荐等级IIB)。化疗可考虑用于高风险肿瘤(法国国家抗癌中心联盟分级2至3级、>5厘米且深部)或基于列线图预测，或用于促进临界可切除肿瘤的切除(证据水平/推荐等级IIB)。如果使用，新辅助蒽环类为基础的联合方案仍是首选方案。在非计划手术后，应考虑在肉瘤中心进行再切除，尤其是对于大体残留疾病(R2切除)的患者。当无法达到充分切缘或手术致残时，应考虑新辅助治疗。在非计划的大体完全R1手术后，是否需要再切除应根据复发风险、解剖结构和预期功能结局进行个体化决定。如果切除不可行，对于R2疾病应考虑辅助放疗，而其在R1切除术后的作用仍是个体化的。在标准新辅助方法无法实现保肢手术的罕见病例中，可讨论隔离肢体灌注(证据水平/推荐等级IIIA)或区域热疗(证据水平/推荐等级IB)。在皮肤平滑肌肉瘤方面，原发性表浅平滑肌肉瘤占皮肤软组织肉瘤的2%至3%。它们起源于真皮(真皮平滑肌肉瘤)或皮下组织(皮下平滑肌肉瘤)。鉴于其良好的预后和极低的转移风险(3%至12%)，真皮平滑肌肉瘤的首选术语是非典型真皮内平滑肌肿瘤。相比之下，皮下平滑肌肉瘤具有更高的转移风险(25%至63%)，应按照四肢软组织平滑肌肉瘤进行管理。完全切除且切缘阴性(最好≥10毫米)是治疗的基石，可提供极好的局部控制(证据水平/推荐等级IIA)。在非计划手术或切缘close/阳性后应考虑再切除。尽管辅助放疗已在回顾性系列中选择性使用，但完全切除后不推荐常规辅助治疗(证据水平/推荐等级IVA)。在晚期疾病的治疗方面，肉瘤中心接受的标准算法包括一线以多柔比星为基础的化疗(证据水平/推荐等级IA)和二线以吉西他滨为基础的化疗(证据水平/推荐等级IIB)。后续线可考虑的其他药物包括曲贝替定、帕唑帕尼和达拉非尼。免疫检查点抑制剂单药治疗在平滑肌肉瘤中活性有限，而化学免疫治疗尽管早期结果令人鼓舞，但仍处于研究阶段。基因组测序和DNA突变导向治疗在平滑肌肉瘤中的作用仍不确定。因此，关于常规分子检测尚无共识，针对基因组改变的靶向治疗与标准细胞毒治疗相比的生存影响尚不清楚。常用药物的实际处方考虑见补充材料1中的附录表3。在多柔比星联合方案方面，总体上有多柔比星的4种主要方案：单药多柔比星以及与曲贝替定、达卡巴嗪或较少使用的异环磷酰胺的联合方案。脂质体多柔比星在这种情况下存在争议。数据支持多柔比星作为单药使用至75毫克/平方米的剂量-反应关系。在联合方案中，多柔比星通常以60至75毫克/平方米给药；较低剂量被认为无效且通常避免使用。蒽环类治疗期间的心脏保护策略见补充材料1中的附录5。虽然单药多柔比星仍是无法耐受联合治疗患者的一种选择，但回顾性和前瞻性数据支持联合方案。来自18个欧洲中心、超过300名患者的回顾性数据汇总显示，在晚期平滑肌肉瘤一线治疗中，多柔比星联合达卡巴嗪与多柔比星联合异环磷酰胺和多柔比星单药相比，结局有所改善(中位无进展生存期分别为9.2个月、8.2个月和4.8个月，中位总生存期分别为36.8个月、21.9个月和30.3个月)。基于这些数据，多柔比星联合达卡巴嗪已在多个中心被用作标准一线化疗(证据水平/推荐等级IVA)。虽然单药异环磷酰胺在软组织平滑肌肉瘤中疗效有限，但在子宫肉瘤中有一定活性，因此一些中心对子宫平滑肌肉瘤患者使用多柔比星联合异环磷酰胺。3期LMS-O4研究比较了一线多柔比星联合曲贝替定后曲贝替定维持治疗与单药多柔比星在晚期平滑肌肉瘤中的效果，两个治疗组在完成多柔比星后均允许手术切除。该研究显示中位无进展生存期(12个月对6个月)和中位总生存期(33个月对24个月)均有获益。虽然一些中心已接受该方案作为标准治疗，但共识会议期间对于晚期平滑肌肉瘤的最佳联合方案仍存在争论，包括当联合方案(包括残留病变手术)获得完全缓解时曲贝替定维持治疗的获益。此外，由于实验组包括诱导联合治疗和维持曲贝替定，维持曲贝替定对这些结局的独立贡献无法确定。此外，后续线治疗，包括对照组中给予的曲贝替定，也可能影响总生存期。其他蒽环类为基础的联合方案目前正在研究中，包括正在进行的全球SaLuDo研究，该研究正在评估卢比替定联合多柔比星。在吉西他滨联合方案方面，虽然吉西他滨是大多数软组织肉瘤包括平滑肌肉瘤的标准二线治疗，但关于给药方式和理想联合方案仍存在争议。一项在晚期软组织肉瘤中进行的2期随机贝叶斯研究显示，吉西他滨联合多西他赛与单药吉西他滨相比，中位无进展生存期更优(分别为6.2个月和3个月)。该研究中入组的许多患者为平滑肌肉瘤，且观察到联合方案优于单药吉西他滨。一项法国随机2期研究比较了吉西他滨联合多西他赛与吉西他滨单药在平滑肌肉瘤中的效果，未能显示联合方案具有统计学显著获益，从而促使单药吉西他滨在某些中心成为标准治疗。然而，单药吉西他滨在某些国家不予报销。吉西他滨联合达卡巴嗪已在晚期肉瘤患者中与单药达卡巴嗪进行比较，显示中位无进展生存期获益(4.2个月对2个月)。基于该研究，许多欧洲中心优先选择该联合方案而非吉西他滨联合多西他赛。绝大多数肉瘤中心以10毫克/平方米/分钟的固定剂量速率给予吉西他滨，基于药代动力学数据支持改善细胞内活化，尽管这尚未在随机研究中得到验证。在指导原则和未解决问题方面，维持治疗在临床实践中，平滑肌肉瘤的管理通常涉及在疾病控制实现后交替全身治疗与治疗间歇(证据水平/推荐等级VB)。然而，对于进展性或大体积疾病患者，治疗中断可能不合适。这种模式可能需要重新审视，因为数据显示，在晚期环境中继续曲贝替定与中断相比显示出相当大的获益，该研究入组了多种软组织肉瘤组织学类型，其中平滑肌肉瘤最为常见。生存获益是否超过累积毒性反应和对生活质量的影响仍不确定。在LMS-O4研究策略之外，这种方法仍处于研究阶段。在局部治疗方面，对于选定的寡转移或寡进展性平滑肌肉瘤和惰性疾病患者，可考虑使用手术、放疗、消融治疗(微波、射频、冷冻消融或立体定向体部放疗)和化疗栓塞等局部治疗(证据水平/推荐等级IIIB)，新兴证据表明放疗与曲贝替定之间存在协同作用。然而，缺乏关于其疗效和最佳使用的随机前瞻性证据，需要在多学科护理环境中进行个体化决策。除了用于症状控制的姑息性指征外，没有正式标准指导这些方法的使用。它们在转移性环境中的作用通常限于具有有利预后特征的高度选定患者，包括低转移负荷、长无病间期和良好体能状态。在后续线全身治疗方面，二线之后有几种药物可用，但最佳序贯仍不明确。与其他肿瘤类型相比，没有经过验证的生物标志物指导平滑肌肉瘤的治疗选择。可选方案包括酪氨酸激酶抑制剂(如帕唑帕尼和卡博替尼联合或不联合替莫唑胺)、曲贝替定、艾日布林或一线和二线药物的再挑战。多柔比星再挑战需要仔细评估累积心脏毒性作用，并考虑右雷佐生或脂质体多柔比星。值得注意的是，虽然以吉西他滨为基础的方案常用作二线治疗，但不存在直接比较，上述药物也可在二线环境中给予。在随访方面，缺乏定义平滑肌肉瘤治愈性治疗患者最佳常规随访策略的前瞻性数据。在临床实践中，大多数专家根据肿瘤分级和原发部位确定随访决策，如表所示。对于腹腔内和腹膜后肿瘤，低级别患者进行体格检查和腹部/盆腔计算机断层扫描加胸部计算机断层扫描，频率为每4至6个月1次持续3年，然后每6个月1次至总共5年，之后每年1次；高级别患者频率为每3至4个月1次持续3年，然后每6个月1次至总共5年，之后每年1次。对于四肢和躯干肿瘤，低级别患者进行体格检查、原发部位磁共振成像加胸部计算机断层扫描加腹部/盆腔计算机断层扫描，频率为每4至6个月1次持续3年，然后每6个月1次至总共5年，之后每年1次；高级别患者频率为每3至4个月1次持续3年，然后每6个月1次至总共5年，之后每年1次。对于子宫肿瘤，不适用分级，进行体格检查和腹部/盆腔计算机断层扫描加胸部计算机断层扫描，频率为每3至4个月1次持续3年，然后每6个月1次至总共5年，之后每年1次。对于真皮肿瘤，进行体格检查，影像学通常不需要；当临床评估受限时(例如皮瓣重建后)，可考虑原发部位超声检查。法国国家抗癌中心联盟分级系统通常不适用于子宫平滑肌肉瘤，后者仍不分级，这是一个有争议的领域。确保肿瘤严格局限于真皮内。在患者视角方面，平滑肌肉瘤患者一致报告在关键领域存在常见未满足需求，包括诊断和护