中国临床肿瘤学会（CSCO）浆细胞肿瘤诊疗指南2025

中国临床肿瘤学会（CSCO）浆细胞肿瘤诊疗指南2025第一章：浆细胞肿瘤概述与分类浆细胞肿瘤是一组起源于B淋巴细胞终末分化阶段——浆细胞的恶性克隆增殖性疾病。这类疾病的共同特征是单克隆浆细胞异常增生，并分泌单克隆免疫球蛋白（M蛋白）或其片段，导致一系列临床表现。根据疾病侵袭范围及生物学行为，主要可分为两大类：意义未明的单克隆丙种球蛋白病和多发性骨髓瘤。意义未明的单克隆丙种球蛋白病是一种癌前状态，其特征是骨髓中单克隆浆细胞比例低于10%，血清M蛋白水平较低（IgG型通常<30g/L，IgA型通常<20g/L），且无相关终末器官损害（如高钙血症、肾功能不全、贫血、骨病，即CRAB症状）或任何其他B细胞增殖性疾病的证据。患者通常无症状，但每年有约1%的进展风险，需长期规律监测。多发性骨髓瘤是浆细胞肿瘤中最具代表性的恶性疾病，其特征是骨髓中单克隆浆细胞比例≥10%和/或存在分泌性骨髓瘤（如浆细胞瘤），并伴有相关的器官或组织损伤。诊断的核心标准是CRAB症状，近年来，随着对疾病生物学认识的深入，一些特定的生物标志物，即使在没有传统CRAB症状的情况下，也被视为需要启动治疗的高危标志，例如骨髓中克隆性浆细胞比例≥60%、受累/非受累血清游离轻链比值≥100，或MRI检查发现一处以上局灶性骨病变。浆细胞肿瘤的精确分类是制定个体化治疗策略的基础。除了上述主要类型，还包括孤立性浆细胞瘤（骨或骨外）、华氏巨球蛋白血症、系统性轻链型淀粉样变性等少见但重要的亚型。每种亚型的诊断标准、预后评估和治疗路径均有其特殊性。第二章：诊断与分期评估体系浆细胞肿瘤的诊断是一个多步骤、多维度的综合评估过程，旨在明确疾病类型、评估肿瘤负荷、判断预后并监测治疗反应。初始诊断评估1.病史与体格检查：详细询问有无骨痛、乏力、反复感染、出血倾向等病史。全面体格检查，注意有无贫血貌、骨骼压痛或肿块、肝脾淋巴结肿大等。2.实验室检查：血常规与生化：评估贫血（血红蛋白）、肾功能（肌酐、估算肾小球滤过率）、钙离子水平。血清蛋白电泳与免疫固定电泳：定性及定量检测M蛋白，是诊断和分型的基石。血清游离轻链检测：对于轻链型、寡分泌型或不分泌型骨髓瘤的诊断、预后评估及疗效监测至关重要。24小时尿蛋白电泳与免疫固定电泳：定量评估尿中M蛋白（本周氏蛋白）。β2-微球蛋白和白蛋白：是国际分期体系的重要组成部分。凝血功能、乳酸脱氢酶等。3.骨髓检查：骨髓穿刺涂片：计算浆细胞比例并进行形态学分类。骨髓活检：评估浆细胞浸润程度和分布模式，更准确。流式细胞术：检测浆细胞的免疫表型（如CD38、CD138阳性，CD19、CD45阴性或弱表达），确认其克隆性（胞浆轻链限制性表达）。细胞遗传学与分子生物学检测：通过荧光原位杂交技术检测高危遗传学异常至关重要，包括但不限于：del(17p)t(4;14)t(14;16)1q21扩增（gain/amp1q）del(13q)4.影像学检查：全身低剂量CT或PET/CT：作为初诊时骨病评估的首选，可替代传统的全身骨骼X线平片，具有更高的敏感性和特异性，能发现溶骨性病变、髓外病变，并评估代谢活性。磁共振成像：对于疑似脊柱受累、评估脊髓压迫风险，以及检测局灶性病变（特别是无骨皮质破坏时）具有不可替代的价值。分期与预后评估目前广泛采用的是修订后的国际分期体系：R-ISS分期：I期：血清β2-微球蛋白<3.5mg/L，白蛋白≥3.5g/dL，标准风险遗传学[无del(17p)，t(4;14)，t(14;16)]，LDH正常。II期：不符合I期和III期的所有其他情况。III期：血清β2-微球蛋白>5.5mg/L，且伴有高危遗传学异常[del(17p)，t(4;14)，t(14;16)]或LDH升高。此外，将1q21扩增、髓外病变、循环浆细胞等更多因素纳入评估的二代测序及更精细的预后模型正在临床实践中发挥越来越重要的作用。第三章：治疗原则与分层策略浆细胞肿瘤的治疗强调个体化，基于患者的年龄、体能状态、合并症、疾病分期（特别是遗传学风险）、治疗目标（追求深度缓解还是疾病控制）以及药物可及性进行综合决策。新诊断多发性骨髓瘤的治疗1.适合自体造血干细胞移植的患者：诱导治疗：通常采用以蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂和地塞米松为基础的三药或四药联合方案，目标是获得最大程度的缓解，为后续移植创造条件。常用方案包括：硼替佐米/来那度胺/地塞米松达雷妥尤单抗/硼替佐米/来那度胺/地塞米松（针对高危患者或追求更深缓解）卡非佐米/来那度胺/地塞米松（特定情况下）自体造血干细胞移植：诱导治疗后进行，可显著延长无进展生存期。对于部分高危患者，可考虑序贯双次移植或巩固性移植。移植后巩固与维持治疗：移植后根据缓解深度和风险分层，可能进行短期巩固治疗。所有患者均应考虑接受维持治疗，如来那度胺单药（标准风险）或联合硼替佐米/伊沙佐米（高危患者），以延长缓解持续时间。2.不适合自体造血干细胞移植的患者：采用持续治疗模式，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。方案选择同样以三药联合为主，需根据患者年龄、肾功能、合并症调整药物剂量和组合。例如，对于年老体弱者，可考虑两药方案（如来那度胺/地塞米松）或使用全口服方案（伊沙佐米/来那度胺/地塞米松）。持续治疗期间需密切监测不良反应，并定期评估疗效。复发/难治性多发性骨髓瘤的治疗治疗选择取决于既往治疗线数、缓解持续时间、既往用药方案及毒性、患者的当前状况以及遗传学特征。早期复发（距末次治疗≤12个月）或原发难治：应换用不同作用机制的药物组合。例如，既往使用过蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂，可换用包含CD38单抗（如达雷妥尤单抗、伊沙妥昔单抗）、新型蛋白酶体抑制剂（卡非佐米）、新型免疫调节剂（泊马度胺）、核输出蛋白抑制剂（塞利尼索）或双特异性抗体/嵌合抗原受体T细胞免疫疗法等新机制药物。晚期复发（距末次治疗>12个月）：可考虑再次使用既往有效的方案，或升级为包含新药的联合方案。治疗选择需综合考虑：药物可及性、经济因素、给药便利性（静脉、皮下或口服）及支持治疗能力。第四章：支持治疗与并发症管理支持治疗是浆细胞肿瘤整体管理中不可或缺的一环，直接影响患者的生活质量、治疗耐受性和生存结局。1.骨病管理：双膦酸盐（如唑来膦酸、帕米膦酸二钠）：每月一次，用于所有存在骨病的患者，可减少骨骼相关事件。使用期间需监测肾功能并注意预防颌骨坏死。地舒单抗：一种RANKL抑制剂，皮下给药，对于肾功能不全患者无需调整剂量，是双膦酸盐的有效替代选择。局部放疗：用于治疗有症状的局灶性骨病或软组织浆细胞瘤，可有效缓解疼痛、预防病理性骨折或脊髓压迫。骨科手术干预：对于即将发生或已发生的病理性骨折、脊柱不稳定，需及时请骨科会诊。2.贫血：根据症状和血红蛋白水平，可考虑使用促红细胞生成素，必要时输注红细胞。同时积极治疗原发病。3.肾功能不全：积极水化、碱化尿液，避免使用肾毒性药物。对于轻链型或合并高钙血症导致的急性肾损伤，血浆置换可作为快速降低循环中游离轻链或异常蛋白的辅助手段。根据肾功能调整化疗药物剂量。4.感染预防：所有患者应接种流感疫苗、肺炎球菌疫苗。在使用蛋白酶体抑制剂或CD38单抗期间，尤其需预防带状疱疹复发，推荐常规使用阿昔洛韦或伐昔洛韦预防。对于接受高强度化疗或CD38单抗治疗的患者，需警惕机会性感染（如耶氏肺孢子菌肺炎），必要时给予复方新诺明预防。5.凝血功能与周围神经病变管理：使用沙利度胺、来那度胺时需预防性抗凝。对于硼替佐米等引起的周围神经病变，可调整给药方案（如改为皮下注射）、使用神经营养药物，严重时需减量或停药。第五章：疗效评估标准与随访监测采用国际骨髓瘤工作组统一疗效标准进行评估，核心指标包括血清和尿M蛋白、血清游离轻链、骨髓浆细胞比例以及影像学变化。疗效等级定义严格完全缓解血、尿免疫固定电泳阴性，骨髓中浆细胞<5%，任何软组织浆细胞瘤消失，游离轻链比值正常。完全缓解血、尿免疫固定电泳阴性，骨髓中浆细胞<5%，软组织浆细胞瘤消失。不要求游离轻链比值正常。非常好的部分缓解血清M蛋白下降≥90%且尿M蛋白<100mg/24h；或仅凭血清游离轻链评估时，差异游离轻链下降≥90%。部分缓解血清M蛋白下降≥50%且24小时尿M蛋白下降≥90%或<200mg；或差异游离轻链下降≥50%。疾病稳定不符合上述缓解或疾病进展标准。疾病进展符合以下至少一项：血清M蛋白增加≥25%（绝对值增加≥5g/L），尿M蛋白增加≥25%（绝对值增加≥200mg/24h），骨髓浆细胞比例增加≥25%（绝对值增加≥10%），出现新的骨病变或软组织浆细胞瘤，或原有病变增大，高钙血症。临床复发出现新的CRAB症状或原有CRAB症状加重，直接归因于浆细胞增殖性疾病。治疗期间应定期（通常每2-4个疗程）进行疗效评估。达到完全缓解或更好的缓解深度与更长的生存期相关。对于完成诱导治疗或移植后的患者，进入维持治疗阶段，仍需每3-6个月进行血清和尿M蛋白、游离轻链、血常规、生化等检查，每年或根据症状进行影像学复查，以实现对复发的早期发现和干预。第六章：特殊类型浆细胞疾病诊疗要点1.系统性轻链型淀粉样变性：诊断依赖组织活检刚果红染色阳性及绿色双折光，并证实淀粉样物质为轻链来源。治疗目标是快速、深度降低受累游离轻链水平。基于硼替佐米或达雷妥尤单抗的化疗方案是核心。自体造血干细胞移植适用于经过严格筛选的患者。器官功能支持（特别是心、肾）至关重要。2.华氏巨球蛋白血症：以分泌IgM型M蛋白和骨髓淋巴浆细胞浸润为特征。无症状患者可观察等待。有治疗指征时，治疗方案不同于多发性骨髓瘤，常用方案包括利妥昔单抗联合化疗（如苯达莫司汀、环磷酰胺）或新型靶向药物（如布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂）。3.孤立性浆细胞瘤：分为骨孤立性浆细胞瘤和骨外孤立性浆细胞瘤。治疗以局部根治性放疗（≥45Gy）为主。术后需长期密切随访，因有较高比例进展为多发性骨髓瘤。第七章：前沿进展与未来展望浆细胞肿瘤的治疗领域正在经历前所未有的快速变革。以免疫治疗为代表的新策略极大地改变了复发/难治性患者的治疗格局。双特异性抗体：如靶向BCMA/CD3的Teclistamab等，通过桥接T细胞与肿瘤细胞，诱导强大的抗肿瘤免疫反应，在重度预处理患者中显示出高缓解率。嵌合抗原受体T细胞疗法：靶向BCMA的CAR-T产品已在国内获批上市，为多线治疗失败的患者提供了可能获得长期缓解的机会。新型小分子药物：包括更高效的蛋白酶体抑制剂、核输出蛋白抑制剂、BCMA