结节性硬化专题课件

MEDICALCOURSE结节性硬化专题课件从基因到临床的多系统疾病认知授课对象：医学生授课对象医学生课程导览01疾病总览流行病学、历史沿革与疾病定义02发病机制TSC1/TSC2基因与mTOR通路03临床诊断诊断标准、多系统表现与辅助检查04治疗策略靶向治疗、对症处理与外科干预05长期管理随访监测、遗传咨询与多学科协作CHAPTER疾病总览认识一种病，从全局开始建立结节性硬化的整体认知框架01结节性硬化症：一种多系统疾病一种常染色体显性遗传的多系统疾病，以多器官良性错构瘤为病理特征TSC

是一种

常染色体显性遗传

的多系统疾病，以多器官良性错构瘤为病理特征。"一个基因缺陷，牵动全身多器官"历史沿革1862年vonRecklinghausen首次描述1880年Bourneville正式命名，故又称

Bourneville病核心特征皮肤、神经、肾脏、心脏、肺等多器官

错构瘤

形成学习目标掌握疾病

定义与命名沿革理解

"多系统受累"

的核心内涵发病率低：每万活产约一例发病率与遗传来源构成展示疾病总体负担约六千分之一到万分之一发病率罕见病范畴“罕见却不罕见于临床——多系统表现使患者常辗转多个科室”遗传来源构成约三分之二为散发病例（新生基因突变）约三分之一为家族遗传散发病例占主导散发病例家族遗传人群特征男女发病无显著差异，可见于所有种族人群散发病例占主导，提示基因检测在确诊中的价值无性别差异全种族可见皮肤与神经最常受累各系统受累率对比受累率对比皮肤受累率

90%中枢神经受累率

90%肾脏受累率

70%心脏受累率

55%肺受累率

35%肾脏、心脏、肺受累同样重要，直接影响远期预后CHAPTER发病机制基因是起点，通路是桥梁从分子层面揭示疾病本质02关键基因：TSC1与TSC2协同作用hamartin与tuberin结合形成异二聚体复合物，共同行使抑癌功能突变特征TSC2突变约占全部突变的

四分之三，且临床表现通常更重两个基因，一个复合物，同一条通路1TSC1基因定位9q34编码产物错构瘤蛋白（hamartin）2TSC2基因定位16p13.3编码产物马铃薯球蛋白（tuberin）mTOR过度激活是核心机制通路传导1正常负调控TSC1-TSC2复合物负向调控

mTORC1，抑制细胞过度生长与增殖2突变失能基因突变使复合物失去抑制功能，mTORC1

处于持续激活状态3过度激活过度激活的

mTORC1

促进蛋白质合成、细胞增殖与血管生成4错构瘤形成长期过度激活最终导致多器官

错构瘤

形成抑制失效，生长失控二次打击与错构瘤形成一次胚系突变奠定基础，一次体细胞突变触发病变胚系突变与体细胞突变两次打击共同致错构瘤形成左栏：二次打击原理1项二次打击假说患者携带胚系突变（第一次打击），局部体细胞再次发生突变（第二次打击），导致功能完全丧失右栏：各器官机制共性2项mTOR通路过度激活肾血管平滑肌脂肪瘤、心脏横纹肌瘤、面部血管纤维瘤等均源于mTOR通路过度激活器官受累差异器官受累差异与突变类型及组织特性相关CHAPTER临床诊断标准是尺，表现是镜系统掌握诊断标准与临床特征03两大主要标准即可确诊标准是诊断的基准线，基因检测是金标准补充主要标准（11项）11项皮质结节室管膜下结节室管膜下巨细胞星形细胞瘤多发或双侧肾血管平滑肌脂肪瘤心脏横纹肌瘤色素脱失斑鲨革斑面部血管纤维瘤或额部斑块甲周纤维瘤视网膜错构瘤多发牙釉质凹陷满足2项可确诊次要标准（代表项）3项牙釉质点状凹陷骨囊肿视网膜无色斑块满足2项可确诊基因突变确诊检出

TSC1

或

TSC2

致病性突变，即使临床特征不完全亦可确诊依据

2012年

国际TSC共识会议更新诊断标准沿用至今皮肤表现是最直观线索色素脱失斑早期出现比例90%临床特征出生一年内出现，Wood灯下更清晰，是最早期线索之一面部血管纤维瘤出现比例80%临床特征儿童期逐渐显现，分布于双侧鼻唇沟与面颊鲨革斑腰骶部橘皮样结缔组织斑块甲周纤维瘤多自青春期后出现，具有重要诊断提示意义早期诊断价值前两类皮损出现时间最早，对早期识别意义突出出现时间顺序由出生一年内至青春期后逐渐显现皮肤是身体的镜子，也是诊断的窗口癫痫常为首发且最重症状神经系统受累决定疾病的主要致残风险癫癫痫受累率80%–90%

患者受累起病多在婴儿期起病表现可表现为婴儿痉挛症SESEGA（室管膜下巨细胞星形细胞瘤）需警惕生长可进行性增大后果导致梗阻性脑积水影特征性影像学标志室管膜下结节特征性影像学标志皮质结节特征性影像学标志TATAND（TSC相关神经精神障碍）整体概念①

认知认知障碍②

社交自闭症谱系障碍③

行为行为与精神问题肾心肺部受累决定远期预后最常见肾脏血管平滑肌脂肪瘤AML60%–80%受累比例瘤体出血是主要风险之一肾功能损害为主要风险心脏横纹肌瘤多见于胎儿与婴幼儿多数可自发消退少数致心律失常或流出道梗阻LAM肺淋巴管肌瘤病LAM主要见于成年女性可致反复气胸进行性呼吸困难影像学是诊断的基石系统化检查体系支撑规范诊断头颅MRI首选皮质结节室膜下结节SEGA评估皮质结节、室膜下结节与SEGA的首选影像方法腹部MRI或超声筛查肾血管平滑肌脂肪瘤肾囊肿用于筛查肾血管平滑肌脂肪瘤与肾囊肿心脏超声与心电图评估心脏横纹肌瘤心律失常风险评估心脏横纹肌瘤及心律失常风险皮肤Wood灯、眼底及口腔检查床旁快速评估简便易行床旁快速评估手段，简便易行CHAPTER治疗策略精准靶向，综合施策构建分层分型的治疗思路04mTOR抑制剂是靶向治疗核心依维莫司与西罗莫司靶向mTOR信号通路，从对症治疗转向对因治疗。核心药物：依维莫司

与

西罗莫司，作用于mTOR信号通路从对症到对因，靶向治疗改变治疗格局核心药物与已获批适应症依维莫司—作用于mTOR信号通路室管膜下巨细胞星形细胞瘤西罗莫司—作用于mTOR信号通路肾血管平滑肌脂肪瘤肺淋巴管肌瘤病已获批适应症疗效证据与副作用管理疗效证据EXIST系列临床试验证实可显著缩小肿瘤体积并改善相关症状副作用管理需长期用药，常见不良反应包括口腔炎、感染风险升高与代谢异常长期用药需监测控制癫痫是神经管理首要任务控制癫痫，就是保护认知基础用药抗癫痫发作药物是基础，应根据发作类型个体化选药。婴儿痉挛症首选用药首选

氨己烯酸，早期有效控制有助于改善远期认知预后。难治性癫痫可考虑生酮饮食、神经调控或致痫灶手术切除。TAND综合管理需联合行为干预、教育支持与精神科药物综合管理。外科与对症治疗并重精准分层，对症施策SEGA手术切除进行性增大或致脑积水行神经外科手术切除肾血管平滑肌脂肪瘤介入栓塞出血或持续增大行介入栓塞或保留肾单位手术面部血管纤维瘤激光治疗改善外观行激光治疗心脏横纹肌瘤观察或介入多数随访观察合并梗阻或难治性心律失常者行心脏介入处理CHAPTER长期管理管理不止于治疗全程随访与多学科协作05终身随访需分层监测计划随访不是终点，是管理的常态随访应贯穿终身，根据不同年龄段设定差异化监测重点0–12岁婴幼儿期重点控制癫痫，监测心脏横纹肌瘤变化12–18岁儿童青少年期定期影像评估SEGA、肾AML，关注认知与行为发育18岁以后成年期重点监测肾AML、肺LAM，定期评估肾功能与肺功能子代再发风险为50%“遗传咨询让选择更有依据”—基因门诊50%常染色体显性遗传患病父母每次生育，子代再发风险约50%2/3新发突变约三分之二患者为新发突变，父母基因检测阴性则再发风险显著降低生育选择产前诊断明确先证者致病突变后可实施PGT为有需求的家庭提供生育选择遗传咨询让选择更有依据多学科协作是管理核心多学科携手，为患者全程护航TSC诊治需多学科团队（MDT）协作，涵盖神经、肾、呼吸、皮肤、心脏、眼科与遗传等专科多学科携手，为患者全程护航患者档案与随访