接受免疫治疗的癌症患者内分泌代谢评估清单总结2026

接受免疫治疗的癌症患者内分泌代谢评估清单总结2026免疫治疗通过激活免疫系统对抗肿瘤，彻底改变了肿瘤治疗的格局。抗细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA-4)（伊匹木单抗ipilimumab和曲美木单抗tremelimumab）、抗程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)（纳武利尤单抗nivolumab、帕博利珠单抗pembrolizumab、西米普利单抗cemiplimab和度伐利尤单抗dostarlimab）以及抗程序性死亡配体1(PD-L1)（阿替利珠单抗atezolizumab、阿维鲁单抗avelumab和德瓦鲁单抗durvalumab）单克隆抗体是目前应用最广泛的免疫治疗药物，适用于多种恶性肿瘤。这些药物通过阻断免疫检查点的抑制作用，使T细胞能够识别并攻击肿瘤细胞。由于肿瘤免疫微环境的复杂性，ICI既可作为单药使用，也可与另一种ICI或化疗、靶向治疗联合应用，这也导致了更广泛的毒性谱。尽管免疫治疗显示出令人瞩目的临床疗效，但也可能引发显著的自身免疫性"脱靶"效应，其中包括内分泌不良反应。这些内分泌毒性相对常见，可累及甲状腺、甲状旁腺、垂体、肾上腺和胰腺，导致甲状腺功能减退症、甲状腺功能亢进症、甲状腺眼病、甲状旁腺功能减退症、垂体炎、肾上腺功能不全或高血糖症。通常，免疫相关内分泌疾病在治疗后3-6周出现，但也可能在任何时间发生，甚至在治疗结束后。内分泌免疫相关不良反应管理的复杂性还包括可能的危险因素（如自身免疫性疾病家族史或个人史、既往存在的内分泌功能障碍、遗传易感性等），这些因素可能促进其发生。在大多数情况下，内分泌免疫相关不良反应为轻度（根据不良事件通用术语标准CTCAE分级为1级和2级），但常导致慢性损伤和器官功能永久性丧失。因此，可能需要终身内分泌替代治疗，尽管通常不需要延迟或中断ICI治疗。由于内分泌不良反应的症状可能与肿瘤疾病本身或其他细胞毒性治疗的症状重叠，因此识别内分泌毒性具有一定难度。因此，制定标准化的接受免疫治疗癌症患者内分泌评估清单至关重要。该清单将使医疗服务提供者能够及时有效地识别和管理内分泌毒性，改善患者预后和生活质量。迄今为止，国内外内分泌和肿瘤学科学学会已发布至少七项关于内分泌免疫相关不良反应管理的指南。然而，这些指南之间存在分歧，尤其是在内分泌检测时机的建议方面。此外，大多数指南主要关注基线检测和明显免疫相关不良反应的临床管理，而关于ICI治疗期间和治疗后随访期间纵向内分泌监测的建议有限。因此，仍需进一步完善以确定覆盖整个医疗过程的最佳监测方案。统一治疗和生存期间的内分泌评估共识方案，有助于规范免疫相关不良反应的早期发现，同时改善患者预后和医疗资源利用。总体而言，治疗前和治疗期间的内分泌功能评估应包括详细的病史采集、体格检查和实验室检测，包括甲状腺功能检测、下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴评估和血糖监测。内分泌毒性高风险患者，如既往存在自身免疫性疾病的患者，应接受更密切的监测。此外，内分泌疾病的专科管理对于确保及时诊断和适当治疗以预防长期并发症至关重要。因此，内分泌功能障碍应由接受过这些疾病诊断和治疗专业培训的内分泌科医生进行管理。因此，需要肿瘤科医生、内分泌科医生和其他医疗专业人员共同参与的多学科方法，以实现有效的疾病管理和最佳的患者预后。在本立场文件中，来自意大利医学肿瘤学会(AIOM)、意大利医学糖尿病学家协会(AMD)、意大利糖尿病学会(SID)、意大利内分泌学会(SIE)和意大利药理学会(SIF)的专家小组达成了一项重要的多学科共识，为接受免疫治疗的癌症患者提供了一份清晰、简单、实用且易于应用的内分泌-代谢评估清单。糖尿病CTLA-4、PD-1、PD-L1抑制剂治疗均可能诱发ICI相关性糖尿病(DM)。最初被认为是一种极其罕见但危及生命的副作用，近期的大样本病例系列研究证实其发生率为0.2%至1.8%。值得注意的是，目前所有获批的ICI均与糖尿病发生风险增加相关。事实上，PD-1和PD-L1抑制剂的不良影响更为显著，CTLA-4抑制剂相对较轻。尽管尚未完全阐明，但遗传易感性（HLAII类等位基因和非HLA易感基因标记）可能在ICI相关性糖尿病的发生中发挥重要作用。ICI相关性糖尿病可在开始ICI治疗后数天至1年以上发生，也可在ICI停药后数月出现。有趣的是，ICI相关性糖尿病似乎与自身免疫性1型糖尿病(T1DM)不同，表现为发病年龄较大、就诊时HbA1c较低且C肽水平低、更易发生严重糖尿病酮症酸中毒(DKA)、无"蜜月期"、可能伴有淀粉酶和/或脂肪酶血浆水平升高，提示存在广泛性胰腺炎症。此外，仅40%-50%的病例可检测到T1DM相关自身抗体（抗胰岛素抗体、抗谷氨酸脱羧酶抗体、抗胰岛抗原-2抗体和抗锌转运体8抗体），其中以抗GAD抗体最为常见。ICI相关性T1DM的危险因素包括既往存在非T1DM、年龄较小和ICI联合治疗。几乎所有ICI相关性糖尿病患者都需要终身胰岛素治疗。此外，ICI似乎与既往2型糖尿病患者的HbA1c水平升高相关，常需要加用其他降糖药物，包括胰岛素。血糖异常/糖尿病评估清单由于ICI相关性糖尿病常表现为暴发性糖尿病并伴有DKA，因此所有患者无论既往是否患有糖尿病，一旦出现多尿、多饮、体重减轻、恶心和/或呕吐，均应立即进行检查。此外，应对患者进行高血糖和DKA早期症状和体征识别的教育。治疗前评估包括所有患者均需检测空腹血糖(FPG)和HbA1c水平。对于既往无糖尿病的患者，持续评估包括前6个月每次给药时检测FPG，然后在6-12个月期间每月检测一次。应在治疗后3个月和6个月检测HbA1c水平，因为新发胰岛素依赖性糖尿病通常在中位4个ICI周期或5个月后发生。在首次6个月随访后，如果HbA1c正常，考虑到接受ICI治疗的患者发生糖尿病的风险较高，可每年检测一次HbA1c。对于既往患有糖尿病的患者，应在每次就诊时常规检测FPG（±餐后血糖PPG），每3个月检测一次HbA1c以及LDL-C和甘油三酯水平。应加强自我血糖监测（FPG和PPG），在任何情况下均可考虑使用持续血糖监测(CGM)。对于在ICI治疗期间出现高血糖的患者，应立即检测血/尿酮体、T1DM相关自身抗体、HbA1c、胰岛素、C肽以及胰腺淀粉酶和脂肪酶水平。甲状腺疾病甲状腺疾病是ICI治疗相关最常见的内分泌疾病之一，表现从明显的甲状腺功能减退症到明显的甲状腺功能亢进症不等，尽管其共同的病理生理基础似乎是破坏性甲状腺炎。因此，接受ICI治疗的患者应频繁监测甲状腺功能，即使在治疗完成后也应如此。甲状腺疾病在接受抗PD-1药物治疗或伊匹木单抗联合纳武利尤单抗治疗的患者中更为常见，而在抗CTLA-4或抗PD-L1单药治疗后相对少见。通常，甲状腺功能障碍表现为无痛性甲状腺炎，开始为轻度或无症状的甲状腺毒症期，随后进展为甲状腺功能正常或甲状腺功能减退症。在其他一些情况下，亚临床或临床甲状腺功能减退症为初始表现，可能是暂时性的，也可能是永久性的。值得注意的是，甲状腺相关不良反应与接受ICI治疗的癌症患者生存率改善相关，因此可能是治疗反应的潜在预测生物标志物。甲状腺功能减退症是接受ICI治疗患者甲状腺相关不良反应最常见的表现，在ICI联合治疗开始后平均约63天发生，在PD-1抑制剂单药治疗开始后平均约70天发生。作为ICI治疗不良反应发生的甲状腺功能减退症通常是永久性的，需要终身左甲状腺素替代治疗。另一方面，既往存在甲状腺功能减退症的患者在开始ICI治疗后，应在所有就诊时密切监测甲状腺功能，以调整左甲状腺素替代治疗剂量。新发甲状腺功能减退症的特征是TSH升高和游离T4(fT4)水平降低，而亚临床甲状腺功能减退症表现为TSH升高和fT4水平正常。重要的是，应将原发性甲状腺功能减退症与中枢性甲状腺功能减退症区分开来，因为在这些患者中应始终考虑并评估垂体炎的可能。相反，甲状腺毒症/甲状腺功能亢进症在接受ICI治疗的患者中是比甲状腺功能减退症少见的内分泌不良反应，主要由不同ICI联合治疗引起。在ICI联合治疗开始后平均约21天出现，或在PD-1抑制剂单药治疗开始后平均约47天出现，通常在治疗后3-6周进展为甲状腺功能减退症。明显的甲状腺毒症/甲状腺功能亢进症的特征是TSH降低和fT4水平升高，而亚临床甲状腺功能亢进症表现为TSH降低和fT4水平正常。与其他有症状的免疫相关不良反应不同，发生甲状腺疾病时通常不需要中断ICI治疗，除非出现严重症状或眼病。在这些情况下，应停止ICI治疗直至症状消失。甲状腺疾病评估清单尽管症状通常较轻且非特异性，但为了早期发现ICI治疗后发生的甲状腺疾病不良反应，常规监测的重要组成部分应包括临床调查提示甲状腺相关不良反应的症状（甲状腺功能减退症：体重增加、疲劳、怕冷、便秘、皮肤干燥、心动过缓、眶周水肿和舌体肿胀；甲状腺功能亢进症/甲状腺毒症：心悸、怕热、震颤、焦虑、情绪不稳定、食欲增加但体重减轻、心房颤动、排便次数增多、女性月经稀少/闭经和男性勃起功能障碍）。此外，应在治疗开始前、治疗开始后前6个月每4-6周、之后每2-3个月以及治疗停止后至少2年内每6个月检测TSH和fT4水平。如果怀疑甲状腺功能减退症，还应检测抗甲状腺过氧化物酶(TPO)和抗甲状腺球蛋白(TG)抗体水平。甲状腺自身抗体水平升高并非确诊所必需，但可能是一个危险因素。另一方面，如果怀疑甲状腺功能亢进症，还应检测fT3，并与TSH和fT4一起每2-3周复查一次。对于伴有严重/持续/加重症状的明显甲状腺毒症患者，可进行甲状腺超声、锝或碘闪烁扫描、18氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描(18FDG-PET)以及抗TSH受体抗体(TRAb)检测以进行鉴别诊断。通常，在ICI诱导的破坏性甲状腺炎中可观察到甲状腺弥漫性肿大、血流减少和低回声。典型表现为闪烁扫描示踪剂摄取减少或缺失，和/或18FDG-PET扫描摄取增加，同时TRAb阴性，可确诊破坏性甲状腺炎。相反，多普勒超声显示高血流和碘摄取弥漫性均匀增高，同时伴有高TRAb滴度，提示为Graves病，这与破坏性甲状腺炎或毒性结节性甲状腺肿不同。甲状旁腺疾病尽管罕见，但ICI的使用也可能与原发性甲状旁腺功能减退症相关，其特征为急性低钙血症，伴有甲状旁腺激素水平降低或不适当正常，维生素D、镁和磷酸盐血浆水平正常，24小时尿钙排泄正常。在某些病例中，已检测到抗钙敏感受体的自身抗体。在大多数情况下，甲状旁腺功能障碍是不可逆的，需要持续补充钙剂和活性维生素D。甲状旁腺疾病评估清单应在治疗开始前、治疗开始后前6个月每4-6周、之后每2-3个月以及治疗后前2-3年内每6个月评估是否存在低钙血症。如果出现低钙血症，应监测甲状旁腺激素水平。原发性肾上腺功能不全肾上腺功能不全(AI)可由原发性肾上腺疾病引起，也可继发于促肾上腺皮质激素(ACTH)缺乏，或由外源性糖皮质激素抑制下丘脑-垂体轴所致。这是一种潜在危及生命的疾病，在恶性肿瘤患者中日益受到重视。原发性肾上腺功能不全(PAI)的特征是皮质醇水平降低同时ACTH水平升高。PAI的临床表现包括低钠血症、高钾血症、色素沉着、恶心、疲劳等非特异性症状，这些症状与其他毒性或疾病表现相似，因此诊断常被延迟。尽管ICI相关性PAI是一种罕见的不良反应，但识别这种情况非常重要，因为它可能影响抗肿瘤治疗的疗效并危及生命。其病理生理机制尚未完全明确，但可能由ICI介导的自身免疫激活引起。近期一项荟萃分析纳入了62项队列研究，在5831例患者中发现43例任何级别的PAI（0.7%），其中14例（0.2%）为3级或更高级别。PAI更常见于接受伊匹木单抗、纳武利尤单抗和帕博利珠单抗治疗的患者，以及接受联合治疗的亚组患者，后者的发生率为4.2%。有趣的是，世界卫生组织(WHO)的药物不良反应个体病例安全报告数据库分析了2008年至2018年期间共50108例ICI相关药物不良反应。其中，确定了451例PAI免疫相关不良反应，45例为"明确PAI"，406例为"可能PAI"。患者平均年龄为66岁（范围30-95岁），58.1%为男性，41.2%和28.6%分别患有黑色素瘤和肺癌。同样，伊匹木单抗、纳武利尤单抗和帕博利珠单抗治疗或其联合治疗后PAI发生率更高。最后，PAI的中位发病时间为120天（范围6-576天）。这凸显了在整个治疗期间进行全面临床监测的重要性。原发性肾上腺功能不全评估清单应在开始ICI治疗前以及治疗前6个月每4-6周检测早晨血浆皮质醇水平。然后，在治疗后2-3年内每6个月检测一次。如果早晨皮质醇水平低（<5μg/dl），提示存在AI，应检测ACTH水平以区分原发性和继发性AI，同时检测基础代谢组（钠、钾、葡萄糖）。激素评估应在无外源性糖皮质激素干扰的情况下进行；因此，在慢性类固醇给药期间检测皮质醇水平是没有意义的。最后，对于近期接受过类固醇治疗的癌症患者，应始终排除糖皮质激素诱导的AI。当基础皮质醇水平在5-18μg/dl之间时，ACTH刺激试验（250μg静脉注射）是确诊的金标准工具。30或60分钟时皮质醇峰值低于18μg/dl提示AI。如果确诊AI，应检查是否存在感染等肾上腺危象的诱发因素，并进行肾上腺CT检查以排除肾上腺转移/出血。值得注意的是，如果同时诊断为AI和甲状腺功能减退症，必须在开始甲状腺激素治疗前先补充皮质醇。对于无症状或症状轻微的PAI，可考虑暂停ICI直至患者在替代激素治疗（泼尼松5-10mg每日或氢化可的松10-20mg每日早晨口服，5-10mg下午早些时候口服）下病情稳定。对于中度症状患者，应采用相同的处理方式，但使用更高剂量的替代治疗（泼尼松20mg每日或氢化可的松20-30mg早晨口服，10-20mg下午口服）。对于有严重症状的患者，应考虑暂停ICI直至患者在替代激素加生理盐水输注治疗下病情稳定。原发性性腺功能减退症ICI对性腺功能的潜在影响尚未得到充分研究，由于未系统进行性腺激素评估，ICI相关性性腺功能减退症的实际发生率仍未知。近期对WHO全球个体病例安全报告数据库（2011年至2019年）的分析发现，ICI治疗显著增加了性腺功能减退症的风险。在报告的13例病例中，仅6例进行了仔细研究，其中5例被定义为继发性性腺功能减退症，1例为原发性性腺功能减退症。尽管罕见，但已有伊匹木单抗-纳武利尤单抗联合治疗和帕博利珠单抗治疗后发生睾丸炎和附睾-睾丸炎的报道。此外，对13例转移性黑色素瘤患者的尸检分析显示，接受ICI治疗的7例男性中有6例（86%）存在精子发生障碍，而其他6例年龄匹配的未接受ICI治疗的患者则无此情况。最后，目前尚无关于ICI对女性性腺功能和生育能力潜在影响的数据。此外，ICI对人类的致畸潜力目前尚不清楚。妊娠小鼠的数据显示，ICI治疗显著增加了流产率。原发性性腺功能减退症评估清单对于有性腺功能减退症症状（疲劳、性欲减退和情绪变化）的患者，应在开始ICI治疗前检测早晨黄体生成素(LH)、卵泡刺激素(FSH)和睾酮（男性）或雌二醇血浆水平，并评估月经周期规律性（绝经前女性）。如果确诊性腺功能减退症，应评估是否需要替代治疗（男性使用睾酮，女性使用雌激素/孕激素）。垂体疾病垂体相关不良反应是最早被描述的ICI相关内分泌免疫相关不良反应之一。近期一项系统评价报告，在30014例接受ICI治疗的患者中，垂体炎的发生率为3.20%（范围0-27.59%），更常见于男性和50岁左右的人群，在治疗开始后4-5个月发生。诊断主要基于临床表现、激素评估和影像学检查，因为并非所有中心都能进行垂体相关自身抗体检测。MRI的主要表现为垂体增大、对比增强伴垂体柄肿胀以及T1加权图像中神经垂体信号消失。垂体功能减退症的诊断率为0.42%（范围0-33%），相关症状包括疲劳/不适、恶心、虚弱、头痛，这些症状难以与肿瘤症状区分。由于视交叉受累导致的视力障碍罕见。这些数据表明，尽管接受ICI治疗的患者垂体炎的发生率不可忽视，但垂体激素缺乏较为罕见。然而，应特别关注这些患者，尤其是接受联合治疗的患者，因为最常见的激素改变与促肾上腺皮质激素轴、促甲状腺激素轴和促性腺激素轴相关。在严重情况下，可能发生肾上腺危象，这是一种需要立即医疗干预的危及生命的疾病。因此，早期发现和管理垂体相关不良反应至关重要。治疗通常包括激素替代治疗，在某些情况下，后续可以停止。事实上，垂体轴功能可能恢复，总恢复率为2%-15%。AI通常持续存在，而甲状腺功能减退症可能恢复。仅在垂体严重增大伴有肿块效应症状（如严重头痛、与视交叉压迫相关的视力障碍等）时，才应考虑使用大剂量糖皮质激素治疗。需要强调的是，除非另有指征，发生垂体相关不良反应不需要中断ICI治疗。医疗服务提供者和患者在使用ICI时应了解这些潜在的副作用，因为早期干预有助于减轻垂体相关问题的影响并改善患者预后。还应教育患者了解这些不良反应的体征和症状，以便在必要时及时就医。治疗决策应始终与合格的肿瘤科医生或内分泌科医生协商制定，他们可以为每位患者评估ICI治疗的风险和获益。垂体疾病评估清单：应在开始ICI治疗前检测早晨皮质醇、TSH、fT4、LH、FSH、睾酮（男性）或雌二醇（女性）血浆水平。治疗前6个月应每4-6周检测一次皮质醇、TSH和fT4水平，之后每2-3个月检测一次。治疗停止后（治疗后2-3年内），应每6个月检测一次皮质醇、TSH和fT4水平。如果皮质醇水平低，应检测ACTH以区分垂体和肾上腺受累；当怀疑AI时，应进行全面的临床评估，以便及时开始替代治疗和其他紧急治疗（如必要时静脉补液）。需要强调的是，当怀疑AI时，鉴于其可能危及生命的后果，不应等待生化检测结果而延迟及时治疗。当怀疑垂体炎时，应检测ACTH、皮质醇、TSH、fT4、FSH、LH和睾酮/雌二醇血浆水平，尽管不是诊断所必需，但应进行鞍区MRI检查以排除鞍区结构的转移性疾病。如果存在继发性甲状腺功能减退症和/或性腺功能减退症，由于其常可自发恢复，应在4-6周后复查甲状腺和性腺激素谱，然后再开始替代治疗。当开始一个或多个垂体激素轴的替代治疗时，在ICI治疗期间应每4-6周定期复查相关激素谱。结论ICI的临床开发和获批彻底改变了多种实体瘤的自然病程。然而，针对免疫抑制通路的治疗可能导致潜在危及生命的免疫相关不良反应，其中不少涉及内分泌和代谢系统。通常，免疫相关不良反应在开始ICI治疗后数月内发生，但免疫治疗可能存在延迟效应，因此必须进行持续和长期的治疗后评估。本立场文件的目的并非声称具有确定性，而是向临床医生提出一份多学科、清晰、简单、实用且易于应用的内分泌-代谢评估检查清单，涵盖治疗前、治疗期间以及治疗后需要进行的检查，旨在尽早正确怀疑、识别和管理免疫相关不良反应（见表1）。同样，由于内分泌科医生和糖尿病科医生经常被要求管理癌症患者的内分泌免疫相关不良反应，本文件旨在使他们在医院临床环境中更加熟悉ICI和免疫治疗。此外，我们还鼓励在接受免疫治疗的癌症患者管理中采用多学科协作模式。表1接受免疫治疗的癌症患者内分泌-代谢评估清单提案

ICI治疗前评估FPG,HbA1cXLDL-C,甘油三酯X血压(BP)XCa++,P,Na+,K+X皮质醇(上午

8:00)‡XTSH,fT4X睾酮，LH,FSH(男性)XFSH,LH,雌二醇，月经周期规律性(绝经前女性)X降糖治疗(如有)X激素替代治疗(如有)§X治疗中评估既往无糖尿病的患者FPG&BP前6个月每次给药时检测，然后6-12个月期间每月检测一次HbA1c3个月后检测，之后每年一次(如正常)其他方面进行高血糖和DKA早期症状识别教育既往无内分泌疾病的患者Ca++,P,Na+,K+前6个月每4-6周检测一次，之后每2-3个月检测一次皮质醇(上午

8:00)‡前6个月每4-6周检测一次，之后每2-3个月检测一次如皮质醇降低，检测ACTHTSH,fT4前6个月每4-6周检测一次，之后每2-3个月检测一次如怀疑甲状腺功能减退症，加测TPO-Ab和TG-Ab如怀疑甲状腺功能亢进症，加测fT3、TRAb，并每2-3周复查TSH、fT3和fT4。如持续异常，考虑甲状腺超声和/或闪烁扫描ACTH,LH,FSH,睾酮(男性)或雌二醇(绝经前女性)+鞍区MRI如怀疑垂体炎既往有糖尿病的患者FPG(±PPG)&BP每次就诊时常规检测HbA1c,LDL-C,甘油三酯每3个月检测一次血糖监测加强自我血糖监测(SMBG)(FPG&PPG)；在选定病例中考虑CGM提供糖尿病自我管理教育和支持X考虑总体心血管风险X提供营养建议和支持

ICI治疗期间出现高血糖的患者尿/血酮体X抗GAD抗体、抗IA2抗体、抗ZnT8抗体和抗